陳瑢等

摘要：目的：研究獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的病因、臨床特點和預(yù)后，，探討治療方案選擇。方法：收集46例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者，經(jīng)過凝血五項檢測、凝血因子測定等確診，行維生素K1靜脈滴注治療。結(jié)果：（1） 本組46例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥中滅鼠藥中毒33例，華法林過量3例（占6.5%），10例原因不明（21.7%），最常見的為滅鼠藥中毒繼發(fā)（33/46例，占71.7%）。（2）患者出血出血癥狀重，表現(xiàn)多樣，首發(fā)癥狀以肉眼血尿及皮膚瘀斑最常見；血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）均明顯延長；（3）患者補充維生素K1注射液10～100mg/d治療后24小時及48小時的PT、APTT較初入院結(jié)果均顯著縮短（P<0.01）。結(jié)論：1獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥常見病因為滅鼠劑中毒。2.維生素K1注射液10～100mg/d治療方案起效快，經(jīng)濟，可減少血制品輸注量。

關(guān)鍵詞：獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥 凝血因子 凝血五項檢測

基金項目：烏魯木齊市課題（Y141310020）

成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥臨床不多見，國內(nèi)外報道多為鼠藥中毒或香豆素類藥物過量，以滅鼠藥中毒繼發(fā)多見，臨床中毒史往往隱匿，且出血表現(xiàn)潛伏期長，易漏診誤診。既往治療多為輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、維生素K1等綜合治療，其中血制品價格高昂且有感染風(fēng)險，目前血源緊張情況下，此種治療更加重了治療困難及風(fēng)險，因此有必要探索更為經(jīng)濟有效的治療方案。因此收集新疆醫(yī)科大學(xué)一附院2009年1月至2015 年1月收治的46例資料完整的患者，分析病因、出血特點及預(yù)后，探討治療方案，為

準(zhǔn)確治療提供依據(jù)。

一、資料與方法

1.1研究對象：收集新疆醫(yī)科大學(xué)一附院46例初診獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者的臨床資料，均為2009年1月至2015 年1月收治，其中男21例，女25例；年齡23-63歲，平均（32.6±3.3）歲。所有患者診斷符合文獻標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2方法：回顧性分析46例患者的臨床資料，分析患者臨床出血部位、有無繼發(fā)貧血等特點。予維生素K1注射液10～100mg/d輸注（該組患者因血源緊張，均未能輸注血液制品），輸注后24小時及48小時復(fù)查PT、APTT，并與入院時結(jié)果前后對比分析。療效標(biāo)準(zhǔn)以出血表現(xiàn)停止，凝血功能或凝血因子測定恢復(fù)為有效。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理？采用SPSS13.0軟件包做統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗。

二、結(jié)果

2.1 本組46例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥中滅鼠藥中毒最常見，占33例（33/46例，占71.7%）；有3例基礎(chǔ)病分別為房顫、下肢血栓、心臟瓣膜置換術(shù)后，病情需長期服用華法林卻疏于監(jiān)測，導(dǎo)致華法林過量而出血，占6.5%（3/46）；另有10例患者經(jīng)凝血5項監(jiān)測確診，但無接觸毒藥史，無肝病史，考慮原因不明（10/46例，占21.7%）。

2.2患者均因自發(fā)性出血就診，癥狀均較嚴(yán)重，多部位出血為主要表現(xiàn)，主要出血部位依次為皮膚瘀斑32例、肉眼血尿25例、粘膜出血包括口腔多發(fā)血皰22例、陰道出血11例、肌肉血腫3例、消化道出血2例，首發(fā)癥狀以肉眼血尿及皮膚瘀斑最常見；血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）均明顯延長，分別為52.6±5.3秒，83.6±9.3秒。纖維蛋白原及血小板均正常，3例繼發(fā)輕中度正細(xì)胞性貧血并證實為失血性貧血，肝腎功均正常，除外結(jié)締組織病及獲得性凝血因子抑制物可能，維生素K1治療均有效。

2.3患者確診后立刻靜脈輸注維生素K1注射液，有3例心臟及血栓基礎(chǔ)疾病患者因擔(dān)心凝血糾正過程中再發(fā)血栓，治療以停用華法林為主，該組患者因病情均較重，出血明顯，治療以小劑量開始，予10mg/d開始；滅鼠藥中毒患者中出血嚴(yán)重患者均予大劑量60-100mg/d；本組未收入有顱內(nèi)出血或內(nèi)臟出血的極重癥患者，治療后出血癥狀均明顯減輕，均痊愈。治療后24小時的PT、APTT分別為21.2±0.9秒，42.3±1.2秒，48小時的PT、APTT分別為16.7±0.4秒，36.2±1.1秒，較初入院結(jié)果均顯著縮短（P<0.01）。

