河北省新樂市中醫(yī)醫(yī)院 周新靈 張會凱 李彥芬 (新樂050700)
阿爾茨海默病(AD)是一種臨床上以進行性認知障礙和行為異常為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,老年斑、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)細胞減少是AD 的主要病理改變。[1]對已故AD 患者行腦部解剖發(fā)現(xiàn),AD 患者有明顯腦血管病變,提示腦缺血與阿爾茨海默病關系密切,腦缺血可能加速了AD 患者的神經(jīng)變性進程。[2]為此本研究采用參歸益智方聯(lián)合丁苯酞治療AD,觀察其對AD 患者血管內(nèi)皮功能的影響及臨床療效。
1.1 一般資料 100 例阿爾茨海默病患者,全部來源于2012年5月至2013年8月新樂市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院患者,并按隨機數(shù)字表法隨機分為研究組、對照組各50 例。對照組中男30 例,女20例,年齡59~87 (69±9)歲,病程2~13 (8.1±4.1)年,身高150~171 (169.25±6.26)cm,體質量60~83 (71.33±7.84)kg。研究組中男24例,女26 例,年齡64~89 (70±8)歲,病程2~11 (7.8±3.9)年,身高152~179 (171.25±5.74)cm,體質量61~82 (72.09±8.13)kg。兩組患者一般資料比較差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。
1.2 入選及排除標準 ⑴入選標準:①簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分8~20 分;②日常生活活動能力(ADL)量表評分<60 分;③年齡≥50 歲;④顱腦CT (或MRI)檢查示顳葉萎縮,腦室系統(tǒng)擴大,大腦皮質萎縮;⑤均停服其他治療AD 藥物,并經(jīng)過2 周清洗期;⑥本前瞻性研究通過本院倫理委員會批準,并簽署知情同意書。⑵排除標準:①排除血管性癡呆、路易體癡呆及Pick病;②其他物理化學因素等引起的癡呆;③排除腦外傷引起的癡呆;④近半年內(nèi)患腦血管病、手術者;⑤長期吸煙飲酒者;⑥嚴重肝腎功能不全者。
1.3 治療方法 研究組給予參歸益智方,方藥:人參10 g,當歸12 g,何首烏、黃芪各30 g,丹參10 g,川芎12 g,赤芍、水蛭各10 g,熟地黃、菟絲子各30 g,半夏12 g,茯苓30 g,炙甘草6 g,每日1 劑,水煎分2 次內(nèi)服;丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)公司,批號118120213)0.2 g,口服,3 次/d。對照組僅服用丁苯酞軟膠囊0.2 g,3次/d。藥物治療至少維持12 周,甚至更長時間。
1.4 臨床觀察指標 兩組患者于治療前及治療12 周后清晨空腹采集肘靜脈血10 mL,2 000 r/min離心30 min,取血清,放置-40℃冰箱保存、待測。血清β 淀粉樣蛋白 (beta-amyloid protein,Aβ)測定采用雙抗體夾心法,試劑盒購自北京華科泰生物技術有限公司,具體操作步驟見試劑盒說明書。比較治療前后兩組患者MMSE 評分,計算MMSE 評分改善率=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。療效評價:以<10%為無效、10%~20%為有效,>20%為顯效,總有效率=顯效+有效。并觀察中醫(yī)癥狀積分:[3]中醫(yī)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》有關內(nèi)容,精神恍惚、健忘少寐、心悸、眩暈、乏力、自汗、反應遲鈍、不欲食、不知饑、二便失禁、面色晦滯、舌暗有瘀斑、脈弦細等,對于癥候所包含的項目分別計分,無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。
1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以(±s)表示,組間比較采用t 檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有顯著性。
2.1 血清Aβ 的表達 治療前兩組患者血清Aβ表達水平比較差異無顯著性(t=0.583,P>0.05)。兩組治療12 周后血清Aβ 水平比治療前均下降(P<0.05),但研究組血清Aβ 水平降低顯著(t=1.792,P<0.05),較對照組明顯。詳見表1。
表1 兩組血清Aβ 水平比較 (±s)
表1 兩組血清Aβ 水平比較 (±s)
注:與對照組比較,* P>0.05;與治療前比較,#P<0.05
血清Aβ (pg/mL)組別 例數(shù)治療前 治療后對照組 50 88.94±12.10 75.44±10.47#研究組 50 88.90±11.65* 68.98±9.21#△
2.2 MMSE、ADL 評分及改善率比較 治療前兩組MMSE 及ADL 評分比較差異均無顯著性(t=0.564、0.588,P>0.05)。治療12 周后,與對照組比較,研究組MMSE 評分明顯提高 (t=1.825,P<0.05),ADL 量表評分明顯降低(P<0.05)。研究組MMSE 量表評分改善率明顯高于對照組(χ2=2.990,P<0.05)。詳見表2、表3。
表2 兩組治療前后MMSE 及ADL 評分 (±s,分)
表2 兩組治療前后MMSE 及ADL 評分 (±s,分)
