阮曉楓　陳曉剛

【摘要】益生菌能保護(hù)血管的功能與結(jié)構(gòu)，腸道菌群失衡能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，因此腸道微生態(tài)將是防治動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病上新的切入點(diǎn)。本文將從膽固醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥三方面討論動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的腸道微生態(tài)機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群；動(dòng)脈粥樣硬化；腸道微生態(tài)機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R543.5【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517（2015）20-0019-02

由中美合作完成的《應(yīng)用中國(guó)冠心病政策模型預(yù)測(cè)中國(guó)未來(lái)心血管疾病流行趨勢(shì)》[1]研究預(yù)測(cè)：到2030年中國(guó)心血管疾病患者將增加2130萬(wàn)，心血管疾病死亡人數(shù)將增加770萬(wàn)，可見(jiàn)心血管疾病是現(xiàn)在及將來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間人類必須面對(duì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，而動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）正是其主要病理基礎(chǔ)。AS是指多種危險(xiǎn)因素作用下血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能受損，導(dǎo)致其通透性發(fā)生改變，血脂異常沉積到內(nèi)膜下為主要特征的漸進(jìn)性病理過(guò)程，伴隨有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動(dòng)脈粥樣硬塊斑塊[2]。

人體腸道棲息著大量微生物，這些微生物也被統(tǒng)稱為腸道菌群。隨著以細(xì)菌RNA序列分析為基礎(chǔ)的非培養(yǎng)微生物研究技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)被鑒定的腸道菌群最少包括上千個(gè)菌種，成人腸道菌群達(dá)到了1013個(gè)以上，至少10倍于人體自身細(xì)胞數(shù)目，其編碼的基因100倍于人體自身的基因[3]。人體的生理代謝和生長(zhǎng)發(fā)育除受自身基因控制外，被譽(yù)為“人體第二基因庫(kù)”的腸道微生物的遺傳信息也發(fā)揮重要作用，從多方面影響人體，目前已將其看作是一個(gè)由多種細(xì)胞系組成的“新”器官，細(xì)胞間或細(xì)胞與宿主之間具有信息交流能力，能夠消耗、貯藏和重新分配能量，調(diào)控具有代謝重要性的化學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程，還具有人體自身不具備的代謝功能[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群能通過(guò)參與調(diào)節(jié)人體膽固醇代謝、氧化應(yīng)激和炎癥等方面，影響著AS的發(fā)生與發(fā)展。

1腸道菌群與膽固醇代謝

自1913年Anitschkow通過(guò)給兔飼以高膽固醇飲食建立最早的AS動(dòng)物模型以來(lái)，基礎(chǔ)、臨床以及流行病學(xué)研究幾乎一致表明，血膽固醇水平升高是AS及相關(guān)性臨床事件發(fā)生的必要條件，幾乎參與AS發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程[5]。HjermannI[6]經(jīng)研究指出：血清膽固醇降低1%，即可達(dá)到使冠心病患病危險(xiǎn)性降低2%的效果。因此，降脂治療成為防治心血管疾病和AS的一種重要手段。近年來(lái)腸道菌群在調(diào)控糖脂代謝上的重要作用得到了很大的關(guān)注，越來(lái)越多的研究嘗試從腸道微生態(tài)這一嶄新的角度闡述高脂血癥致AS的機(jī)制與防治。

Stepankova等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腸道無(wú)菌的AS動(dòng)物模型——APOE基因敲除[ApoE（-/-）]小鼠，其血總膽固醇水平顯著高于灌服腸道共生菌后的ApoE（-/-）小鼠；而且前者比后者更易形成AS。Xie等[8]的研究表明，乳桿菌能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)鼠的血總膽固醇水平。Chen[9]等研究發(fā)現(xiàn)，給高膽固醇大鼠模型喂養(yǎng)雙歧桿菌與低聚糖，14天后動(dòng)物血清總膽固醇、甘油三酯降到基本正常的水平。亦有人體實(shí)驗(yàn)表明，服用三株口服液（雙歧桿菌、乳桿菌、屎球菌）可降低血清膽固醇和甘油三酯[10]。

關(guān)于益生菌降脂的機(jī)制，Gilliland[11]認(rèn)為其是通過(guò)降解腸道中的膽鹽，減少腸道對(duì)膽鹽的吸收，肝臟為彌補(bǔ)肝腸循環(huán)中的膽汁酸不足，則需消耗更多血中的膽固醇合成新的膽汁酸而實(shí)現(xiàn)。而也有觀點(diǎn)認(rèn)為，益生菌是通過(guò)產(chǎn)生膽固醇脫氫酶，將膽固醇轉(zhuǎn)化為糞烯醇隨糞便排泄從而降脂防治AS[12]。

