魏曉達

【摘 要】藥品行業(yè)事關人民群眾的健康和生命安全，所以藥品檢查工作至關重要，對于藥品檢查來說，如何能夠確保藥品質量的同時提升工作效率成為目前行內關注的重要問題，我國當前藥品檢查需要檢查員能夠合理運用關鍵質量屬性這一有效工具，在我國藥品檢查方面關鍵質量屬性的運用還存在很多問題，檢查員很少能夠從藥品的研發(fā)，以及藥品的工藝以及藥品的安全性和使用的有效性進行全面的掌握，所以不能合理有效的利用關鍵質量屬性進行藥品檢查工作，本文主要論述關鍵質量屬性在藥品檢查工作中的應用及其價值，以供同行參考。

【關鍵詞】關鍵質量屬性；藥品；檢查

我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展相比發(fā)達國家存在很大差距，實行GMP認證也僅僅十余年時間，目前很多相關的法律法規(guī)在藥品檢查方面還存在很大的不足，在藥品檢查實際工作中會遇到各種法規(guī)空白，沒辦法照搬條款進行操作，所以造成的局面就是藥品檢查員不能與企業(yè)在藥品檢查方面達成一致性，甚至不同藥品檢查員直接針對某一特定情況也難以達成一致性?；诖?，關鍵質量屬性在實際工作中的重要性就突顯出了，可以協(xié)助藥品檢查員能夠在短時間內對藥品的各項屬性能夠全面掌握提供了幫助，對于藥品的研發(fā)以及生產工藝和使用過程中的效果要做到真實有效的掌握，對于藥品檢查員來說存在巨大的困難，短時間內達成實際工作要求不太現(xiàn)實。

1.關鍵質量屬性能夠提升藥品檢查的科學有效性

藥品檢查是藥品生產企業(yè)進行藥品生產過程中，確保藥品能夠符合國家標準，能夠在污染以及較差污染等方面得到控制，確保藥品的安全性和有效性，我國對藥品生產企業(yè)進行的GMP認證就是基于此，以便保障人民群眾的健康和生命安全。國國家藥品食品監(jiān)督管理局頒布的相關條款里給關鍵質量屬性進行了定義：關鍵質量屬性是指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產品質量。質量源于設計，關鍵質量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定，往往直接與藥品的安全性和有效性相關。

但是在藥品GMP檢查或藥品注冊生產現(xiàn)場過程中，有很多情形無法按照這些原則進行判斷。此時，需要綜合判斷藥品的安全性和有效性是否受到影響，此時關鍵質量屬性就成為直接指標。可以說，關鍵質量屬性若受到影響，則藥品的安全性和有效性也就受到了影響。

我們可以舉例來談，例如原料藥重結晶行為描述：在檢查原料生產企業(yè)的過程中，很多時候會發(fā)現(xiàn)原料藥的重結晶行為。藥品檢查員在檢查某原料藥生產企業(yè)時發(fā)現(xiàn)，由于某種原因，該企業(yè)規(guī)定對于合格放行但未售出的某原料藥零頭進行定期混合后按照批準工藝規(guī)程中的工藝進行重結晶、干燥、粉碎、分裝，產品的生產日期從重結晶日期開始重新核算。為此，藥品檢查員之間產生了爭論，有些認為企業(yè)的該行為可行，有此則認為該行為不應當被允許。有效期的確定，是按照混合前最后批次的零頭生產日期，還是如該企業(yè)所規(guī)定的以重新結晶日期為生產日期，值得探討。

我國頒布的《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》中沒有對藥品有效期進行定義。相關法規(guī)中對于原料藥有效期的定義是，原料藥包裝容器/標簽上注明的日期，表示原料藥在規(guī)定條件下貯存時預計可保存的時間，超過這一期限則原料藥不應當被使用?？梢钥闯觯行谑紫仁桥c質量標準相關聯(lián)的，其次（或者同時）還與其用途相關聯(lián)、對于這兩個與有效期相關的指標，完全可以從關鍵質量屬性（CAQ）的角度去討論。

