三合一設(shè)備在維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)中的應(yīng)用

章城亮 虞雷明 盛曉園（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江新昌 312500）

三合一設(shè)備在維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)中的應(yīng)用

章城亮 虞雷明 盛曉園（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江新昌 312500）

過濾洗滌干燥機(jī)三合一設(shè)備可以在密閉容器內(nèi)完成過濾、洗滌、干燥工藝過程。本文介紹三合一設(shè)備在維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)中的應(yīng)用，結(jié)果表明過三合一設(shè)備的使用取得了良好的經(jīng)濟(jì)和環(huán)保效益，生產(chǎn)更加符合GMP要求規(guī)范。

過濾洗滌干燥機(jī)；三合一；維生素E琥珀酸酯

維生素E琥珀酸酯是天然的維生素E衍生物，它是由琥珀酸與α-生育酚的6位羥基經(jīng)過酯化而成，其不僅保留α-生育酚的生物活性，研究表明維生素E琥珀酸酯具有良好的抗腫瘤活性［1］，可以預(yù)防治療等胃癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、大腸癌等多種腫瘤［2］。作為維生素E的固體形式，在醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品中用途更加廣泛。在歐美等發(fā)達(dá)國家，維生素E琥珀酸酯在健康食品中的應(yīng)用非常普遍，幾乎所有片劑和硬質(zhì)膠囊形式的營養(yǎng)補(bǔ)充劑中使用的維生素E均為維生素E琥珀酸酯［3］。

過濾洗滌干燥機(jī)簡稱“三合一”。是在密閉容器內(nèi)完成過濾、洗滌、干燥等工藝過程的設(shè)備。國外在上世紀(jì)60年代開發(fā)應(yīng)用，由于進(jìn)口設(shè)備價(jià)格昂貴，國內(nèi)制藥、食品、化工行業(yè)應(yīng)用較少，近十幾年來，隨著溫州亞光等國內(nèi)設(shè)備制造企業(yè)打破國外壟斷，使三合一設(shè)備價(jià)格大大降低。

由于維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)中使用到有機(jī)溶劑，存在一定的安全及職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)，傳統(tǒng)工藝設(shè)備為間歇式生產(chǎn)，員工勞動(dòng)強(qiáng)度較大，迫切需求改善生產(chǎn)條件，降低安全風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹三合一設(shè)備在維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)中的替代離心機(jī)、沸騰干燥機(jī)的應(yīng)用，取得了良好的經(jīng)濟(jì)和環(huán)保效益，生產(chǎn)更加符合GMP要求規(guī)范。

1 工藝流程

1.1 老工藝流程

d-α-生育酚與琥珀酸經(jīng)酯化，重結(jié)晶，甩濾，粉碎、烘干，制備得維生素E琥珀酸酯，原工藝采用離心機(jī)甩濾、洗滌，濾餅經(jīng)搖擺顆粒機(jī)粉碎，再用沸騰干燥機(jī)進(jìn)行干燥。工藝流程圖如下：

結(jié)晶液→甩濾、洗滌→粉碎→沸騰干燥

此工藝流程的有以下缺點(diǎn)：

1.1.1 安全風(fēng)險(xiǎn)高。使用離心機(jī)甩濾，由于離心機(jī)所處理的物料是易燃易爆的，這就易引起燃燒爆炸事故的發(fā)生。又因其轉(zhuǎn)速極高，如操作不慎或違章作業(yè)，與轉(zhuǎn)動(dòng)著的離心機(jī)轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的物料接觸，將造成手指、手臂截?cái)嗍鹿?。此外，由于種種原因引起的轉(zhuǎn)鼓破裂、轉(zhuǎn)鼓位移、人孔蓋板飛出等也會(huì)造成嚴(yán)重的人員傷亡事故。如1995年3月4日下午2：20分，溧水縣南京華晶化工有限公司化工分廠磺酸車間發(fā)生1號(hào)離心機(jī)在運(yùn)行過程中解體，造成3人死亡的重大死亡事故。2008年11月7日，浙江某制藥有限公司哌嗪回收車間離心機(jī)甲苯溶液進(jìn)入高速旋轉(zhuǎn)的離心機(jī)，產(chǎn)生靜電火花引爆了甲苯混合氣體，致使離心機(jī)發(fā)生爆炸。致使1名職工死亡，1名職工重傷。

1.1.2 環(huán)境污染大。由于濕品含40%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的溶劑，經(jīng)過沸騰干燥后揮發(fā)到大氣中，不能有效回收，環(huán)境污染大。

1.1.3 無法密閉生產(chǎn)，不符合GMP。甩濾、粉碎、干燥各個(gè)步驟之間需要轉(zhuǎn)料操作，自動(dòng)化水平低，每班操作需要人員較多，轉(zhuǎn)料操作時(shí)有溶劑、粉塵等職業(yè)病風(fēng)險(xiǎn)，異物控制等質(zhì)量控制難點(diǎn)，GMP管理難度大。

1.1.4 占地面積大。老工藝布置需要離心機(jī)、搖擺顆粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)配套，生產(chǎn)設(shè)備占地面積較大。

1.2 新工藝流程

d-α-生育酚與琥珀酸經(jīng)酯化，重結(jié)晶后，進(jìn)入三合一，在同一設(shè)備內(nèi)完成過濾、洗滌、干燥，干燥得到成品。

過濾：將結(jié)晶液加入三合一內(nèi)，三合一通氮?dú)饧訅哼^濾，為加快過濾，還可以在濾液罐中抽真空。如發(fā)現(xiàn)濾餅漏氣（及裂縫）時(shí)，可以降低攪拌槳反轉(zhuǎn)將濾餅表面平料。

