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      動(dòng)脈粥樣硬化的腸道微生態(tài)機(jī)制研究

      2015-11-09 15:19阮曉楓陳曉剛
      關(guān)鍵詞:腸道菌群動(dòng)脈粥樣硬化

      阮曉楓 陳曉剛

      【摘要】益生菌能保護(hù)血管的功能與結(jié)構(gòu),腸道菌群失衡能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,因此腸道微生態(tài)將是防治動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病上新的切入點(diǎn)。本文將從膽固醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥三方面討論動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的腸道微生態(tài)機(jī)制。

      【關(guān)鍵詞】腸道菌群;動(dòng)脈粥樣硬化;腸道微生態(tài)機(jī)制

      【中圖分類號(hào)】R543.5【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2015)20-0019-02

      由中美合作完成的《應(yīng)用中國(guó)冠心病政策模型預(yù)測(cè)中國(guó)未來(lái)心血管疾病流行趨勢(shì)》[1]研究預(yù)測(cè):到2030年中國(guó)心血管疾病患者將增加2130萬(wàn),心血管疾病死亡人數(shù)將增加770萬(wàn),可見(jiàn)心血管疾病是現(xiàn)在及將來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間人類必須面對(duì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,而動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)正是其主要病理基礎(chǔ)。AS是指多種危險(xiǎn)因素作用下血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能受損,導(dǎo)致其通透性發(fā)生改變,血脂異常沉積到內(nèi)膜下為主要特征的漸進(jìn)性病理過(guò)程,伴隨有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖,泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加,最終形成動(dòng)脈粥樣硬塊斑塊[2]。

      人體腸道棲息著大量微生物,這些微生物也被統(tǒng)稱為腸道菌群。隨著以細(xì)菌RNA序列分析為基礎(chǔ)的非培養(yǎng)微生物研究技術(shù)的發(fā)展,目前已經(jīng)被鑒定的腸道菌群最少包括上千個(gè)菌種,成人腸道菌群達(dá)到了1013個(gè)以上,至少10倍于人體自身細(xì)胞數(shù)目,其編碼的基因100倍于人體自身的基因[3]。人體的生理代謝和生長(zhǎng)發(fā)育除受自身基因控制外,被譽(yù)為“人體第二基因庫(kù)”的腸道微生物的遺傳信息也發(fā)揮重要作用,從多方面影響人體,目前已將其看作是一個(gè)由多種細(xì)胞系組成的“新”器官,細(xì)胞間或細(xì)胞與宿主之間具有信息交流能力,能夠消耗、貯藏和重新分配能量,調(diào)控具有代謝重要性的化學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程,還具有人體自身不具備的代謝功能[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道菌群能通過(guò)參與調(diào)節(jié)人體膽固醇代謝、氧化應(yīng)激和炎癥等方面,影響著AS的發(fā)生與發(fā)展。

      1腸道菌群與膽固醇代謝

      自1913年Anitschkow通過(guò)給兔飼以高膽固醇飲食建立最早的AS動(dòng)物模型以來(lái),基礎(chǔ)、臨床以及流行病學(xué)研究幾乎一致表明,血膽固醇水平升高是AS及相關(guān)性臨床事件發(fā)生的必要條件,幾乎參與AS發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程[5]。HjermannI[6]經(jīng)研究指出:血清膽固醇降低1%,即可達(dá)到使冠心病患病危險(xiǎn)性降低2%的效果。因此,降脂治療成為防治心血管疾病和AS的一種重要手段。近年來(lái)腸道菌群在調(diào)控糖脂代謝上的重要作用得到了很大的關(guān)注,越來(lái)越多的研究嘗試從腸道微生態(tài)這一嶄新的角度闡述高脂血癥致AS的機(jī)制與防治。

      Stepankova等[7]研究發(fā)現(xiàn),腸道無(wú)菌的AS動(dòng)物模型——APOE基因敲除[ApoE(-/-)]小鼠,其血總膽固醇水平顯著高于灌服腸道共生菌后的ApoE(-/-)小鼠;而且前者比后者更易形成AS。Xie等[8]的研究表明,乳桿菌能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)鼠的血總膽固醇水平。Chen[9]等研究發(fā)現(xiàn),給高膽固醇大鼠模型喂養(yǎng)雙歧桿菌與低聚糖,14天后動(dòng)物血清總膽固醇、甘油三酯降到基本正常的水平。亦有人體實(shí)驗(yàn)表明,服用三株口服液(雙歧桿菌、乳桿菌、屎球菌)可降低血清膽固醇和甘油三酯[10]。

      關(guān)于益生菌降脂的機(jī)制,Gilliland[11]認(rèn)為其是通過(guò)降解腸道中的膽鹽,減少腸道對(duì)膽鹽的吸收,肝臟為彌補(bǔ)肝腸循環(huán)中的膽汁酸不足,則需消耗更多血中的膽固醇合成新的膽汁酸而實(shí)現(xiàn)。而也有觀點(diǎn)認(rèn)為,益生菌是通過(guò)產(chǎn)生膽固醇脫氫酶,將膽固醇轉(zhuǎn)化為糞烯醇隨糞便排泄從而降脂防治AS[12]。

