梅花針叩刺增強(qiáng)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療光線性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的研究

王佩茹 張玲琳 周忠霞 魏茗蕾 石磊 吉杰 楊德剛 張國龍 王秀麗

·論著·

梅花針叩刺增強(qiáng)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療光線性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的研究

王佩茹 張玲琳 周忠霞 魏茗蕾 石磊 吉杰 楊德剛 張國龍 王秀麗

目的 探討梅花針叩刺預(yù)處理對(duì)氨基酮戊酸光動(dòng)力（ALA-PDT）治療光線性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的療效影響，以及梅花針叩刺預(yù)處理的安全性。方法 通過病例對(duì)照研究，對(duì)6例光線性角化病，3例結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌，3例原位鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行梅花針叩刺+ALA-PDT治療，同時(shí)選取皮損類型及分期類似的患者僅單純ALA-PDT治療作為對(duì)照組。結(jié)果 梅花針叩刺+ALA-PDT治療組單次治療對(duì)光線性角化病的完全緩解率明顯高于單純ALA-PDT組［1級(jí)皮損12/12比10/14，2級(jí)皮損79.5%（31/39）比57.9%（22/38），3級(jí)皮損36.6%（15/41）比17.0%（7/41），均P＜0.05］。梅花針叩刺 +ALA-PDT治療組中光線性角化病獲得完全緩解所需的治療次數(shù)有所減少，3級(jí)皮損平均治療1.9次獲得完全緩解；單純ALA-PDT組3級(jí)皮損平均2.6次獲得完全緩解。梅花針叩刺+ALA-PDT治療原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌（皮損厚度超過0.3 mm），獲得完全緩解治療次數(shù)少于單純ALA-PDT組。結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌在增加梅花針叩刺后治療效果亦增強(qiáng)。梅花針叩刺患者疼痛無明顯增加。結(jié)論 梅花針叩刺可增強(qiáng)ALA-PDT治療光線性角化病，基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌的療效，而不增加不良反應(yīng)。

角化病，光化性；腫瘤，基底細(xì)胞；腫瘤，鱗狀細(xì)胞；光化學(xué)療法；氨基酮戊酸；梅花針療法

發(fā)生于暴露部位的光線性角化病（AK）、基底細(xì)胞癌（BCC）、鱗狀細(xì)胞癌（SCC）可造成面容損毀,其發(fā)病似有增長趨勢(shì)［1］。我們?cè)谏虾Ｕ{(diào)查發(fā)現(xiàn)，AK發(fā)病率為3.7%，SCC發(fā)病率0.15%，BCC0.44%，發(fā)病率隨年齡增長而升高，發(fā)病高峰為＞75歲［2］。氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）利用氨基酮戊酸（ALA）蓄積在腫瘤組織內(nèi)選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。目前歐洲局部PDT應(yīng)用指南已經(jīng)推薦ALA-PDT治療AK、原位 SCC 和表淺的 BCC［3］。對(duì)于比較深的、體積較大的腫瘤及癌前病變療效仍然有限，與ALA未充分均勻滲透到皮損內(nèi)部有關(guān)，如對(duì)結(jié)節(jié)型BCC，治療反應(yīng)較差，部分患者3次ALA-PDT治療仍無明顯緩解［4-5］。此外，角化過度型AK治療次數(shù)較其他類型多，亦與ALA滲透不充分有關(guān)。為了增強(qiáng)光敏劑的滲透性，我們對(duì)12例患者于PDT治療前采用中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中梅花針叩刺預(yù)處理靶皮損，取得滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2012年1月至2014年3月，在上海市皮膚病醫(yī)院的門診，采用ALA-PDT治療的患者24例。梅花針叩刺+ALA-PDT組12例：6例AK（92個(gè)皮損），3例結(jié)節(jié)型BCC，3例皮膚原位鱗癌（皮損最厚處超過3 mm）?；颊吣挲g31～86歲，平均68.5歲。單純ALA-PDT組12例：6例AK（93個(gè)皮損），3例結(jié)節(jié)型BCC，3例皮膚原位SCC?；颊吣挲g41～86歲，平均68歲。AK：24例患者均為3處以上皮損，均存在角化過度型的3級(jí)皮損（AK皮損分級(jí)：1級(jí)為輕度，可以觸摸到，不容易看到；2級(jí)為中度，中等厚度，容易摸到；3級(jí)為重度，非常厚，可看到明顯的AK皮損［6］），最大皮損面積為 5 cm × 5 cm，皮損分布于顳部、面頰、鼻背、前額和頭皮等部位。原位SCC：皮損直徑均＞3 cm。外陰原位SCC皮損厚度均＞3 mm。BCC為結(jié)節(jié)潰瘍型，皮損直徑約為0.8～1.5 cm。既往治療除2例AK患者因同時(shí)患有SCC行手術(shù)切除術(shù)外，其余患者僅經(jīng)過外用藥物治療。兩組患者皮損類型及厚度均相似。