洗滌：過濾結(jié)束后，加溶劑洗滌，可以將濾餅結(jié)晶表面的殘留母液洗滌干凈，以去除雜質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

干燥：過濾結(jié)束后，開啟并逐漸降低三合一攪拌，開啟真空系統(tǒng)，將濾餅所含的溶劑進(jìn)行干燥，為加快干燥速度，可以在三合一夾套內(nèi)通熱水進(jìn)行加熱。干燥時(shí)配備溶劑回收系統(tǒng)，將溶劑干燥后排出的蒸氣進(jìn)入冷凝回收裝置，溶劑冷凝后可以進(jìn)行套用，減少了溶劑損耗。

干燥結(jié)束后，取樣檢測(cè)合格，即可得到產(chǎn)品。

新工藝流程圖見圖1。

2 過濾洗滌干燥機(jī)的的優(yōu)點(diǎn)

過濾洗滌干燥機(jī)可以在同一容器內(nèi)進(jìn)行過濾、洗滌和干燥全過程連續(xù)密閉操作，自動(dòng)出料，與傳統(tǒng)工藝相比有以下優(yōu)點(diǎn)：

2.1 生產(chǎn)系統(tǒng)流程全密閉。從結(jié)晶開始到干燥結(jié)束的全封閉生產(chǎn)流程，該套設(shè)備是一個(gè)全封閉運(yùn)行的系統(tǒng)，生產(chǎn)流程更加符合GMP要求規(guī)范，消除了粉塵揮發(fā)因素，使異物污染得到控制、降低了微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 安全有保障。使用過濾洗滌干燥機(jī)替代離心機(jī)甩濾，消除了離心機(jī)的安全風(fēng)險(xiǎn)。過濾洗滌干燥機(jī)在過濾過程中可以充氮?dú)獗Ｗo(hù)，安全風(fēng)險(xiǎn)極低。由于此生產(chǎn)系統(tǒng)全封閉運(yùn)行，能完全避免生產(chǎn)過程中溶劑對(duì)操作環(huán)境空氣的污染，同時(shí)能減少因與毒性物質(zhì)接觸而導(dǎo)致操作人員中毒事故的發(fā)生。在安全和職業(yè)健康呼聲日益高漲的今天，這一優(yōu)點(diǎn)更顯得重要。

2.3 更加環(huán)保。因?yàn)檎麄€(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)是全密閉系統(tǒng)的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因物料遺漏、遺留和溶劑揮發(fā)而引起的浪費(fèi)，具有很大的經(jīng)濟(jì)效益，特別是處理物料和使用溶劑價(jià)值較高時(shí)更是如此。

圖1 新工藝流程圖

2.4 操作簡單，自動(dòng)化程度高。各流程分階段進(jìn)行，安全措施齊全，操作人員經(jīng)過簡單培訓(xùn)，即可以完成操作，而且大大減輕了勞動(dòng)強(qiáng)度。

2.5 產(chǎn)品質(zhì)量提高。由于此設(shè)備在洗滌操作時(shí)可以對(duì)濾餅進(jìn)行重新攪拌混懸，使濾餅中的雜質(zhì)可以得到非常徹底的清洗，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。

2.6 利用同一系統(tǒng)可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥能在同一套系統(tǒng)中完成，廠房空間也得到了最大利用，在寸土寸金的時(shí)代，減少占地面積就可節(jié)約大量資金投入。

2.7 清潔生產(chǎn)。此過濾洗滌干燥機(jī)可密閉運(yùn)行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產(chǎn)生的粉塵，能滿足高潔凈度的生產(chǎn)操作要求。

2.8 實(shí)現(xiàn)在線清洗。過濾洗滌干燥機(jī)配有噴淋球，可輕松實(shí)現(xiàn)在線清洗操作，較傳統(tǒng)設(shè)備相比可減少清洗時(shí)的溶劑揮發(fā)和安全風(fēng)險(xiǎn)。

3 技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析

過濾洗滌干燥機(jī)三合一設(shè)備自成功引國內(nèi)后，特別是近十幾年國內(nèi)設(shè)備廠家廣泛生產(chǎn)，設(shè)備價(jià)格大大降低，已泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、農(nóng)藥、食品等行業(yè)。表1為我廠維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)采用三合一工藝后與老工藝的技經(jīng)指標(biāo)對(duì)比。

表1 年產(chǎn)200噸的維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)線技經(jīng)指標(biāo)對(duì)比

由表1可見，對(duì)于年產(chǎn)200噸的維生素E琥珀酸酯生產(chǎn)線采用三合一設(shè)備生產(chǎn)，減少了大量溶劑損耗，降低了安全風(fēng)險(xiǎn)，提高了自動(dòng)化水平，減少了操作人員，年產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益200萬以上，由于設(shè)備密閉操作，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，且占地面積小，表明過濾洗滌干燥機(jī)的使用取得了良好的經(jīng)濟(jì)和環(huán)保效益，生產(chǎn)更加符合GMP要求規(guī)范。

圖4 積分分離PID與普通PID階躍跟蹤曲線

4 結(jié)語

本文設(shè)計(jì)了一種基于積分分離比例積分微分控制規(guī)律應(yīng)算法對(duì)電阻爐溫的控制，并在教學(xué)中運(yùn)用MATLAB進(jìn)行了仿真模擬。針對(duì)電阻爐大滯后的特點(diǎn)，本文設(shè)計(jì)了積分分離PID控制器，消除了過渡過程中出現(xiàn)的大超調(diào)和振蕩。仿真結(jié)果表明，該溫度控制系統(tǒng)確保了電阻爐溫度的精確穩(wěn)定控制，具有較強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值。