      2腸道菌群與氧化應(yīng)激

      作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵成分,氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧的過(guò)量產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)之間的失衡。氧化應(yīng)激對(duì)AS的影響主要體現(xiàn)在血管病變上,因活性氧在體內(nèi)過(guò)量積聚,損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而導(dǎo)致促凝血狀態(tài)和AS。目前腸道菌群在AS發(fā)展和氧化應(yīng)激中的關(guān)系愈發(fā)得到重視。越來(lái)越多證據(jù)表明:AS患者的腸道菌群失衡,其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌明顯減少,而大腸桿菌、鏈球菌、幽門桿菌等明顯增加[13-15]。

      益生菌具有抗氧化作用,與其含有如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GP)等抗氧化酶,能清除活性氧和自由基有關(guān)[16]。實(shí)驗(yàn)證明,高脂飲食飼養(yǎng)下ApoE(-/-)小鼠,在灌服乳酸桿菌后,在SOD活力得到提升的同時(shí),血清中過(guò)氧化產(chǎn)物ox-LDL、MDA等水平也顯著降低[17]。Naruszewicz[18]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),讓吸煙者服用植物乳桿菌飲品,能降低其心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),他還建議,作為一種抗氧化劑,益生菌應(yīng)應(yīng)用到心血管疾病的一級(jí)預(yù)防上。同時(shí),又有人體試驗(yàn)表明,冠心病患者腸道異常增多的大腸桿菌,對(duì)有致氧化性的尿酸的分解能力增加,升高血尿酸水平,激活血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激[15]。

      3腸道菌群與炎癥

      血管壁的慢性炎癥反應(yīng)是AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的核心因素,不僅參與AS病變的形成過(guò)程,而且引發(fā)斑塊破裂、血栓等并發(fā)癥。腸道菌群可以通過(guò)炎癥途徑影響AS的發(fā)生發(fā)展,最直接的證據(jù)為:磷脂酰代謝通路中,膽堿經(jīng)過(guò)腸道菌群的作用可變成導(dǎo)致AS的致病物質(zhì)三甲胺-N-氧化物,后者可提升巨噬細(xì)胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白的水平,從而參與到AS脂紋期病變中,而在使用廣譜抗生素后,由于腸道菌群受抑,動(dòng)脈斑塊的面積和相關(guān)炎癥細(xì)胞和分子都減少[19]。也有研究表明,腸道菌群可以酵解纖維素產(chǎn)生丁酸鹽,抑制炎癥細(xì)胞因子的形成,有抗炎作用[20]。

      核因子-kB(NF-kB)被認(rèn)為是AS慢性炎癥中的關(guān)鍵,調(diào)控許多與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá),從而破壞血管壁內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能的完整性,參與單核細(xì)胞浸潤(rùn)與遷移的全過(guò)程,并啟動(dòng)粥樣斑塊的形成。NF-kB在誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá)上,還形成惡性循環(huán),加劇炎癥。陳麗華[17]研究發(fā)現(xiàn),嗜酸乳酸桿菌能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)途徑,降低高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE(-/-)小鼠NF-kB的核轉(zhuǎn)位,降低血清中TNF-α的含量及其mRNA表達(dá),促進(jìn)抗炎因子IL-10的mRNA表達(dá),從而防治AS。Toll樣受體(TLRS)作為連接炎癥和代謝調(diào)控的關(guān)鍵分子,參與NF-kB的核轉(zhuǎn)位,啟動(dòng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失衡能激活TLRS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,導(dǎo)致AS[21]。傅念等[22]實(shí)驗(yàn)證明,雙歧桿菌在降低血脂、改善肝臟等內(nèi)臟脂質(zhì)沉積的同時(shí),還能減少脂源性TNF-α的生成,亦能激活和增加機(jī)體PPAR-α、PPAR-γ的表達(dá)。PPARS除了能改善糖脂代謝外,還具有負(fù)向調(diào)節(jié)NF-kB,抑制血管壁的炎癥,保護(hù)內(nèi)皮功能的作用[23],雙歧桿菌的抗炎作用能維持心血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,延緩AS的發(fā)生發(fā)展。

      4小結(jié)

      人體生物學(xué)包括人體基因組以及人體微生物組兩部分,正如Hooper[24]在Science上提出“人體基因組是極難干預(yù)的,因此改變?nèi)梭w腸道微生物構(gòu)成將成為疾病防治上新的突破口”,基于其能從膽固醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等方面調(diào)控AS的發(fā)生發(fā)展,腸道菌群將成為AS及心血管疾病防治上新的靶點(diǎn)。然而目前尚存在對(duì)腸道菌群防治AS的途徑及機(jī)制未完全闡明、研究的細(xì)菌種類比較局限等不足,亟待我們進(jìn)一步的豐富與完善。參考文獻(xiàn)

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      (收稿日期:2015.07.10)

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