入選標(biāo)準(zhǔn)：24例患者均經(jīng)組織病理確診為AK、原位SCC或BCC。所有患者均因?yàn)楦鞣N原因不適合手術(shù)、不愿接受手術(shù)而且在已告知其他替代方案情況下仍選擇ALA-PDT治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除轉(zhuǎn)移性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病和光敏性疾病。

二、治療方法

1.梅花針+ALA-PDT組：①皮損預(yù)處理，首先去掉皮損表面的痂皮，角化過度嚴(yán)重時(shí)先用石蠟油軟化，最后用生理氯化鈉溶液浸濕棉簽拭去痂屑；②梅花針叩刺：采用梅花針（華佗牌單頭皮膚針）垂直均勻叩刺，直至皮損出血點(diǎn)狀出血為止。用生理氯化鈉溶液紗布拭去表面血液，然后壓迫至停止出血；③ALA外敷：ALA（商品名艾拉，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）配制成10%乳膏均勻涂抹于治療皮損表面以及周圍1 cm皮膚。暗室中封包4 h；④LDE紅光（歐美娜紅光633 nm±6 nm，輸出功率126 J/cm2）照射。PDT治療過程中疼痛難忍患者給予利多卡因氣霧劑外噴。單純ALA-PDT組：不經(jīng)梅花針叩刺，重復(fù)上述步驟①③④。

2.觀察指標(biāo)及隨訪：每次治療前及最后1次治療后2周測(cè)量皮損面積。同時(shí)評(píng)價(jià)患者治療中疼痛程度（如使用利多卡因噴霧，評(píng)價(jià)使用前疼痛評(píng)分）以及患者滿意度，梅花針叩刺+ALA-PDT組同時(shí)評(píng)價(jià)梅花針叩刺疼痛程度。疼痛評(píng)分為0～10分，不痛為0分，最痛為10分。滿意度分為不滿意、滿意、非常滿意3個(gè)級(jí)別。完全緩解為皮損完全消退，部分緩解為皮損消退60%～99%，有效為皮損消退20%～59%，無效為皮損消退＜20%。結(jié)束治療后，每隔3個(gè)月進(jìn)行隨訪，完全緩解患患者在治療區(qū)如有新皮損出現(xiàn)為復(fù)發(fā)。我們對(duì)其中3例梅花針叩刺預(yù)處理以及3例單純ALA-PDT組的AK患者在敷ALA之后1、2、3、4 h進(jìn)行原卟啉IX熒光定量檢測(cè)。原卟啉IX熒光定量檢測(cè)采用Curalux熒光光譜儀（德國慕尼黑大學(xué)激光研究所研制），激發(fā)光源為405 nm藍(lán)光每小時(shí)記錄PpⅨ所產(chǎn)生的635 nm附近熒光峰值測(cè)量每個(gè)皮損內(nèi)3個(gè)區(qū)域的熒光，每個(gè)區(qū)域測(cè)量3次，取平均值。

3.數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)：疼痛評(píng)分分析和熒光定量分析采用t檢驗(yàn)。單次治療后完全緩解率行χ2檢驗(yàn)

結(jié) 果

一、臨床療效評(píng)估

1.AK：?jiǎn)未沃委熀?，梅花針叩刺預(yù)處理的各級(jí)皮損完全消退率明顯高于單純ALA-PDT組，見表1。1級(jí)皮損100%比71.4%，2級(jí)皮損79.5比57.9%，3級(jí)皮損36.6%比17.0%，均P＜0.05。經(jīng)梅花針叩刺后，獲得完全緩解所需的治療次數(shù)有所減少（表2）。梅花針叩刺+ALA-PDT組以及單純ALA-PDT組所有患者完全緩解后隨訪半年未見復(fù)發(fā)。見圖1。

表1 治療1次后光線性角化病各級(jí)皮損完全消退率［個(gè)數(shù)（%）］

表2 光線性角化病1～3級(jí)皮損完全緩解所需治療次數(shù)（±s）

表2 光線性角化病1～3級(jí)皮損完全緩解所需治療次數(shù)（±s）

組別 1級(jí)皮損（個(gè)數(shù)） 2級(jí)皮損（個(gè)數(shù)） 3級(jí)皮損（個(gè)數(shù)）梅花針叩刺+ALA-PDT組 1.0 ± 0（12） 1.2 ± 0.4（39） 1.9 ± 0.7（41）單純ALA-PDT組 1.2± 0.4（14） 1.6 ± 0.8（38） 2.6 ± 0.9（41）

