河北省新樂市中醫(yī)醫(yī)院 周新靈 張會凱 李彥芬 (新樂050700)

阿爾茨海默病(AD)是一種臨床上以進行性認知障礙和行為異常為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，老年斑、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)細胞減少是AD 的主要病理改變。［1］對已故AD 患者行腦部解剖發(fā)現(xiàn)，AD 患者有明顯腦血管病變，提示腦缺血與阿爾茨海默病關系密切，腦缺血可能加速了AD 患者的神經(jīng)變性進程。［2］為此本研究采用參歸益智方聯(lián)合丁苯酞治療AD，觀察其對AD 患者血管內(nèi)皮功能的影響及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100 例阿爾茨海默病患者，全部來源于2012年5月至2013年8月新樂市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院患者，并按隨機數(shù)字表法隨機分為研究組、對照組各50 例。對照組中男30 例，女20例，年齡59～87 (69±9)歲，病程2～13 (8.1±4.1)年，身高150～171 (169.25±6.26)cm，體質量60～83 (71.33±7.84)kg。研究組中男24例，女26 例，年齡64～89 (70±8)歲，病程2～11 (7.8±3.9)年，身高152～179 (171.25±5.74)cm，體質量61～82 (72.09±8.13)kg。兩組患者一般資料比較差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標準 ⑴入選標準:①簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分8～20 分;②日常生活活動能力(ADL)量表評分＜60 分;③年齡≥50 歲;④顱腦CT (或MRI)檢查示顳葉萎縮，腦室系統(tǒng)擴大，大腦皮質萎縮;⑤均停服其他治療AD 藥物，并經(jīng)過2 周清洗期;⑥本前瞻性研究通過本院倫理委員會批準，并簽署知情同意書。⑵排除標準:①排除血管性癡呆、路易體癡呆及Pick病;②其他物理化學因素等引起的癡呆;③排除腦外傷引起的癡呆;④近半年內(nèi)患腦血管病、手術者;⑤長期吸煙飲酒者;⑥嚴重肝腎功能不全者。

1.3 治療方法 研究組給予參歸益智方，方藥:人參10 g，當歸12 g，何首烏、黃芪各30 g，丹參10 g，川芎12 g，赤芍、水蛭各10 g，熟地黃、菟絲子各30 g，半夏12 g，茯苓30 g，炙甘草6 g，每日1 劑，水煎分2 次內(nèi)服;丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)公司，批號118120213)0.2 g，口服，3 次/d。對照組僅服用丁苯酞軟膠囊0.2 g，3次/d。藥物治療至少維持12 周，甚至更長時間。

1.4 臨床觀察指標 兩組患者于治療前及治療12 周后清晨空腹采集肘靜脈血10 mL，2 000 r/min離心30 min，取血清，放置－40℃冰箱保存、待測。血清β 淀粉樣蛋白 (beta－amyloid protein，Aβ)測定采用雙抗體夾心法，試劑盒購自北京華科泰生物技術有限公司，具體操作步驟見試劑盒說明書。比較治療前后兩組患者MMSE 評分，計算MMSE 評分改善率=(治療后評分－治療前評分)/治療前評分×100%。療效評價:以＜10%為無效、10%～20%為有效，＞20%為顯效，總有效率=顯效+有效。并觀察中醫(yī)癥狀積分:［3］中醫(yī)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》有關內(nèi)容，精神恍惚、健忘少寐、心悸、眩暈、乏力、自汗、反應遲鈍、不欲食、不知饑、二便失禁、面色晦滯、舌暗有瘀斑、脈弦細等，對于癥候所包含的項目分別計分，無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以(±s)表示，組間比較采用t 檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有顯著性。

2 結果

2.1 血清Aβ 的表達 治療前兩組患者血清Aβ表達水平比較差異無顯著性(t=0.583，P＞0.05)。兩組治療12 周后血清Aβ 水平比治療前均下降(P＜0.05)，但研究組血清Aβ 水平降低顯著(t=1.792，P＜0.05)，較對照組明顯。詳見表1。

表1 兩組血清Aβ 水平比較 (±s)

表1 兩組血清Aβ 水平比較 (±s)

注:與對照組比較，* P＞0.05;與治療前比較，#P＜0.05

血清Aβ (pg/mL)組別 例數(shù)治療前 治療后對照組 50 88.94±12.10 75.44±10.47#研究組 50 88.90±11.65* 68.98±9.21#△

2.2 MMSE、ADL 評分及改善率比較 治療前兩組MMSE 及ADL 評分比較差異均無顯著性(t=0.564、0.588，P＞0.05)。治療12 周后，與對照組比較，研究組MMSE 評分明顯提高 (t=1.825，P＜0.05)，ADL 量表評分明顯降低(P＜0.05)。研究組MMSE 量表評分改善率明顯高于對照組(χ2=2.990，P＜0.05)。詳見表2、表3。

表2 兩組治療前后MMSE 及ADL 評分 (±s，分)

表2 兩組治療前后MMSE 及ADL 評分 (±s，分)

注:與對照組比較，* P＞0.05;與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) MMSE評分ADL 量表評分治療前 治療后對照組 50 15.15±2.16 18.04±2.89 50.04±4.93 44.61±4.39治療前 治療后研究組 50 15.46±3.34* 20.05±2.99# 50.91±4.53* 40.80±5.88#

表3 兩組治療前后MMSE 評分改善率比較

2.3 中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較差異無顯著性 (t=0.590，P＞0.05)。治療12 周后與對照組比較，研究組中醫(yī)癥狀積分顯著降低(t=1.830，P＜0.05)。詳見表4。

