王姍姍，曾慧琳，符旭東

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430065)

泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎是一種多發(fā)于絕經(jīng)期婦女的更年期癥狀，據(jù)統(tǒng)計(jì)絕經(jīng)期婦女的發(fā)病率高達(dá)45%[1]，且病程漫長(zhǎng)，在臨床上由于對(duì)病情的低估或診斷不確切常導(dǎo)致不同程度的過(guò)度治療或治療不足[2]，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。根據(jù)國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)2011年和我國(guó)絕經(jīng)學(xué)組2009年的最新推薦，經(jīng)陰道補(bǔ)充低劑量雌激素是治療泌尿生殖道萎縮最有效的方法。筆者就低劑量雌二醇陰道用制劑的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 萎縮性陰道炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

萎縮性陰道炎多見于自然絕經(jīng)或卵巢去勢(shì)后的婦女，因卵巢功能衰退、雌激素水平降低[3]，導(dǎo)致陰道壁萎縮[4]、黏膜變薄、上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少、陰道內(nèi)pH增高(常接近中性)[5]、局部抵抗力降低致病菌感染，嚴(yán)重時(shí)可引起陰道狹窄甚至閉鎖。臨床主要癥狀包括陰道干澀，外陰陰道灼熱不適和瘙癢以及性交困難或性交痛。與血管舒縮癥狀不同，萎縮性陰道炎的病情通常是進(jìn)行性的，而且很難自行緩解[6]。由于尿道和膀胱三角區(qū)上皮組織存在雌激素受體[7]，絕經(jīng)后雌激素水平下降會(huì)引起尿路下段功能失調(diào)，因此尿頻、尿急、尿失禁等泌尿道萎縮并發(fā)癥亦常見[8]。RUBEN等[9]研究了絕經(jīng)后女性的陰道干澀癥狀與陰道菌群及上皮基因的關(guān)系，結(jié)果表明陰道的干澀和萎縮與維持上皮組織和屏障功能的基因下調(diào)以及陰道L型卷曲乳桿菌增加有關(guān)。

2 雌二醇陰道用制劑的優(yōu)勢(shì)

雌二醇是人體內(nèi)主要的內(nèi)源性雌激素，用藥途徑為口服途徑和非腸道途徑(經(jīng)皮膚、經(jīng)陰道)，天然雌二醇口服劑量大，且口服后95%在肝臟代謝失活。治療陰道萎縮的主要目的是緩解癥狀和逆轉(zhuǎn)萎縮的解剖學(xué)改變[10]。因此對(duì)以泌尿生殖道萎縮性癥狀為主訴的患者，陰道局部給予雌二醇，可有效促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞成熟，增強(qiáng)外陰陰道組織彈性，增強(qiáng)陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原儲(chǔ)備，降低陰道pH(與乳酸桿菌協(xié)同作用)[11]，促進(jìn)黏膜細(xì)胞分泌液體等[12]。進(jìn)而對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后常見癥狀發(fā)揮有效的治療作用，同時(shí)劑量的降低可減少陰道出血、乳房脹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率，增加患者的依從性[13]。

3 雌二醇陰道用制劑的臨床應(yīng)用

雌二醇陰道用制劑用于萎縮性陰道炎的療效已得到隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的低劑量雌二醇陰道用制劑包括微粉化陰道片(商品名:Vagifem)，可持續(xù)釋放的陰道環(huán)(商品名:Estring)，以及可靈活調(diào)整用量的陰道軟膏(商品名:Estrace)等(表1)，其中我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口的僅有規(guī)格為25μg的Vagifem陰道片。

表1 FDA批準(zhǔn)上市的雌二醇陰道用制劑

3.1 陰道片 NovoNordisk公司開發(fā)的25μg雌二醇陰道片Vagifem，1988年和1999年分別在歐洲和美國(guó)獲準(zhǔn)上市。趙玉嬋等[14]觀察微粉化17-β雌二醇陰道片對(duì)絕經(jīng)后女性生活質(zhì)量的影響，給予微粉化17-β雌二醇陰道片25μg，每晚經(jīng)陰道上藥1片，共2周;復(fù)查后改為每周經(jīng)陰道上藥2次，每次1片，共6周。用藥期間原內(nèi)科病所用的降壓、降糖、擴(kuò)血管治療不變。結(jié)果:患者陰道干燥、刺痛明顯好轉(zhuǎn);性交痛、灼熱好轉(zhuǎn)。10μg雌二醇陰道片Vagifem于2009年FDA批準(zhǔn)上市，這是迄今在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的劑量最低的局部雌激素治療藥物[15]。SIMON 等[16]采用隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)了極低劑量雌二醇陰道片(10μg)治療萎縮性陰道炎的有效性與安全性。＞45歲絕經(jīng)期女性(n=309)隨機(jī)分為治療組和安慰藥組治療12周，結(jié)果對(duì)陰道細(xì)胞學(xué)檢查、陰道pH和泌尿生殖道成熟指數(shù)3項(xiàng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析表明，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，同時(shí)受試者自述惱人的萎縮性陰道炎癥狀(包括陰道瘙癢、排尿困難、性交疼痛等)的改善也差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究也證實(shí)了Vagifem 10μg連續(xù)治療1年安全，耐受性很好。