注:與對照組比較,* P>0.05;與治療前比較,#P<0.05
組別 例數(shù) MMSE評分ADL 量表評分治療前 治療后對照組 50 15.15±2.16 18.04±2.89 50.04±4.93 44.61±4.39治療前 治療后研究組 50 15.46±3.34* 20.05±2.99# 50.91±4.53* 40.80±5.88#
表3 兩組治療前后MMSE 評分改善率比較
2.3 中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較差異無顯著性 (t=0.590,P>0.05)。治療12 周后與對照組比較,研究組中醫(yī)癥狀積分顯著降低(t=1.830,P<0.05)。詳見表4。
表4 阿爾茨海默病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)
表4 阿爾茨海默病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)
注:與對照組比較,* P>0.05,#P<0.05
中醫(yī)癥狀積分(分)組別 例數(shù)治療前 治療后對照組 50 18.96±3.79 15.96±2.86研究組 50 19.83±4.13* 14.17±3.09#
中醫(yī)學歷來就有“老人多虛” “老人多瘀”“久而必瘀”的記載,這與現(xiàn)代醫(yī)學的阿爾茨海默病的臨床癥狀相一致。明代《景岳全書》首次提出:“癡呆者,凡平素無痰,而或以郁結……或以驚恐而漸癡呆,言辭顛倒,舉動不經(jīng)……其證則千奇萬怪,無所不知?!笨梢姽湃艘惨庾R到腎為先天之根本,藏精主骨生髓通于腦,腎所藏之精氣為人體生命之本,在人的生長壯老已的過程中起著主導作用,腎虧、腎精不足是AD 的發(fā)病根本,并且很多醫(yī)家從以補腎填精,健腦益智來延緩衰老和治療老年癡呆。[4]
現(xiàn)已證明:β 淀粉樣蛋白(Aβ)就是老年斑的核心成分,正常情況下大腦內(nèi)Aβ 的生成和降解處于動態(tài)平衡,一旦這種平衡被打破,Aβ 的生成大于降解,就會異常聚集和沉積,促發(fā)腦部炎癥反應、大量的腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子被激活,導致神經(jīng)元的凋亡、神經(jīng)元纖維纏結、軸突損傷和突觸丟失,最終導致阿爾茨海默病的發(fā)生。[5]大量研究發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病患者在出現(xiàn)記憶力減退的早期甚至超早期就出現(xiàn)了腦缺血,并且隨著病情的發(fā)展,腦缺血逐漸加重,長期的低灌注、缺血、缺氧,使高爾基體受損,三磷酸腺苷合成障礙,導致異常APP 翻譯并復制,生成大量的具有神經(jīng)毒性的Aβ,進而老年斑形成、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)細胞凋亡,使記憶力受損形成阿爾茨海默病。[6]本研究發(fā)現(xiàn)治療后研究組血清Aβ 水平比對照組明顯降低,MMSE 評分明顯高于對照組,ADL 評分明顯低于對照組,評分改善總有效率顯著高于對照組;并且研究組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組。提示參歸益智方聯(lián)合丁苯酞能明顯改善AD 患者認知記憶能力,提高患者生活自理能力,且比單獨應用丁苯酞效果更加明顯。
參歸益智方由人參10 g,當歸12 g,何首烏、黃芪各30 g,丹參10 g,川芎12 g,赤芍、水蛭各10 g,熟地黃、菟絲子各30 g,半夏12 g,茯苓30 g,炙甘草6 g 組成。方中人參安神益智,含人參皂苷、人參黃酮苷,能雙重調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng),提高記憶力,有“百草藥王”的美稱;[7]當歸補血活血,為“血家之圣藥”,能提高海馬區(qū)乙酰膽堿水平和生物活性,改善記憶力;[8]何首烏補益精血,收斂精氣,入肝腎二經(jīng),《開寶本草》曰:“……益血氣,黑髭鬢,悅顏色,久服長筋骨,益精髓,延年不老……”歷來就有延年益壽,健腦益智的記載;黃芪主要含黃酮和皂苷,能抑制海馬組織中膽堿酯酶活性,提高其含量,從而提高學習記憶能力;丹參活血調經(jīng),清心安神,能明顯改善腦供血;川芎上行巔頂,下走血海,旁通四肢,能改善微循環(huán),抑制膽堿酯酶活性,提高腦內(nèi)水平;赤芍、水蛭能降低血小板聚集,降低血液黏稠度;熟地黃、菟絲子補益肝腎、填精益髓;茯苓健脾化痰安神;半夏燥濕祛痰,具有降血脂,解毒抗炎,降壓和糖皮質激素樣作用;甘草調和藥性。丁苯酞能改善微循環(huán),建立側枝血液循環(huán)及維護線粒體的完整性,是治療腦缺血的國家一類新藥,研究發(fā)現(xiàn),丁苯酞能夠抑制促炎信號的轉導作用,減輕小膠質細胞引起的炎性反應,降低Tau 蛋白的異常磷酸化及IL-1、TNF-α 等炎癥因子的表達,并能促進內(nèi)皮一氧化氮水平,降低細胞內(nèi)鈣超載,抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性,解除微血管痙攣,清除自由基等,從而發(fā)揮其改善學習記憶能力的作用。[9]
總之,參歸益智方聯(lián)合丁苯酞軟膠囊能明顯降低AD 患者血清Aβ 表達水平,改善腦缺血,抑制炎性反應及細胞凋亡,顯著改善認知記憶能力,[10]為中醫(yī)藥治療AD 提供新思路、新方法,是否還有其他治療機制尚需進一步實驗和研究。
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