金杭丹，徐衛(wèi)國(guó)，戴佳亮

（浙江省化工研究院有限公司，浙江　杭州　310023）

2，3，3，3-四氟丙酸的制備及其應(yīng)用

金杭丹，徐衛(wèi)國(guó)，戴佳亮

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

總結(jié)了2，3，3，3-四氟丙酸的制備方法及其應(yīng)用研究。

2，3，3，3-四氟丙酸；制備；應(yīng)用

0　前言

2，3，3，3-四氟丙 酸（2，3，3，3-tetrafluoro propanoic acid），CAS號(hào)359-49-9，分子式C3H2F4O2，分子量146，熔點(diǎn)28.2℃，沸點(diǎn)120℃，是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域的重要含氟中間體。本文總結(jié)了幾種以不同原料制備四氟丙酸的方法，以及四氟丙酸在含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體中的應(yīng)用。

1　制備

1.1以六氟丙烯為原料

（1）原料為KOH、苯甲醇和六氟丙烯（HFP），在70℃下反應(yīng)3 h后進(jìn)行精餾，得到氟代醚，收率63%，再加入稀鹽酸（濃度28 wt%）和純水，在回流下攪拌，得到目標(biāo)產(chǎn)物CF3CHFCOOH，收率80%［1］。

（2）新制SO3通入BF3，保持溫度低于15℃，3 h后加入HFP，將溫度升高至37℃恒定搖晃12 h，分餾得到CF2=CFCF2OSO2F，水解生成CF2=CFCOF，再與HF發(fā)生加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物［2］。

（3）將甲酸銨溶解在含有DMF和甲酸的助劑中，然后加入HFP。在60℃～65℃下攪拌該混合物2～8 h。反應(yīng)結(jié)束后，得到目標(biāo)產(chǎn)物CF3CHFCOOH，收率78%［3］。

（4）將C2F4和SO2的CF2Cl2溶液汞燈照射30 h，分餾后得到氟亞磺?；阴７?a，通過水解反應(yīng)消除SO2，得到CF2HCOOH和目標(biāo)產(chǎn)物CF3CFHCOOH。

（5）同樣，在-30℃下照射C3F6和SO2的混合物，25 h后得到2-氟亞磺?；姆７?b，水解消除 SO2，得到 CF2HCOOH和目標(biāo)產(chǎn)物CF3CFHCOOH［4］。

1.2以N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺為原料

N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺在鹽酸作用下水解，反應(yīng)溫度控制在90℃～120℃，升溫回流10～24 h，常壓蒸餾，收集120℃餾分，HCl酸化得到CF3CHFCOOH，收率95%，純度98.5%；使用H2SO4酸化得到的產(chǎn)物收率92%，純度98.3%［5］。

1.3以二溴四氟丙烷為原料

CO2通入含有Zn、CF3CFBr2和 DMF懸浮液中，反應(yīng)6 h后，加入稀鹽酸，乙醚萃取，真空分餾純化，得到CF3CFBrCOOH及目標(biāo)產(chǎn)物CF3CFHCOOH，收率分別為25.2%和6.0%。

邊攪拌邊加入上述CF3CFBrCOOH的DMF復(fù)合物、稀HCl溶液以及鋅粉反應(yīng)2 h，分餾得到目標(biāo)產(chǎn)物CF3CFHCOOH，收率87%［6］。

1.4以四氟丙酸甲酯為原料

四氟丙酸甲酯經(jīng)氫氧化鈉水溶液水解，濃縮除去溶劑后，以丙酮萃取，再次濃縮，加入100%的磷酸后蒸餾，在沸點(diǎn)120℃～121℃下得到產(chǎn)物，定性檢測(cè)為CF3CFHCOOH［7］。

2　應(yīng)用

2.1制備2-溴-2，3，3，3-四氟丙酸乙酯

2014年，張治國(guó)等人［8］發(fā)明了一種制備 2-溴-2，3，3，3-四氟丙酸乙酯的方法，是一種具有高附加值的含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。制備方法如下：將四氟丙酸溶于1，2-二氯乙烷中，滴加溴素，85℃攪拌0.5 h，降溫至60℃加入濃硫酸、乙醇，75℃反應(yīng)8 h，減壓蒸餾得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率78%，GC含量98.2%。