三、討論

維生素K依賴性凝血因子包括第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子及PS、PC、PZ，正常情況下肝臟的羧化酶將這些凝血因子氨基端的谷氨酸羧化為γ-羧基谷氨酸，使這些凝血因子獲得凝血活性。此羧化酶的輔因子是維生素K氫醌，經(jīng)過此過程，有活性的維生素K氫醌被氧化為維生素K2，3-環(huán)氧化物，后者被還原為維生素K1，維生素K1在還原酶作用下生成維生素K氫醌，這樣完成了循環(huán)。當(dāng)維生素K攝入不足、吸收障礙或活化異常時，這些凝血因子的谷氨酸不能被正常羧化，從而缺乏正常凝血活性，無法參與凝血反應(yīng)，從而活性降低出現(xiàn)凝血障礙[2]。臨床以成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥為主，往往有誘因。常見原因為腸道吸收不良，腸內(nèi)膽鹽缺乏、使用影響維生素K代謝的藥物及毒物如華法令、滅鼠劑等香豆素類藥物。其中香豆素類藥物中毒或過量為成人維生素K依賴性凝血因子缺乏癥最常見病因。本組患者出血表現(xiàn)多樣，出血癥狀均嚴(yán)重，首發(fā)癥狀以肉眼血尿及皮膚瘀斑最常見。 46例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥中滅鼠藥中毒33例， ，占71.7%，為主要病因。上述臨床特征均同文獻報道。

目前多數(shù)單位認(rèn)為成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥以綜合治療方案為主，即予大劑量維生素K1及新鮮冰凍血漿、凝血酶元復(fù)合物等[3-5] 。其中血制品價格高昂且有感染風(fēng)險，目前血源緊張血制品獲得困難，綜合治療加重了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及風(fēng)險，因此有必要探索更為經(jīng)濟有效的治療方案。Weitzel [6]等認(rèn)為治療首選大劑量維生素K，如無危及生命的出血應(yīng)盡量減少血漿或血液制品的使用。國內(nèi)陳海飛等[7]也證實了此觀點。天然形式維生素K發(fā)生中毒的可能性很小，毒性主要來自于其水溶性合成類似物，其中維生素K3最為明顯，合成的K3如不是經(jīng)腸途徑使用，可產(chǎn)生致死性貧血、高膽紅素血癥和嚴(yán)重黃疸，但引起毒性閾值至少是需要量1000倍以上。該組患者均因血源緊張，均未能及時輸注血液制品，確診后立刻靜脈輸注維生素K1注射液10-100mg/d，治療后24小時的PT、APTT較初入院結(jié)果均顯著縮短（P<0.01）。提示治療首選大劑量維生素K1，經(jīng)濟有效安全且大大減少了血制品輸注。

成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥極易漏診誤診， 來勢兇險，有必要選擇起效迅速安全的治療方式。本研究提示可首選大劑量維生素K1治療，但本組未收入有顱內(nèi)出血或內(nèi)臟出血的極重癥患者，因此臨床有必要進一步危險度分層選擇合適治療方案，為醫(yī)療安全打好基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1] 鄧家棟，楊崇禮，楊天楹等. 臨床血液學(xué) [M].上海：科學(xué)技術(shù)出版社，2001：1434-1435.

[2] Wasley LC，Rehemtulla A，Bristol FA，et al.PACE/furin can process the vitamin K-dependent profactor Ⅸ precursor within the secretory pathway[J].J Biol Chem，1993，268：8458-8459。

[3]王婷婷，王昭？，崔華等.獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥45例臨床分析[J].中國綜合臨床，2010，26（10）： 1020-1023

[4]陳懿建，張立群，萬通等. 92例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥臨床研究[J]. 中華血液學(xué)雜志，2012，？33（3）： 236-237

[5] 鄭昌成，吳競生，丁凱陽等. 獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥[J]. 中華血液學(xué)雜志，2010，？31（5）： 351-352

[6] Weitzel JN，Sadowski JA，F(xiàn)urie BC，et al.Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin Kantagonist/rodenticide，brodifacoum：clinical and metabolic studies of three cases[J].Blood，1990，76（12）：2555-2559，

[7] 陳海飛，唐杰慶，金玲娟等. 成人獲得性依賴維生素K凝血因子缺乏癥的維生素K的序貫治療[J]. 中國醫(yī)師雜志，2011，？13（10）： 1414-1416