原料藥關鍵質量屬性的確定過程中根據(jù)各單元操作對關鍵質量屬性的影響程度，可見，鑒別、性狀、含量、雜質、多品型等屬性為關鍵質量屬性，而這些屬性均受結晶步驟的影響。產品沒有經(jīng)過任何加工，沒有受到任何來自外部的影響，然后延長有效期，這種情況當然不被允許。也就是說，如果僅是將零頭混合，有效期必須混合前最后批次的零頭生產日期來確定。因為有效期是根據(jù)穩(wěn)定性試驗或歷史數(shù)據(jù)而確定的，正常情況下，產品在有效期之后極有可能會不符合質量標準。但是，混合后的零頭產品又經(jīng)過了返工，經(jīng)過重結晶后，關鍵質量屬性發(fā)生了幾個變化，能確保在接下來規(guī)定的有效期內符合質量標準，保證它能被安全使用。因此，按照有效期的概念，重結晶的產品應以關鍵質量屬性形成的日期重新計算生產日期和有效期。

2.關鍵質量屬性可以提升藥品檢查工作效率

全面真實有效的掌握藥品的屬性是藥品檢查員能夠合格完成藥品檢查工作的關鍵。關鍵質量屬性能夠讓藥品檢查員在短時間內掌握藥品全面真實有效的屬性。而藥品生產企業(yè)在藥品生產質量管理過程中，也要注重使用關鍵質量屬性這一工具，也會幫助企業(yè)少走彎路。藥品檢查員和企業(yè)雙方采用同樣的思路工作，產生的分歧也會減少很多。

藥物開發(fā)應該包含的幾項重要因素，首先是識別制劑產品的潛在關鍵質量屬性以便能研究和控制，其次是影響產品質量的產品屬性也就是確定原料藥和賦形劑等的關鍵質量屬性，而且還要明確選擇賦形劑的類型和數(shù)量，以得到期望質量的制劑產品。企業(yè)研發(fā)過程中確定了關鍵質量屬性之后，會選擇確定相應的藥品生產工藝，再經(jīng)過多次的風險評估，確定關鍵工藝參數(shù)和關鍵質量屬性之間是否有關聯(lián)，再經(jīng)過試驗確定關鍵工藝參數(shù)對關鍵質量屬性的影響程度，即建立設計空間。確定設計空間之后，企業(yè)會考慮采用何種大生產的設備或控制手段來實現(xiàn)關鍵工藝參數(shù)，確保產品質量。

關鍵質量屬性在藥品生產和檢查過程中處于中間紐帶和核心的地位，確保其不發(fā)生變化，也就確保了產品質量。確定檢查關鍵區(qū)域的思路與藥品企業(yè)進行藥品研發(fā)的流程基本類似。通過這一流程，藥品檢查員能夠找到生產企業(yè)需要控制的關鍵工藝步驟，針對關鍵工藝步驟展開檢查。這將大大提高藥品檢查員的檢查效率，使藥品檢查能有的放矢，針對重點展開檢查。從風險原則出發(fā)確定檢查關鍵點：以藥品檢查員對某個原料藥及其制劑的檢查為例，將某藥品的關鍵質量屬性和原料藥（制劑）的單元操作過程列成了矩陣，如果藥品檢查員不區(qū)分藥品檢查的關鍵區(qū)域，也就是對生產單元操作應全面檢查。如果通過關鍵質量屬性進行區(qū)分，則關鍵區(qū)域確定后，對生產工序中的關鍵生產單元操作進行重點檢查，并且每個單元操作也能分別確定其中的檢查重點。通過矩陣分列，藥品檢查員能集中精力，將檢查時間有重點地分配到相應的關鍵區(qū)域之中，進而確保檢查結果的客觀性和真實性。

3.結語

關鍵質量屬性是藥品安全性和有效性的表征，是判斷企業(yè)所采取相關控制措施是否影響藥品安全性、有效性的科學標準，也是藥品檢查員提高藥品檢查效率、高效完成檢查任務的有力工具。掌握了關鍵質量屬性這一概念，井在藥品檢查工作加以應用，肯定會事半功倍，有利于藥品檢查工作的深入開展。 [科]

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