2.原位SCC：梅花針叩刺預(yù)處理的1例患者經(jīng)3次治療獲得完全緩解（圖2A，2B），隨訪6個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。單純ALA-PDT組1例SCC經(jīng)3次治療后仍有殘余皮損（圖2C，2D），經(jīng)治療4次后獲得完全緩解，4個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)。梅花針叩刺預(yù)處理的2例外陰原位SCC治療3次后獲得部分緩解（皮損消退＞50%），1例患者經(jīng)6次治療后獲得完全緩解，隨訪4個(gè)月有復(fù)發(fā)。另外1例患者治療7次后獲得完全緩解，隨訪半年未見復(fù)發(fā)。單純ALA-PDT組治療3次后未獲得緩解（皮損消退＜20%），2例患者增加治療次數(shù)后可獲得部分緩解，1例采取其他治療方案。經(jīng)梅花針叩刺處理后，療效有所增強(qiáng)。

3.BCC：3例結(jié)節(jié)潰瘍型BCC，單純ALA-PDT組經(jīng)3次治療不能消退，尤其是邊緣隆起區(qū)域效果欠佳，最終經(jīng)5～6次PDT治療獲得完全緩解。梅花針叩刺+ALA-PDT組一般經(jīng)過3次治療可獲得完全緩解。

圖1 光線性角化病患者兩組療效比較 1A：梅花針叩刺+ALA-PDT組患者治療前；1B：經(jīng)梅花針叩刺后；1C：治療1次2周后；1D：?jiǎn)渭傾LA-PDT組治療前；1E：?jiǎn)渭傾LA-PDT治療1次；1F：?jiǎn)渭傾LA-PDT治療3次獲得完全緩解

圖2 原位鱗狀細(xì)胞癌患者兩組療效比較 2A：梅花針叩刺+ALA-PDT組患者治療前；2B：經(jīng)梅花針叩刺處理，治療3次獲得完全緩解；2C：?jiǎn)渭傾LA-PDT組患者治療前；2D：?jiǎn)渭傾LA-PDT治療3次后，皮損仍有殘留

4.3例AK患者的3級(jí)皮損經(jīng)梅花針叩刺預(yù)處理后，1、2、3 h熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于3例未經(jīng)梅花針叩刺的AK皮損（僅采取棉簽或鑷子清除了表面痂皮）。1h熒光強(qiáng)度32943.1±1 081.6比24 843.5±1 975.5，P=0.013；2h時(shí)，39450±1015.1比 33 819.5±280.5，P=0.039；3 h時(shí)，61 351.9±1 244.5比 43 548.3±2 580.2，P=0.035。

5.患者滿意度：梅花針叩刺+ALA-PDT組的患者，6例選擇非常滿意，6例選擇滿意。單純ALAPDT組5例選擇非常滿意，6例選擇滿意，1例選擇不滿意。

二、不良反應(yīng)

24例患者在PDT治療后出現(xiàn)局部輕度水腫，部分患者伴有局部糜爛、滲出、結(jié)痂。無潰瘍、感染或瘢痕等。疼痛仍是PDT治療過程中最常見的不良反應(yīng)。梅花針叩刺過程疼痛評(píng)分為1～3分，平均1.44±0.60。所有患者PDT治療時(shí)照光過程中疼痛評(píng)分為5～10分，平均5.94±1.69。梅花針叩刺+ALA-PDT組照光過程中疼痛評(píng)分平均6±1.58。單純ALA-PDT組治療照光過程中疼痛評(píng)分為5.88±1.59，照光過程中疼痛評(píng)分兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.59）。梅花針叩刺所致疼痛明顯輕于PDT治療過程的疼痛（P＜0.05），叩刺過程所有患者無需使用止痛藥物。

