保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用治療化療相關(guān)性藥物肝損害的臨床療效觀察

武警北京總隊(duì)第三醫(yī)院（100141）李廣欣 張鈺

藥物性肝損害是臨床中常見的一類疾病，通常指藥物在治療過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的日益上升，化療引起的藥物性肝損害越來越常見，嚴(yán)重的肝損害在給患者帶來痛苦的同時(shí)，也大大影響了抗腫瘤治療的實(shí)施及成敗。目前，治療化療相關(guān)性藥物肝損害尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究旨在探索聯(lián)合應(yīng)用保肝藥物治療化療相關(guān)性肝損害的臨床療效，以期為該類疾病的治療積累經(jīng)驗(yàn)。

附表1 三組患者的一般資料比較

附表2 三組患者轉(zhuǎn)氨酶下降水平比較

1 資料和方法

1.1 病例選擇 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者；年齡24～72歲；接受化學(xué)治療，化療藥物包括：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、吉西他濱、培美曲塞、氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱等；化療后出現(xiàn)不同程度的肝損害，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝損害在使用化療藥物后出現(xiàn)；②該化療藥物被證實(shí)有肝毒性；③實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)，在化療結(jié)束后1周內(nèi)，血清ALT較化療前升高＞10%，或由正常轉(zhuǎn)為異?；虺霈F(xiàn)黃疸；④排除病毒性肝炎。所有入組病人均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，且KPS評(píng)分≥70分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月。

1.2 研究藥物 ①異甘草酸鎂注射液，由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5ml：0.25mg；②注射用還原型谷胱甘肽 。

1.3 分組設(shè)計(jì) 采用單中心、隨機(jī)對(duì)照研究方法，將入選患者分為單藥異甘草酸鎂組（A組）、單藥還原型谷胱甘肽組（B組）和聯(lián)合用藥組（異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯(lián)合應(yīng)用，C組）。

1.4 給藥方法 單藥異甘草酸鎂組為：異甘草酸鎂注射液0.1 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1 次/日；單藥還原型谷胱甘肽組為：還原型谷胱甘肽注射液1.2g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日；聯(lián)合用藥組為：異甘草酸鎂注射液0.1g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日；還原型谷胱甘肽注射液1.2g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日。以上各組治療時(shí)間均為14天。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo)包括：①三組患者治療前后ALT、AST變化情況。②三組患者治療療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：臨床癥狀消失，ALT、AST恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀基本消失，ALT、AST下降＞50%以上。無效：治療前后ALT、AST 無變化或升高。

1.6 安全性評(píng)估 按照NCI CTC（第2版）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)數(shù)資料采用分布和百分比描述；計(jì)量資料采用兩兩比較的配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共入組患者81例，其中單藥異甘草酸鎂組（A組）：26例；單藥還原性谷胱甘肽組（B組）：25例；聯(lián)合用藥組（C組）：30例。三組患者年齡、性別、身體一般狀況、腫瘤類型、治療前ALT、AST水平等方面無顯著差異（P＞0.05）。見附表1。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 轉(zhuǎn)氨酶水平下降情況 A、B、C三組組間比較，C組與A組、C組與B組間，ALT、AST下降水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，A組與B組間，ALT、AST下降水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見附表2。

2.2.2 總有效率 治療結(jié)束后，A、B、C三組治療總有效率分別為76.92%（顯效8/26，有效12/26），68.00%（顯效4/25，有效13/25）和96.67%（顯效16/30，有效13/30），三組組間比較，C組與A組、C組與B組間，總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，A組與B組間，總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見附表3。

2.3 不良反應(yīng) 三組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，化學(xué)治療仍然是抗腫瘤治療的重要手段之一，隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年升高[1]，化療藥物的臨床應(yīng)用也越來越頻繁。作為化學(xué)治療的重要副作用，藥物性肝損害較以前更為常見，嚴(yán)重的肝損害在給患者帶來痛苦的同時(shí)，更影響到抗腫瘤治療的實(shí)施和成敗，因此，化療相關(guān)性藥物肝損害的治療，已成為腫瘤內(nèi)科所面臨的重要臨床課題。

3.1 化療相關(guān)性肝損害的組織學(xué)類型 有學(xué)者對(duì)接受全身化療的惡性腫瘤患者進(jìn)行肝臟病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)受損的肝實(shí)質(zhì)存在不同的組織學(xué)改變，這些損害包括：脂肪變性、脂肪性肝炎以及肝竇損傷[2][3][4]。肝脂肪變性是化療性肝損害最常見的組織學(xué)類型，Van等指出，在接受過氟尿嘧啶治療的患者中，有30%～47%影像學(xué)存在肝脂肪變性[3]；Zeiss等觀察到部分患者接受氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療后，肝組織出現(xiàn)斑片狀脂肪性改變，且脂肪變性發(fā)生在藥物濃度較高的部分，其具體機(jī)制尚不明確。脂肪性肝炎是脂肪變性發(fā)展到較嚴(yán)重階段的表現(xiàn)，其病理特征除脂肪變性外，還包括小葉炎癥及肝細(xì)胞氣球樣變等情況[5]。Vauthey等[6]在研究中證實(shí)，全身化療中應(yīng)用伊立替康可引發(fā)脂肪性肝炎，并標(biāo)明這類肝損害是化療藥物通過線粒體β氧化來實(shí)現(xiàn)的?；熞鸬母胃]損傷涉及從肝竇擴(kuò)張到肝竇阻塞綜合征等一系列病理變化，多家研究機(jī)構(gòu)證實(shí)，包括奧沙利鉑在內(nèi)的多種化療藥物均與肝竇損傷有聯(lián)系。我國(guó)學(xué)者研究指出，接受過新輔助化療的患者，其非瘤肝組織中可發(fā)現(xiàn)小葉中央?yún)^(qū)肝竇嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，紅細(xì)胞淤滯，竇周纖維化和靜脈閉塞纖維化等病理改變，同時(shí)非瘤肝組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子顯著升高[7]。