2腸道菌群與氧化應(yīng)激

作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵成分，氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧的過(guò)量產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)之間的失衡。氧化應(yīng)激對(duì)AS的影響主要體現(xiàn)在血管病變上，因活性氧在體內(nèi)過(guò)量積聚，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致促凝血狀態(tài)和AS。目前腸道菌群在AS發(fā)展和氧化應(yīng)激中的關(guān)系愈發(fā)得到重視。越來(lái)越多證據(jù)表明：AS患者的腸道菌群失衡，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌明顯減少，而大腸桿菌、鏈球菌、幽門桿菌等明顯增加[13-15]。

益生菌具有抗氧化作用，與其含有如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GP）等抗氧化酶，能清除活性氧和自由基有關(guān)[16]。實(shí)驗(yàn)證明，高脂飲食飼養(yǎng)下ApoE（-/-）小鼠，在灌服乳酸桿菌后，在SOD活力得到提升的同時(shí)，血清中過(guò)氧化產(chǎn)物ox-LDL、MDA等水平也顯著降低[17]。Naruszewicz[18]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，讓吸煙者服用植物乳桿菌飲品，能降低其心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，他還建議，作為一種抗氧化劑，益生菌應(yīng)應(yīng)用到心血管疾病的一級(jí)預(yù)防上。同時(shí)，又有人體試驗(yàn)表明，冠心病患者腸道異常增多的大腸桿菌，對(duì)有致氧化性的尿酸的分解能力增加，升高血尿酸水平，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激[15]。

3腸道菌群與炎癥

血管壁的慢性炎癥反應(yīng)是AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的核心因素，不僅參與AS病變的形成過(guò)程，而且引發(fā)斑塊破裂、血栓等并發(fā)癥。腸道菌群可以通過(guò)炎癥途徑影響AS的發(fā)生發(fā)展，最直接的證據(jù)為：磷脂酰代謝通路中，膽堿經(jīng)過(guò)腸道菌群的作用可變成導(dǎo)致AS的致病物質(zhì)三甲胺-N-氧化物，后者可提升巨噬細(xì)胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白的水平，從而參與到AS脂紋期病變中，而在使用廣譜抗生素后，由于腸道菌群受抑，動(dòng)脈斑塊的面積和相關(guān)炎癥細(xì)胞和分子都減少[19]。也有研究表明，腸道菌群可以酵解纖維素產(chǎn)生丁酸鹽，抑制炎癥細(xì)胞因子的形成，有抗炎作用[20]。

核因子-kB（NF-kB）被認(rèn)為是AS慢性炎癥中的關(guān)鍵，調(diào)控許多與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)，從而破壞血管壁內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能的完整性，參與單核細(xì)胞浸潤(rùn)與遷移的全過(guò)程，并啟動(dòng)粥樣斑塊的形成。NF-kB在誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)上，還形成惡性循環(huán)，加劇炎癥。陳麗華[17]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳酸桿菌能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)途徑，降低高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE（-/-）小鼠NF-kB的核轉(zhuǎn)位，降低血清中TNF-α的含量及其mRNA表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子IL-10的mRNA表達(dá)，從而防治AS。Toll樣受體（TLRS）作為連接炎癥和代謝調(diào)控的關(guān)鍵分子，參與NF-kB的核轉(zhuǎn)位，啟動(dòng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失衡能激活TLRS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致AS[21]。傅念等[22]實(shí)驗(yàn)證明，雙歧桿菌在降低血脂、改善肝臟等內(nèi)臟脂質(zhì)沉積的同時(shí)，還能減少脂源性TNF-α的生成，亦能激活和增加機(jī)體PPAR-α、PPAR-γ的表達(dá)。PPARS除了能改善糖脂代謝外，還具有負(fù)向調(diào)節(jié)NF-kB，抑制血管壁的炎癥，保護(hù)內(nèi)皮功能的作用[23]，雙歧桿菌的抗炎作用能維持心血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，延緩AS的發(fā)生發(fā)展。

4小結(jié)

人體生物學(xué)包括人體基因組以及人體微生物組兩部分，正如Hooper[24]在Science上提出“人體基因組是極難干預(yù)的，因此改變?nèi)梭w腸道微生物構(gòu)成將成為疾病防治上新的突破口”，基于其能從膽固醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等方面調(diào)控AS的發(fā)生發(fā)展，腸道菌群將成為AS及心血管疾病防治上新的靶點(diǎn)。然而目前尚存在對(duì)腸道菌群防治AS的途徑及機(jī)制未完全闡明、研究的細(xì)菌種類比較局限等不足，亟待我們進(jìn)一步的豐富與完善。參考文獻(xiàn)

[1]MoarnA，GuD，ZhaoD，etal.Futurecardivasculardiseaseinchina：makovmodelandriskfactorscenarioprojectionsfromthecoronaryheartdiseasepolicymodel-china[J].Cireulation，2010，3（3）：243-252.

[2]商戰(zhàn)平，王萬(wàn)鐵.病理生理學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2013：206-205.

