楊笛

【摘要】生存素survivin是凋亡抑制蛋白家族的重要一員，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制細(xì)胞凋亡的重要作用，關(guān)系到細(xì)胞的存亡。研究表明survivin在正常組織、良性腫瘤組織和癌旁組織中不表達(dá)或者低表達(dá)，而在惡性腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。本文就survivin的生物學(xué)特性以及它在各類腫瘤中的表達(dá)作一綜述。

【關(guān)鍵詞】survivin 生存素 腫瘤 表達(dá)

【中圖分類號(hào)】R73.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）03-0662-01

1 survivin的生物學(xué)特性

1.1 survivin的結(jié)構(gòu)

凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis，IAPs）包括c-IAP1、c-IAP2、X-IAP、MLIAP、NAIP、ILP-2、Apollon/BRUCE和survivin八個(gè)成員。生存素survivin作為凋亡抑制蛋白家族的重要成員，是由耶魯大學(xué)Ambrosini[1]等在1997年首次應(yīng)用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1（effector cell protease receptor-1，EPR-1）cDNA在人類基因組中篩選出來的。Survivin基因位于染色體17q25，包含3個(gè)內(nèi)顯子和4個(gè)外顯子，全長(zhǎng)14.7kb。它的分子結(jié)構(gòu)與IAP家族其他成員有所不同，其他家族成員一般具備2-3個(gè)桿狀病毒串聯(lián)組成的IAP重復(fù)結(jié)構(gòu)BIR，而survivin分子質(zhì)量最小，只含有一個(gè)BIR結(jié)構(gòu)，缺乏指環(huán)結(jié)構(gòu)域，在羧基末端形成由40個(gè)氨基酸組成的α螺旋結(jié)構(gòu)[2]，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，使survivin具備了抑制細(xì)胞凋亡的作用。

1.2 survivin的分布

研究表明，survivin與家族其他成員在細(xì)胞分布中截然不同，它在胎盤、胸腺組織和結(jié)腸黏膜隱窩的上皮細(xì)胞等分化成熟的正常組織中有少量的表達(dá)，在大多數(shù)的腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在分化成熟的其他組織中未見表達(dá)[3]。這一分布特點(diǎn)，使得在腫瘤的治療研究中靶向survivin免疫治療和基因治療能夠在正常組織不受影響的情況下促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.3 survivin的作用機(jī)制

目前survivin作用于細(xì)胞凋亡的機(jī)制還存在廣泛的爭(zhēng)議，大部分學(xué)者認(rèn)為，survivin通過Caspase蛋白酶依賴性途徑和非Caspase蛋白酶依賴性途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡，它可與終末效應(yīng)器Caspases-3和Caspases-7直接牢固結(jié)合，抑制Caspases切割蛋白的作用來阻斷細(xì)胞凋亡[4]。Li等[5]用免疫沉淀的方法，驗(yàn)證了survivin與Caspase3和Caspase7結(jié)合能夠間接的阻斷細(xì)胞凋亡這一機(jī)制。

2 survivin在各類腫瘤中的表達(dá)

2.1 頭頸部腫瘤

2.1.1 鼻咽癌

何躍平等人[6]運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶聯(lián)反應(yīng)（RT-PCR）和Western blot免疫印跡法，對(duì)10例正常人的鼻咽部黏膜組織、2株鼻咽癌細(xì)胞株和25例鼻咽癌組織及對(duì)應(yīng)的對(duì)側(cè)鼻咽部黏膜的survivin表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示survivin在正常鼻咽部黏膜組織中不表達(dá)，25例鼻咽癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率為80%，對(duì)應(yīng)的對(duì)側(cè)鼻咽部黏膜組織中陽(yáng)性表達(dá)率為40%。鼻咽癌組織中survivin陽(yáng)性表達(dá)與患者的年齡、性別、鼻咽癌細(xì)胞的分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（P>0.05）.

2.1.2 甲狀腺腫瘤

Zhou[7]應(yīng)用免疫組化和RT-PCR來檢測(cè)90例甲狀腺腫瘤中survivin的表達(dá)，結(jié)果顯示兩種方法測(cè)得陽(yáng)性率分別為86.7%和89.3%，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其在甲狀腺良性腫瘤中的表達(dá)（P<0.01）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)survivin的表達(dá)與甲狀腺腫瘤患者的年齡、性別、病理階段和組織學(xué)亞型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但惡性程度越高、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺腫瘤組織中survivin有更高的表達(dá)（P<0.05）。

2.1.3 喉癌

李澤文等人[8]對(duì)喉癌組織中的survivin的表達(dá)作了Meta分析，共納入喉癌1333例，正常喉黏膜或聲帶息肉528例，Meta分析結(jié)果顯示：survivin在喉癌組織與正常組織、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期不同、分化程度不同、T分期不同、癌發(fā)生部位不同的組織中表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但其在年齡、性別、是否吸煙人群喉癌組織中表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.1.4 腦膠質(zhì)瘤