3.2 化療相關(guān)性肝損害的治療方法 由于化療藥物性肝損害缺乏特異性，因此治療的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早停用致肝損害的化療藥物。此外，還包括: ①使用保肝退黃藥物。當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素或血漿白蛋白降低時(shí)，可給予護(hù)肝藥物，如甘草甜素類藥物、抗氧化劑、門冬氧酸鉀鎂等。②支持治療，包括臥床休息，高蛋白、高糖、低脂肪飲食，補(bǔ)充維生素等。③必要時(shí)行人工肝支持治療。

附表3 三組患者總有效率比較

3.3 保肝藥物在化療相關(guān)性肝損害中的使用 目前臨床上使用的保肝藥物種類較多，一般包括水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧等，各類藥物的作用機(jī)制相同。

還原型谷胱甘肽是肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，該藥物由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸組成，其所含的巰基（-SH）具有保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝、解毒、排泄膽汁及清除氧自由基、增強(qiáng)抗氧化酶活性的功能，大大增加肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性[8]。有研究表明，還原型谷胱甘肽進(jìn)入肝組織后，因具有強(qiáng)大的抗氧化功能，可以最大限度地清除自由基，從而減輕氧化應(yīng)激造成的肝臟組織學(xué)變化，進(jìn)而降低藥物引起的肝細(xì)胞脂肪變性及脂肪性肝炎的發(fā)生率[9]。本臨床研究與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果類似，在單純使用2周還原型谷胱甘肽后，患者ALT水平從治療前的（122.22±21.69）下降至（76.46±15.34），AST水平從治療前的（138.21±25.61）下降至（76.46±15.34），提示單獨(dú)使用還原型谷胱甘肽后，可降低化療引起的藥物性肝損害患者的轉(zhuǎn)氨酶水平。

異甘草酸鎂是另一種臨床常用的保肝藥物，作為第四代甘草酸制劑，與前幾代產(chǎn)品相比，其具有更強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解毒、抗生物氧化的改善肝功能的作用，是一類復(fù)合保肝藥物。體外研究表明，異甘草酸鎂對(duì)肝細(xì)胞的增殖具有明顯影響，在一定劑量范圍內(nèi)對(duì)肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，異甘草酸鎂可明顯降低ALT和AST的活性以及肝組織中MDA、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶、誘生型一氧化氮合酶的含量，升高肝組織中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，從而減輕肝組織炎癥及纖維化比例，并減少小鼠肝臟壞死性病理改變。目前，國(guó)內(nèi)已有眾多臨床研究證實(shí)異甘草酸鎂能夠有效防治腫瘤化療引起的藥物性肝損害，但多為小樣本單中心研究。本臨床研究也觀察到，異甘草酸鎂單藥對(duì)于治療化療引起的藥物性肝損害有效，治療前后轉(zhuǎn)氨酶水平有明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，與單獨(dú)使用還原型谷胱甘肽相比，單藥異甘草酸鎂對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶水平下降的幅度上，二者間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示這兩種藥物的單獨(dú)使用，在治療化療引起的藥物性肝損傷患者轉(zhuǎn)氨酶下降水平方面，并無優(yōu)劣之分。

大量研究表明，不同機(jī)制的保肝藥物聯(lián)合使用后能進(jìn)一步降低轉(zhuǎn)氨酶水平，提高保肝治療的有效率。郭秀麗等研究指出，與單一使用還原型谷胱甘肽相比，異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯(lián)合應(yīng)用，可使化療引起的藥物性肝損害患者ALT、AST 水平下降更明顯，且無明顯毒副作用發(fā)生，提示雙藥聯(lián)合使用具有更好的肝功能保護(hù)作用，更為有效地改善化療藥物引起的肝損傷。同時(shí)，該研究還指出，對(duì)于>60歲患者來說，聯(lián)合用藥可得到更大獲益。此外，異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯(lián)合使用，對(duì)于預(yù)防化療引起的藥物性肝損害同樣有效。張學(xué)苗等報(bào)道在第1周期化療后出現(xiàn)2級(jí)抗腫瘤藥物引起的肝損害患者，在進(jìn)行第2周期化療的同時(shí)應(yīng)用異甘草酸鎂注射液與還原型谷胱甘肽進(jìn)行預(yù)防性保肝治療，結(jié)果顯示，預(yù)防性聯(lián)合使用保肝藥物的患者具有更好的肝功能指標(biāo)。本項(xiàng)研究的結(jié)果與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果基本相同，與單純使用某一種保肝藥物（異甘草酸鎂或還原型谷胱甘肽）相比，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用2周時(shí)間，治療有效率達(dá)到了96.67%，ALT、AST水平下降更為明顯，均優(yōu)于單一用藥組。

綜上所述，在治療化療藥物性肝損傷方面，異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽療效明顯，優(yōu)于還原型谷胱甘肽或異甘草酸鎂的單獨(dú)使用，未觀察到明顯副作用，是治療化療藥物性肝損害的重要治療模式。