[3]TuohyKM，GougouliasC，ShenQ，tal.Studyingthehumangutmicrobiotainthetrans-omicsera--focusonmetagenomicsandmetabonomics[J].CurrPharmDes，2009，15（13）：1415-1427.

[4]LeyRE，TurnbaughPJ，KleinS，etal，Microbialecology：humangutmicrobesassociatedwithobesity[J].Nature，2006，44（7122）：1022-1023.

[5]LibbyP，RidkerPM，HanssonGK.Progressandchallengesintranslatingthebiologyofatherosclerosis[J].Nature，2011，473（7347）：317-325.

[6]HjermannI.Interventionofsmokingandeatinghabitsinhealthymencarryinghighriskforcoronaryheartdisease.TheOsloStudy[J].ActaMedScandSuppl，1981，651（4）：281-284.

[7]StepankovaR，TonarZ，BartovaJ，etal.Absenceofmicrobiota（germ-freeconditions）acceleratestheatherosclerosisinApoE-deficientmicefedstandardlowcholesteroldiet[J].JAtherosclerThromb，2010，17（8）：796-804.

[8]XieN，CuiY，YinYN，etal.EffectsoftwoLactobacillusstrainsonlipidmetabolismandintestinalmicroflorainratsfedahigh-cholesteroldiet[J].BMCComplementAlternMed.2011，3（11）：53.

[9]ChenHC，ChangCC，MauWJ，etal.EvaluationofN-acetylchitooligosaccharidesAsthemaincarbonsourcesforthegrowthofintestinalbacteria[J].FEMSMicrobiolLett.2002，209（l）：53-56.

[10]張磊藝，丁淑蘭.雙歧桿菌復(fù)合制劑對(duì)脂質(zhì)代謝的影響[J].中國(guó)微生物態(tài)學(xué)雜志，1997，9（3）：35-36.

[11]GillilandSE，NelsonCR，MaxwellC.AssimilationofcholesterolbyLactobacillusacidophilus[J].AppliedandEnvironmentalMicrobiology.1985，49（2）：377-381.

[12]Lye，H.S.；Rusul，G.：Liong，M.T.RemovalofCholesterolbyLactobacilliviaIncorporationofandConversiontoCoprostanol[J].J.DairySci，2010，93：1383-1392.

[13]WangZ，KlipfellE，BennettBJ，etal.Gutflorametabolismofphosphatidylcholinepromotescardiovasculardisease[J].Nature，2011，472（7341）：57-63.

[14]KarlssonC，AhrnéS，MolinG，etal.Probiotictherapytomenwithincipientarteriosclerosisinitiatesincreasedbacterialdiversityincolon：arandomizedcontrolledtrial[J].Atherosclerosis，2010，208（1）：228-233.

[15]王玲，李群.冠心病患者腸道菌群分布及其與尿酸代謝的關(guān)系分析[J]現(xiàn)代消化及介入診療，2012；17（6）：327.

[16]Bruno-barcenaJ，AndrusJ，LibbySL，etal.Expressionofheterologousmanganessuperoixidedismutasegeneinintestinallactobacilliprovidesprotectionagainsthydrogenperoxidetoxicity[J].AppliedandEnvironmentalMicrobiology，2004，70：4702-4710.

[17]陳麗華.乳酸桿菌對(duì)ApoE（-/-）小鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響及機(jī)制研究[D].湖南：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013.

[18]NaruszewiczM，JohanssonML，Zapolska-DownarD.EffectofLactobacillusplantarum299voncardiovasculardiseaseriskfactorsinsmokers[J].Americanjournalofclinicalnu-trition，2002；876：1249-1255.

[19]ZenengWang，ElizabethKlipfell，BrianJ.Bennett，etal.Gutflorametabolismofphosphatidycholinepromotescardiovasculardisease[J].Nature，2011，472（7341）：57-63.

[20]LouisP，DuncanSH.Restricteddistributionofthebutyratekinasepathwayamongbutyrate-producingbacteriafromthehumancolon[J].JBacteriol，2004，186（7）：2099-2106.

[21]Rakoff-NahoumS，PaglinoJ，Eslami-VarzanehF，etal.Recognitionofcommensalmicroflorabytoll-likerecertorsisrequiredforintestinalhomeostasis[J].Cell，2004；118（2）：229-41.

[22]傅念.四株雙歧桿菌對(duì)高脂飲食大鼠肥胖形成的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D].湖南：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)科學(xué)（消化）專業(yè)，2008.

[23]ZambonA，GervoisP，PaulettoP，etal.ModulationofhepaticinflammatoryriskmarkersofcardiovasculardiseasesbyPPAR-alphaactivators：clinicalandexperiment-talevidence[J].ArteriosclerThrombVascBioJ2006，26：977-986.

[24]HooperLV，GordonJ1.Commensalhost-bacterialrelationshipsinthegut[J].Science，2001，292：1115-1118.

（收稿日期：2015.07.10）