討 論

ALA-PDT治療非黑素瘤型皮膚癌以及癌前病變的淺表皮損已取得較好療效，無需植皮，美容效果好，但是對(duì)于較深的、體積較大的腫瘤及癌前病變療效有限，可能與ALA滲透較淺有關(guān)。既往有通過滾輪微針［7］以及CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合PDT治療以增強(qiáng)光敏劑滲透［8］。但是滾輪微針依然表淺（深度約1 500 μm）［7］，而 CO2點(diǎn)陣激光成本高，孔徑較?。讖?300 μm，深度 1 850 μm）［6］，使組織碳化或氣化會(huì)減少組織供氧的能力。梅花針叩刺是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種簡(jiǎn)單實(shí)用的治療方式，治療時(shí)利用治療者腕部力量操作梅花針來快速叩刺皮膚表面。我們首次采用梅花針聯(lián)合ALA-PDT治療皮膚病，發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)ALA-PDT治療AK、BCC及SCC的作用。國外研究已發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT對(duì)角化過度型和肥厚型AK皮損效果不理想［9］。本研究中經(jīng)過梅花針叩刺處理，所有患者均在3次治療后獲得完全緩解，提高了PDT治療AK的療效。CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合MAL（甲基ALA）PDT 治療 AK 可增強(qiáng)療效［6］，與本研究的結(jié)果類似，但是其成本明顯高于梅花針。滾輪微針在PDT治療皮膚光老化的研究中，對(duì)于AK的療效無明顯增強(qiáng)［7］。對(duì)于原位SCC以及BCC的研究，同樣顯示出梅花針叩刺增強(qiáng)ALA-PDT的療效。對(duì)于結(jié)節(jié)型BCC，邊緣隆起處為梅花針主要作用部位，因此處腫瘤位于真皮層，而表皮正常，而簡(jiǎn)單的梅花針操作，通過刺破表皮使ALA進(jìn)入腫瘤組織，可增強(qiáng)療效。既往文獻(xiàn)報(bào)道，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合MALPDT治療結(jié)節(jié)型BCC的研究中，復(fù)發(fā)率有所減少但仍有復(fù)發(fā)［10］。

本研究進(jìn)一步探討了梅花針叩刺對(duì)于ALA分布滲透的影響，發(fā)現(xiàn)梅花針叩刺后皮損處的熒光強(qiáng)于不處理組，提示梅花針叩刺可能是通過增強(qiáng)ALA的滲透從而使轉(zhuǎn)化的原卟啉IX增多而增強(qiáng)PDT作用。梅花針叩刺是否使ALA在皮損中分布的更為均勻，尚待進(jìn)一步研究。本研究顯示，梅花針叩刺帶來的疼痛患者均可耐受，提高了治療的依從性。此外，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的角度來講，梅花針成本少且可以增強(qiáng)療效，減少PDT治療次數(shù)，不增加不良反應(yīng)，值得應(yīng)用。

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Plum-blossom needle tapping enhances the efficacy of aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma

Wang Peiru,Zhang Linglin,Zhou Zhongxia,Wei Minglei,Shi Lei,Ji Jie,Yang Degang,Zhang Guolong,Wang Xiuli.Shanghai Skin Disease Hospital,Shanghai 200443,China

ObjectiveTo investigate the effect of plum-blossom needle tapping on the efficacy of aminolevulinic acid-based photodynamic therapy（ALA-PDT）for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,and to evaluate the safety of plum-blossom needle tapping.MethodsTwenty-four patients,including 12 patients with actinic keratosis,6 patients with nodular basal cell carcinoma and 6 patients with squamous cell carcinomain situ,were enrolled into this study and classified into two groups,i.e.,combination group and control group,with the number of patients with actinic keratosis,nodular basal cell carcinoma and squamous cell carcinomain situ being equal between the two groups.The patients in the combination group were pretreated with plum-blossom needle tapping followed by ALA-PDT,and the control group by ALA-PDT alone.ResultsThe complete remission rate of actinic keratosis after the first session of treatment was significantly higher in the combination group than in the control group（grade 1 lesions,12/12 vs.10/14;grade 2 lesions,79.5% （31/39）vs.57.9% （22/38）;grade 3 lesions,36.6%（15/41）vs.17.0% （7/41）,allP ＜ 0.05）.The number of treatment sessions required for the complete remission of actinic keratosis and squamous cell carcinomain situlesions measuring more than 0.3 mm in thickness was significantly reduced in the combination group compared with the control group.On average,1.9 sessions of treatment were required for the complete remission of grade 3 lesions of actinic keratosis in the combination group,compared to 2.6 sessions in the control group.Plum-blossom needle tapping also enhanced the efficacy of ALA-PDT for nodular basal cell carcinoma.Further more,plum-blossom needle tapping did not aggravate pain in patients during the treatment.ConclusionPlum-blossom needle tapping can enhance the efficacy of ALA-PDT for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,with no increase in adverse reactions.

Keratosis,actinic;Neoplasms,basal cell;Neoplasms,squamous cell;Photochemotherapy;Aminolevulinic acid;PLUM-BLOSSOM NEEDLE THERAPY

Wang Xiuli,Email:xlwang2001@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.003

國家自然科學(xué)基金（81272990）；上海市科委基礎(chǔ)研究領(lǐng)域項(xiàng)目（13JC1405100）；上海衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)適宜技術(shù)推廣項(xiàng)目（2013SY007）

200443上海市皮膚病醫(yī)院

王秀麗，Email：xlwang2001@aliyun.com

2014-08-26）

（本文編輯：吳曉初）