劉贇娜 劉娜 劉麗娟

【摘要】：隨著我國(guó)人口老齡化形勢(shì)的日趨嚴(yán)峻 ，腦中風(fēng)發(fā)病率不斷提高 ，抗缺氧藥物的研發(fā)受到越來越多的矚目。目前有很多缺氧模型，本文概括介紹了常用于抗缺氧藥物研究的模型，并綜述了常見的抗缺氧藥物類別及其作用機(jī)理，為今后抗缺氧藥物的研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】：抗缺氧藥物 模型 類別

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）03-0659-01

前言

氧是生物界維持生命活動(dòng)所必須的物質(zhì)。缺氧是指因組織的氧氣供應(yīng)不足或用氧障礙，而導(dǎo)致組織的代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化的病理過程。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的不斷增大和生活節(jié)奏的加快使得當(dāng)代人承擔(dān)的壓力也越來越大， 腦力工作的負(fù)擔(dān)不斷增加， 需更多的血液和氧氣才能保證大腦的順暢工作，例如：高原、 航空、 潛水等特殊環(huán)境下作業(yè)、 訓(xùn)練時(shí)易于造成缺氧危害。缺氧可引起機(jī)體一系列生理代償反應(yīng)， 如心率增加， 血流動(dòng)力學(xué)改變， 肺動(dòng)脈高壓、 能量代謝障礙等， 尤其是其可致心肌受損、 腦功能下降[1]。因此，抗缺氧藥物的研究對(duì)提高機(jī)體在缺氧條件下的生活質(zhì)量和活動(dòng)能力有非常重要的意義。

1 常用缺氧模型

1.1 低張性缺氧

常壓密閉缺氧實(shí)驗(yàn)是觀察小鼠給藥后在含有鈉石灰的密閉容器中的存活時(shí)間。減壓缺氧實(shí)驗(yàn)是觀察給藥后的小鼠在減 （低 ）壓的環(huán)境中存活狀況。急性暴發(fā)性高空缺氧的損傷與減壓低氧相類似， 這對(duì)研發(fā)預(yù)防和治療高原缺氧的藥物具有重要意義[2]。

1.2 機(jī)體損傷缺氧

（1）斷頭缺氧 將小鼠斷頭， 中斷供氧， 造成急性腦缺氧。研究中多采用斷頭法來制備完全腦缺氧模型。即給藥后， 將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自頸部迅速斷頭， 立即計(jì)時(shí)。小鼠斷頭后至張口喘氣停止時(shí)間即為完全腦缺氧后的存活時(shí)間[3]。

（2）呼吸中斷性缺氧 用25%的烏拉坦 （1.2g/kg） 尾靜脈注射麻醉實(shí)驗(yàn)動(dòng)物， 然后用動(dòng)脈夾夾閉氣管， 立即記錄夾閉氣管到心電圖完全消失的時(shí)間[4]。尾靜脈注射空氣及兩側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎等心、 腦缺氧模型也有應(yīng)用[5]。

1.3 藥物缺氧與中毒缺氧模型

藥物缺氧模型主要是由注射異丙腎上腺素 （ Iso）等藥物而形成。異丙腎上腺素可以增加實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物的心肌耗氧量，加速耗氧速度， 降低低氧條件下氧利用能力， 從而縮短其存活時(shí)間。中毒缺氧模型包括氰化鉀 （ KCN ）、亞硝酸鈉（NaNO2）、 利多卡因 （L id）等引起的中毒。其中KCN通過其CN- 與線粒體中細(xì)胞色素氧化酶中的鐵離子結(jié)合， 使呼吸鏈中斷， 即引起細(xì)胞內(nèi)缺氧。而NaNO2中毒模型為細(xì)胞外液缺氧， 可使血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白， 失去攜氧功能，從而引起細(xì)胞外缺氧。Lid中毒的死亡原因主要是呼吸抑制和心臟功能紊亂[2]。

1.4 體外培養(yǎng)缺氧模型

體外培養(yǎng)缺氧模型可以排除體內(nèi)的干擾， 使細(xì)胞在化學(xué)或物理的干預(yù)措施下模擬人體缺氧。此類實(shí)驗(yàn)主要是通過觀察細(xì)胞的形態(tài)和生化變化從而進(jìn)行活性篩選及研究抗缺氧機(jī)制。

2 抗缺氧藥物及潛在藥物

2.1 西藥

2.1.1 主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 苯丙胺是一種抗憂郁藥， 能提高機(jī)體對(duì)缺氧的抵抗力， 減少在缺氧時(shí)迅速發(fā)生的疲勞現(xiàn)象， 興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但此類藥物會(huì)增加機(jī)體氧的消耗， 降低機(jī)體對(duì)缺氧的耐力。

2.1.2 主要作用于泌尿系統(tǒng)的藥物 乙酰唑胺是磺胺衍生物， 能調(diào)節(jié)人在高山時(shí)的情緒變化和睡眠狀況。出現(xiàn)高原反應(yīng)后服用此藥可減少頭痛、 惡心等癥狀， 調(diào)節(jié)呼吸功能， 改善食欲和睡眠。

3.1.3 主要作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物 甲基地高辛有利于改善高山反應(yīng)。普萘洛爾有拮抗兒茶酚胺的作用和減少心肌耗氧量， 因此可增強(qiáng)心肌缺氧的耐受力。