3.2 陰道環(huán) 雌二醇環(huán)(Estring)是由硅酮聚合物制成的一種環(huán)狀給藥裝置，在體內(nèi)可控制藥物釋放長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，使用時(shí)可由患者自行置入和取出，因?yàn)槭褂梅奖?，易為患者接受。與全身性激素替代治療不同，Estring只誘導(dǎo)陰道上皮成熟，并不導(dǎo)致子宮內(nèi)膜明顯增生，B超證實(shí)內(nèi)膜厚度用藥前后無(wú)顯著變化，不規(guī)則陰道出血率、孕激素反應(yīng)試驗(yàn)及子宮內(nèi)膜增生率低于或相似于其他陰道用藥方法[17]。WEISBERG 等[18]在一組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中比較2 mg雌二醇陰道環(huán)(Estring，7.5μg·d－1)與 25μg 雌二醇陰道片劑(Vagifem，每天1片，持續(xù)2周，后每周2次)治療絕經(jīng)后陰道萎縮12個(gè)月的有效性與安全性的差別，結(jié)果顯示兩組均明顯改善陰道萎縮癥狀及體征、泌尿道癥狀，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NELKEN等[19]對(duì)比了Estring和口服奧昔布寧治療下尿道癥狀的作用，兩者均能緩解絕經(jīng)婦女的急迫性尿失禁和夜尿癥狀。Estring可能作用機(jī)制是局部補(bǔ)充雌二醇逆轉(zhuǎn)了泌尿道的萎縮，而不是直接作用于膀胱。

3.3 陰道用軟膏 Estrace于1984年由FDA批準(zhǔn)上市，用于陰道局部治療，初始劑量:2.0～4.0 g·d－1，持續(xù)2周，癥狀有所改善后，可以降低用藥頻率，建議維護(hù)劑量為 1.0 g·d－1[20]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的平行組研究表明48例絕經(jīng)后婦女使用Estrace 2 g及安慰藥軟膏自我給藥4周后，雌二醇軟膏治療使陰道成熟指數(shù)(vaginal maturation index，VMI)上升39.56%，而安慰藥組 VMI僅上升5.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。陰道細(xì)胞學(xué)的改善主要表現(xiàn)為表層細(xì)胞增加并伴隨底層及副底層細(xì)胞減少。雌二醇軟膏治療組的平均陰道pH由6.0降至4.2，并伴有乳酸桿菌的大量增生。在局部用藥期間，平均血漿雌二醇水平由 6.4 ng·mL－1輕度升高 15.1%。促卵泡素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體素(luteinizing hormone，LH)及性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的水平無(wú)顯著變化，平均子宮內(nèi)膜厚度也無(wú)相關(guān)變化。該項(xiàng)研究說(shuō)明，分次使用陰道雌二醇軟膏可以迅速、廣泛地改善陰道萎縮癥狀，且該治療方法可以被認(rèn)為是安全的[21]。在單盲，隨訪的臨床研究中，不同劑量雌二醇軟膏(含雌二醇 1.25，2.5，5，10μg)用于治療絕經(jīng)后婦女的泌尿生殖萎縮的癥狀。結(jié)果顯示，在10μg劑量下，陰道細(xì)胞學(xué)水平在第3周即顯示有明顯改善，泌尿道萎縮癥狀在12周改善明顯，陰道的pH下降至絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)前的水平，子宮內(nèi)膜未受到影響，循環(huán)雌二醇水平為絕經(jīng)后的正常范圍[22]。

4 雌二醇陰道用制劑的安全性評(píng)價(jià)

4.1 對(duì)子宮內(nèi)膜的影響 雌二醇陰道用藥對(duì)子宮內(nèi)膜的影響頗受關(guān)注，通常作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了各種陰道用低劑量雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的安全性，結(jié)果表明:短期內(nèi)經(jīng)陰道用低劑量無(wú)對(duì)抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激小，子宮內(nèi)膜增生或增長(zhǎng)過(guò)快的發(fā)生率低，不必定期加孕激素對(duì)抗[22-23]。ULRICH等[24]對(duì)10μg雌二醇陰道片對(duì)子宮內(nèi)膜安全性進(jìn)行了評(píng)估。336例絕經(jīng)后婦女用藥52周，平均子宮內(nèi)膜厚度由2.04 mm(n=334)下降至1.94 mm(n=293)，未出現(xiàn)子宮內(nèi)膜刺激、增生或癌癥的病例報(bào)告。但是雌二醇陰道用藥超過(guò)1年對(duì)子宮內(nèi)膜的影響未見報(bào)道，也難以預(yù)測(cè)。因此長(zhǎng)期用藥時(shí)，臨床上仍建議對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)采用小劑量[25]。同時(shí)，對(duì)于接受非激素依賴性癌癥治療的婦女，陰道萎縮的處理與無(wú)癌癥史者類似;有激素依賴性癌癥史的婦女，應(yīng)向腫瘤科醫(yī)師咨詢后選擇藥物[10]。