Survivin蛋白在腦膠質(zhì)瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率隨惡性程度增高而顯著增高，屈洪艷等人[9] 發(fā)現(xiàn)它在Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為38.4%、53.1%、75.0%和80%，各級(jí)別之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展與該基因的過度表達(dá)有著密切關(guān)系。

2.2 消化系統(tǒng)腫瘤

2.2.1 胃癌

Survivin在正常的胃黏膜中表達(dá)缺失，而在胃癌細(xì)胞系中survivin mRNA陽(yáng)性率為100%[10]，它在胃癌組織中的過度表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，有利于胃癌細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。張楠等人[11]的研究表明，survivin與胃癌的腫瘤大小、浸潤(rùn)度、臨床病理分期、分型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.2.2 肝癌

王立成等人[12]應(yīng)用免疫組化SP法來檢測(cè)43例肝癌（HCC）手術(shù)標(biāo)本及癌旁組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)survivin的陽(yáng)性表達(dá)率分別為69.77%和11.8%。Survivin的表達(dá)與血中AFP、HCC Edmondson 病理分化程度、腫瘤的侵襲危險(xiǎn)度相關(guān)。

2.2.3 胰腺癌

郭鵬等人[13]對(duì)survivin蛋白在胰腺癌組織中的表達(dá)進(jìn)行了meta分析，共納入13篇文獻(xiàn)，胰腺癌組織586例，正常對(duì)照組織110例，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示survivin表達(dá)在不同病理分級(jí)、臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與患者性別、年齡、腫瘤大小、是否侵犯周圍組織無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。

2.2.4 大腸癌

Kawasaki[14] 用免疫組化法檢測(cè)結(jié)大腸癌組織時(shí)發(fā)現(xiàn)，survivin在低度異常增生腺瘤、高度異常增生腺瘤和腺癌組織中的表達(dá)依次增高，凋亡指數(shù)（AI）依次降低，從而認(rèn)為survivin在人類的大腸腫瘤由低惡性向高惡性的發(fā)展過程中起著重要的作用。

2.3 呼吸系統(tǒng)腫瘤

研究表明，肺癌組織中survivin蛋白的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織和肺良性病變組織，survivin mRNA在肺癌及肺癌伴轉(zhuǎn)移癌中上調(diào)，提示基因轉(zhuǎn)錄功能增強(qiáng)，基因蛋白生成，然后通過抑制細(xì)胞凋亡，讓細(xì)胞逃離生長(zhǎng)監(jiān)控，在肺癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Survivin與肺癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及治療和預(yù)后有關(guān)[15]。

2.4 泌尿系統(tǒng)腫瘤

2.4.1 腎癌

喬振奎等人[16]應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)70例腎癌組織和70例癌旁正常腎臟組織，survivin的陽(yáng)性表達(dá)率分別為75.71%和0%，它的表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤大小、病理分級(jí)均無相關(guān)性。

2.4.2 前列腺癌

朱芳[17]對(duì)survivin在前列腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義作了meta分析，發(fā)現(xiàn)survivin蛋白的陽(yáng)性率前列腺癌組顯著高于正常前列腺組和前列腺增生組、低分化組顯著高于高分化組、C+D期組顯著高于A+B期組、轉(zhuǎn)移組顯著高于未轉(zhuǎn)移組。

2.5 婦科腫瘤

2.6.1 乳腺癌

KENNEDY[18]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)293例浸潤(rùn)性乳腺癌組織中survivin蛋白的表達(dá)，陽(yáng)性率為60%，它的表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小、病理分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。

2.6.2 卵巢癌

Liguang [19]定量檢測(cè)了卵巢組織中survivin mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)survivin mRNA的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤的臨床分期、組織學(xué)分級(jí)和組織學(xué)類型密切相關(guān)。Survivin mRNA在良性腫瘤中表達(dá)最低，在卵巢惡性腫瘤中表達(dá)最高。

2.6.3 宮頸癌

Kim[20]用免疫組化SP法在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及宮頸浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌中檢測(cè)survivin蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示宮頸鱗癌的陽(yáng)性率達(dá)到100%，而CINⅠ級(jí)為66.7%，Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)為87.5%。提示survivin可能具有加速細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的功能。

3 總結(jié)

目前，關(guān)于survivin蛋白在腫瘤中的研究已經(jīng)取得了一定的成果，它作為一種重要的凋亡抑制蛋白，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系?，F(xiàn)在人們已經(jīng)能夠從廣泛的腫瘤組織里檢測(cè)出survivin，這為研究腫瘤的早期診斷、靶向治療、預(yù)后提供了廣闊的前景。

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