2.2 中藥

（1）馬齒覓

馬水提物延長(zhǎng)常壓缺氧小鼠生存時(shí)間可能是通過促進(jìn)缺氧小鼠的無氧酵解關(guān)鍵酶的活性，提高缺氧小鼠組織細(xì)胞ATP水平，從而一定程度緩解了缺氧小鼠的能量代謝障礙、減輕缺氧對(duì)小鼠大腦和肝臟細(xì)胞線粒體的損傷，一定程度的保護(hù)了線粒體的呼吸功能、緩解缺氧引起的小鼠心、腦組織細(xì)胞缺氧損傷。

（2）紅景天

紅景天是景天科紅景天屬多年生草本植物， 既能降低氧耗速度， 又有增加供氧的作用， 可顯著提高機(jī)體的抗缺氧能力， 其主要有效成分是紅景天苷， 主要通過增加血糖和肝糖原及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)來改善人的體力和工作能力。李鳳才， 師海波[6]指出高山紅景天醇提物對(duì)心、腦缺氧過程有明顯的保護(hù)作用。

（3）葒草苷

竹葉作為傳統(tǒng)中藥在中國(guó)已有上千年的應(yīng)用歷史， 葒草苷是近年來從中提取分離的一種活性成分，具有舒張血管、 抗氧化等活性。葒草苷低、 中、 高劑量 （ 1 、 2 、 4 mg /kg）分別對(duì)小鼠尾靜脈注射給藥， 20m in后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)葒草苷可明顯延長(zhǎng)缺氧模型小鼠在常壓缺氧、 NaNO2中毒、 KCN中毒、 利多卡因中毒時(shí)的存活時(shí)間， 延長(zhǎng)夾閉氣管后的心電圖消失時(shí)間及斷頭后的喘氣時(shí)間[7]。

2.3 中藥復(fù)方藥

神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體各項(xiàng)功能調(diào)節(jié)的中樞， 急性應(yīng)激如缺氧將首先對(duì)中樞神經(jīng)造成損傷， 導(dǎo)致腦水腫甚至神經(jīng)元不可逆的壞死。中藥復(fù)方對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用。馬丙祥等[8]研究表明蒲金口服液高劑量組能夠有效地抑制腦組織 NOS的表達(dá)， 降低 NOS活性， 防止一氧化氮大量生成所致的神經(jīng)毒性。倪衡建等[9]發(fā)現(xiàn)人參銀杏復(fù)方制劑通過改善缺氧后神經(jīng)元的能量代謝， 促使中樞內(nèi) GABA等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)大量合成， 并通過放大神經(jīng)元上 GABA受體功能， 對(duì)缺氧后的神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。尹世金等[10]研究發(fā)現(xiàn)， 復(fù)方二精靈中的多糖組分能夠抑制海馬神經(jīng)元電壓門控性鈉通道， 有效阻止了鈉離子大量?jī)?nèi)流， 在一定程度上減弱海馬細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留所致的細(xì)胞損傷， 改善急性腦缺血缺氧所致的記憶障礙。張凱等[11]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血復(fù)方可調(diào)整和改善中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝， 增高急性腦缺氧小鼠大腦皮層中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、 腎上腺素 （ Adr）、 多巴胺 （DA ）的含量， 從而維持神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性。

近年來對(duì)中藥復(fù)方提高機(jī)體耐缺氧能力的研究已取得了一些可喜的成績(jī)， 但鑒于中藥復(fù)方中化學(xué)成分復(fù)雜， 而缺氧又涉及到機(jī)體的多系統(tǒng)多器官， 臨床表現(xiàn)多樣， 許多深層次的問題有待進(jìn)一步揭示， 尚存在的問題需要完善和加強(qiáng)。

3 結(jié)語

目前已有很多用于抗缺氧研究的動(dòng)物模型。氧的獲得和利用是一個(gè)復(fù)雜過程， 包括外呼吸、 氣體運(yùn)輸和內(nèi)呼吸， 是由許多系統(tǒng) （如呼吸、 循環(huán)、 血液 ）共同完成的， 其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均會(huì)引起缺氧。在缺氧的模擬中已有學(xué)者嘗試將多種方法聯(lián)合使用， 以達(dá)到更接近臨床缺氧的情況[12]。繼續(xù)研究建立穩(wěn)定有效的各種缺氧動(dòng)物模型， 從多方面考察藥物療效仍然是抗缺氧研究者面臨的重要課題。人在高原、 高空、 潛水、 坑道等特殊環(huán)境下作業(yè)作戰(zhàn)， 或在坦克、 裝甲車等通風(fēng)受限條件下演習(xí)訓(xùn)練時(shí)， 極易受到缺氧損害； 高強(qiáng)度腦力勞動(dòng)者也易出現(xiàn)乏氧狀態(tài)； 臨床尚有肺心病、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾患、 囊性纖維化、脊柱側(cè)凸、慢性高原病、肥胖性通氣不足及先天性心肺血管畸型等缺氧性疾病， 以及感染性克引起的循環(huán)性缺氧、細(xì)菌毒素造成的細(xì)胞損傷繼發(fā)組織性缺氧等病癥[13]。然而， 現(xiàn)有藥物還不能滿足有效預(yù)防和治療缺氧的需求。尋找與發(fā)現(xiàn)安全有效的抗缺氧藥物， 對(duì)滿足平時(shí)的生產(chǎn)活動(dòng)和未來戰(zhàn)爭(zhēng)的需要， 仍然具有重要意義。

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