2.2制備5，6-二氫-4H-［1，3］惡嗪-2-胺化合物

2011年，David等人［9-10］制備了一種5，6-二氫-4H-［1，3］惡嗪-2-胺化合物及其藥用鹽，這些化合物是β位淀粉樣前體蛋白裂解酶2（BACE2）的強(qiáng)力抑制劑，可以用于治療或預(yù)防糖尿?。ㄌ貏e是2型糖尿?。┖推溆啻x綜合征、高血壓等。四氟丙酸可以和苯胺2a合成5，6-二氫-4H-［1，3］惡嗪-2-胺化合物2。

2.3制備5，6-二氯-2-（1，2，2，2-四氟-乙基）-1H-苯并咪唑

2006年，Raymond等人［11］公開了一種可用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMS）的新苯并咪唑衍生物的制備方法，該化合物可用于治療前列腺癌、多毛癥等。4，5-二氯-苯-1，2-二胺3a和四氟丙酸在 鹽酸中加熱至108℃，反應(yīng)18 h，通過柱層析純化，得到目標(biāo)化合物3，為淺橙色固體。

2.4制備酰胺取代雜環(huán)脲化合物

2009年，Joseph等人［12］開發(fā)了一種新型的酰胺或磺酰胺取代雜環(huán)脲化合物，該化合物能有效通過RNA、蛋白質(zhì)或細(xì)胞壁來抑制DNA的合成，臨床上對(duì)相關(guān)的革蘭氏陽性病原體顯示了良好的抗菌活性。由四氟丙酸可與噻唑脲化合物4a制備得到酰胺取代雜環(huán)脲化合物4的方法如下：四氟丙酸溶解于DMF中，加入TBTU（O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸）和碳酸鉀，在攪拌下，加入噻唑脲化合物4a，攪拌過夜，色譜柱純化得到酰胺取代雜環(huán)脲化合物4。

2.5制備苯丙醇化合物

2006年，Yerramilli［13］發(fā)明了一種廣譜抗生素苯丙醇化合物，其合成方法如下：向D-（順式）-1-對(duì)甲基磺?；?2-氨基-3-氟-1-丙醇5a的DMF溶液中加入四氟丙酸、卡特縮合劑（BOP）和1-羥基苯并三唑（HOBT），攪拌約48 h，重結(jié)晶純化得到化合物5。

2.6用作催化劑

2010年，Norbert等人［14-15］發(fā)明了一種由氟化羧酸催化氟代烷基羧酰胺制備氟代烷基腈的方法，氟代烷基腈是制備活性農(nóng)用化學(xué)成分的重要中間體。由四氟丙酸作催化劑制備三氟乙腈的方法如下：將四氟丙酸、吡啶與三氟乙酰胺混合，再將2，2-二甲基丙酰氯在室溫下經(jīng)5 h滴加至該溶液中，在滴加的過程中即產(chǎn)生氣態(tài)的三氟乙腈，收率為92%。

3　展望

近年來，2，3，3，3-四氟丙酸在含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域體現(xiàn)了應(yīng)用價(jià)值，尤其作為醫(yī)藥中間體制備各類藥物用于治療糖尿病、癌癥等病癥，因此開拓四氟丙酸的制備路線是接下來的重要規(guī)劃。

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Synthesis and Applications of 2，3，3，3-Tetrafluoropropanoic Acid

JIN Hang-dan，XU Wei-guo，DAI Jia-liang
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

The synthesis and application of 2，3，3，3-tetrafluoropropanoic acid was basically summarized.

2，3，3，3-tetrafluoropropanoic acid；preparation；application

1006-4184（2015）12-0006-03

2014-09-27

金杭丹（1990-），女，浙江杭州人，助理工程師，從事含氟精細(xì)化學(xué)品研究開發(fā)工作。E-mail:jinhangdan@sinochem.com。