表4 阿爾茨海默病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)

表4 阿爾茨海默病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)

注:與對照組比較，* P＞0.05，#P＜0.05

中醫(yī)癥狀積分(分)組別 例數(shù)治療前 治療后對照組 50 18.96±3.79 15.96±2.86研究組 50 19.83±4.13* 14.17±3.09#

3 討論

中醫(yī)學歷來就有“老人多虛” “老人多瘀”“久而必瘀”的記載，這與現(xiàn)代醫(yī)學的阿爾茨海默病的臨床癥狀相一致。明代《景岳全書》首次提出:“癡呆者，凡平素無痰，而或以郁結……或以驚恐而漸癡呆，言辭顛倒，舉動不經(jīng)……其證則千奇萬怪，無所不知?！笨梢姽湃艘惨庾R到腎為先天之根本，藏精主骨生髓通于腦，腎所藏之精氣為人體生命之本，在人的生長壯老已的過程中起著主導作用，腎虧、腎精不足是AD 的發(fā)病根本，并且很多醫(yī)家從以補腎填精，健腦益智來延緩衰老和治療老年癡呆。［4］

現(xiàn)已證明:β 淀粉樣蛋白(Aβ)就是老年斑的核心成分，正常情況下大腦內(nèi)Aβ 的生成和降解處于動態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，Aβ 的生成大于降解，就會異常聚集和沉積，促發(fā)腦部炎癥反應、大量的腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子被激活，導致神經(jīng)元的凋亡、神經(jīng)元纖維纏結、軸突損傷和突觸丟失，最終導致阿爾茨海默病的發(fā)生。［5］大量研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者在出現(xiàn)記憶力減退的早期甚至超早期就出現(xiàn)了腦缺血，并且隨著病情的發(fā)展，腦缺血逐漸加重，長期的低灌注、缺血、缺氧，使高爾基體受損，三磷酸腺苷合成障礙，導致異常APP 翻譯并復制，生成大量的具有神經(jīng)毒性的Aβ，進而老年斑形成、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)細胞凋亡，使記憶力受損形成阿爾茨海默病。［6］本研究發(fā)現(xiàn)治療后研究組血清Aβ 水平比對照組明顯降低，MMSE 評分明顯高于對照組，ADL 評分明顯低于對照組，評分改善總有效率顯著高于對照組;并且研究組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組。提示參歸益智方聯(lián)合丁苯酞能明顯改善AD 患者認知記憶能力，提高患者生活自理能力，且比單獨應用丁苯酞效果更加明顯。

參歸益智方由人參10 g，當歸12 g，何首烏、黃芪各30 g，丹參10 g，川芎12 g，赤芍、水蛭各10 g，熟地黃、菟絲子各30 g，半夏12 g，茯苓30 g，炙甘草6 g 組成。方中人參安神益智，含人參皂苷、人參黃酮苷，能雙重調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高記憶力，有“百草藥王”的美稱;［7］當歸補血活血，為“血家之圣藥”，能提高海馬區(qū)乙酰膽堿水平和生物活性，改善記憶力;［8］何首烏補益精血，收斂精氣，入肝腎二經(jīng)，《開寶本草》曰:“……益血氣，黑髭鬢，悅顏色，久服長筋骨，益精髓，延年不老……”歷來就有延年益壽，健腦益智的記載;黃芪主要含黃酮和皂苷，能抑制海馬組織中膽堿酯酶活性，提高其含量，從而提高學習記憶能力;丹參活血調經(jīng)，清心安神，能明顯改善腦供血;川芎上行巔頂，下走血海，旁通四肢，能改善微循環(huán)，抑制膽堿酯酶活性，提高腦內(nèi)水平;赤芍、水蛭能降低血小板聚集，降低血液黏稠度;熟地黃、菟絲子補益肝腎、填精益髓;茯苓健脾化痰安神;半夏燥濕祛痰，具有降血脂，解毒抗炎，降壓和糖皮質激素樣作用;甘草調和藥性。丁苯酞能改善微循環(huán)，建立側枝血液循環(huán)及維護線粒體的完整性，是治療腦缺血的國家一類新藥，研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞能夠抑制促炎信號的轉導作用，減輕小膠質細胞引起的炎性反應，降低Tau 蛋白的異常磷酸化及IL－1、TNF－α 等炎癥因子的表達，并能促進內(nèi)皮一氧化氮水平，降低細胞內(nèi)鈣超載，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，解除微血管痙攣，清除自由基等，從而發(fā)揮其改善學習記憶能力的作用。［9］

總之，參歸益智方聯(lián)合丁苯酞軟膠囊能明顯降低AD 患者血清Aβ 表達水平，改善腦缺血，抑制炎性反應及細胞凋亡，顯著改善認知記憶能力，［10］為中醫(yī)藥治療AD 提供新思路、新方法，是否還有其他治療機制尚需進一步實驗和研究。

［1］Ando K，Uemura K，Kuzuya A，et al．N－cadherin regulates p38 MAPK signaling via associati on with JNK－associated leucine zipper protein:implications for neurodegeneration in Al zheimer disease ［J］．J Biol Chem，2011，286 (9):7 619－7 628

［2］吳江，賈建平，崔麗英.神經(jīng)病學［M］.2 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.331－336

［3］鄭筱萸.中醫(yī)新藥臨床研究指導原則(試行) ［S］．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002.356

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［10］張會凱，劉亞敏，張江.參歸益智方聯(lián)合丁苯酞對阿爾茨海默病患者血管內(nèi)皮功能影響的臨床研究［J］.云南中醫(yī)學院學報，2014，37 (4):48－50