4.2 對(duì)乳腺癌的影響 經(jīng)陰道用低劑量雌激素對(duì)乳腺癌發(fā)病率的影響很小，目前遠(yuǎn)期影響未見報(bào)道[26]。但在一項(xiàng)初步研究中，NICOLETTA等[27]研究了曾患乳腺癌者局部應(yīng)用雌二醇陰道片治療萎縮性陰道炎，陰道癥狀評(píng)分和陰道健康指數(shù)顯著升高(P=0.02)，血清雌激素水平變化不明顯。為了安全起見，乳腺癌患者萎縮性陰道炎的治療，臨床上更傾向于采用非激素治療法[28-29]。

4.3 對(duì)血清雌激素水平的影響 雌激素敏感性檢測(cè)顯示，陰道用低劑量雌二醇時(shí)全身的雌激素水平僅有輕微上升。盡管劑量低，但在治療初始階段仍存在著“突釋效應(yīng)”，釋放量為7.5μg的陰道環(huán)(Estring)可使最高血清雌二醇水平 Cmax達(dá) 63.2 pg·mL－1，2 周后在維持劑量下的穩(wěn)態(tài)雌二醇水平 Cave為8.0 pg·mL－1，仍在絕經(jīng)范圍內(nèi)[30]。EUGSTER-HAUSMANN 等[31]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用對(duì)比了10和25μg雌二醇陰道片的在藥物動(dòng)力學(xué)上的差異，結(jié)果顯示給藥24h后10μg劑量的Cmax(25 pg·mL－1)比25μg劑量的至少低50%，2周內(nèi)10μg 劑量的Cave為 1.87～4.64 pg·mL－1，Cmax、Cave均在參考范圍內(nèi)，反映了10μg劑量具有最小吸收。這也為2010年9月30日FDA中止25μg雌二醇陰道片用于萎縮性陰道炎的治療提供了更好的證據(jù)[32]。

4.4 不良反應(yīng) 雌二醇陰道用藥由于其劑量低，較少發(fā)生不良反應(yīng)，常見報(bào)道的不良反應(yīng)有惡心、乳房脹痛[33]，陰道瘙癢、灼燒、刺激、分泌物增加等[32]，均屬于輕微、自限程度。極少發(fā)生陰道出血，原因不明的陰道出血應(yīng)作為激素治療的禁忌證[34]。乳房觸痛依賴于陰道雌激素的吸收及隨后達(dá)到的血清雌激素水平，為此，可能要調(diào)整治療策略[35]。

5 患者對(duì)不同雌二醇陰道用制劑的選擇

MARY等[36]篩選了73例先后使用過(guò)陰道環(huán)(或陰道乳膏)和陰道片的絕經(jīng)患者作為調(diào)查對(duì)象，從患者角度分析了幾種制劑的使用率和選擇原因。結(jié)果表明多數(shù)使用者更傾向于選擇陰道片(10μg)，因其耐受性和舒適性均優(yōu)于陰道環(huán)(7.5μg·d－1)和陰道乳膏。原因在于陰道用軟膏雖然具有可直接用于外陰及陰道內(nèi)，作用面積大，舒適性更好，并可根據(jù)臨床需要方便調(diào)整給藥量和使用次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，但在臨床使用中，患者反映乳膏有涂布不均勻、易泄露、用藥頻繁、給藥器的填充和清洗麻煩等缺點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明不同劑型的雌二醇陰道制劑在其推薦劑量療效相當(dāng)，因此，選擇何種制劑取決于臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的適應(yīng)性[37-38]。

6 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，當(dāng)改善外陰陰道萎縮癥狀為主要治療目的時(shí)，低劑量雌二醇陰道用藥無(wú)疑是一種安全有效，且切實(shí)可行的途徑，為絕經(jīng)女性治療萎縮性陰道炎提供了一種好的選擇。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組在《絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南(2009年)》中提出“應(yīng)用婦科激素替代治療時(shí)，應(yīng)個(gè)體化用藥，且應(yīng)在綜合考慮治療目的和危險(xiǎn)性的前提下，使用能達(dá)到治療目標(biāo)的最低有效劑量”[25]。對(duì)于最低有效劑量的確定，目前多為陰道給藥7.5～25μg(等級(jí)證據(jù):B)，亦有研究提出了極低劑量的概念，即 10μg 劑量雌二醇[31，39]。未來(lái)的研究將集中在低劑量雌二醇陰道制劑安全性和有效性的評(píng)價(jià)，以及能夠改善患者順應(yīng)性的雌二醇新型給藥制劑以及給藥裝置的開發(fā)。

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