彭億姿，祝一鋒，唐華東

（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江杭州310014）

姜黃素衍生物為引發(fā)劑引發(fā)MMA的ATRP聚合的研究

彭億姿1，祝一鋒2，唐華東3*

（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江杭州310014）

將姜黃素與2-溴異丁酰溴（EBiB-Br）通過?；磻?yīng)引入溴原子制備含溴姜黃素衍生物（Br-Curcumin-Br）,然后再以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑、CuBr/Bpy（2,2’-聯(lián)吡啶）為催化劑引發(fā)甲基丙烯酸甲酯（MMA）進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合?？疾炝舜司酆戏磻?yīng)過程中MMA的轉(zhuǎn)化率以及聚合物分子量隨時(shí)間的關(guān)系,分子量及分子量分布隨轉(zhuǎn)化率的關(guān)系。研究結(jié)果表明：聚合物轉(zhuǎn)化率和分子量都隨時(shí)間增加呈線性增加,分子量隨MMA轉(zhuǎn)化率增加也呈線性增加,而且不同聚合物的分子量分布比較窄(PDI＜2)。

姜黃素；引發(fā)劑；原子轉(zhuǎn)移自由基聚合；甲基丙烯酸甲酯

姜黃素（Curcumin），分子式為C21H20O6，分子量：368.37，外觀為橙黃色結(jié)晶性粉末或針狀晶體，熔點(diǎn)183℃，在水中溶解度很小，能溶于乙醇及甲醇。經(jīng)大量研究證明，其具抗菌[1]、抗氧化[2]、抗艾滋病毒[3]、抗腫瘤[4]等多方面藥理作用。美國國立腫瘤研究所已將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)姜黃素難溶于水，在堿性條件下易于降解，在有機(jī)溶劑中見光易分解[5-7]。更有研究發(fā)現(xiàn)，口服給藥時(shí)姜黃素被吸收到血循環(huán)的量很少，大部分在胃腸道內(nèi)被代謝，這幾種因素嚴(yán)重制約著姜黃素的推廣與應(yīng)用。目前，國內(nèi)外學(xué)者對如何提高姜黃素的水溶性進(jìn)行一些卓有成效的研究工作。磷脂復(fù)合物增溶、水溶性姜黃復(fù)合鹽增溶、自乳化增溶、脂質(zhì)體增溶、微乳增溶、包合技術(shù)增溶、固體分散技術(shù)增溶、反膠束體系增溶等諸多增溶方法都取得了一定的增溶和提高姜黃素使用率的作用。但這些方法也還存在一定的不足：（1）難以控制藥物的釋放速率；（2）難以制備同時(shí)具備既具稀釋穩(wěn)定并且可以控制藥物的釋放速率的藥劑，更沒有引入靶向基團(tuán)的能力；（3）稀釋穩(wěn)定性差。

原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）是Matyjaszewski[8]和Sawamoto[9]1995年發(fā)現(xiàn)的一種新穎自由基聚合方式，現(xiàn)已廣泛用于制備各種結(jié)構(gòu)明確的嵌段、接枝、超支化、圓柱狀等復(fù)雜大分子[10]，是目前最具有工業(yè)化前景的可控自由基聚合。其具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）ATRP反應(yīng)實(shí)施操作條件比較溫和（與另一類活性聚合--陰離子聚合相比）；（2）單體適用范圍較廣，原料易得，例如丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類、帶有功能基團(tuán)的丙烯酸酯類、苯乙烯及衍生物等；（3）分子量精確可控，分子量分布窄，可發(fā)生“活性”可控的聚合反應(yīng)（嵌段接枝等結(jié)構(gòu)可控），這是ATRP與普通自由基聚合的最突出的優(yōu)點(diǎn)；（4）ATRP可實(shí)現(xiàn)有效的聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，這是高分子科學(xué)的研究方向，也是ATRP具有廣泛應(yīng)用空間以及潛在分子設(shè)計(jì)價(jià)值的根本所在。

由于ATRP反應(yīng)的單體非常廣闊，其中帶有功能基團(tuán)的丙烯酸酯類變化萬千，例如含有易水解縮合的單體3-（三甲氧基甲硅基）甲基丙烯酸丙酯、含親水基團(tuán)的聚乙二醇單甲醚丙烯酸酯等。將含鹵素原子的姜黃素衍生物進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的方法用于制備姜黃素控釋材料具有很大的應(yīng)用前景，例如以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑引發(fā)含有功能基團(tuán)PEG的丙烯酸酯類單體聚合得到（PEG）-Curcumin-（PEG）聚合物，通過控制投料比調(diào)節(jié)聚合物的聚合度，從而在加大姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性的同時(shí)得到一個(gè)合適的藥物釋放速率。同樣，利用ATRP反應(yīng)的可控性，可以以各種不同的丙烯酸類單體合成各種嵌段和各種分子量的聚合物，從而達(dá)到在加大姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性的同時(shí)得到一個(gè)合適的藥物釋放速率。

所以，我們研究的目的是找到一種既簡單，又可以研究出Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑引發(fā)的丙烯酸酯類的ATRP反應(yīng)規(guī)律。大部分丙烯酸類功能性單體分子量都比較大，不能用揮發(fā)法計(jì)算其轉(zhuǎn)化率，并且有些易水解縮合的單體合成的聚合物在常規(guī)條件下難以用GPC對其進(jìn)行分子量及其分布的測定，這些原因都不利于我們直接研究其ATRP反應(yīng)的規(guī)律。但是它們具有相似的雙鍵結(jié)構(gòu)，都是（甲基）丙烯酸酯類，其ATRP反應(yīng)條件和規(guī)律基本相同，所以本文研究了這類單體中最常見的甲基丙烯酸甲酯的ATRP聚合反應(yīng)的規(guī)律。同時(shí)，此研究也為今后分析這一類單體的ATRP聚合反應(yīng)的規(guī)律具有重要意義。

于是，我們研究了?；蟮慕S素作引發(fā)劑、CuBr/Bpy為催化劑引發(fā)MMA的ATRP聚合，研究了此聚合反應(yīng)過程中MMA的轉(zhuǎn)化率以及聚合物分子量隨時(shí)間的關(guān)系、分子量及分子量分布隨轉(zhuǎn)化率的關(guān)系。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

姜黃素（Curcumin），二溴異丁酰溴（EBiBBr），甲基丙烯酸甲酯（MMA），溴化亞銅（CuBr），2,2’-聯(lián)吡啶（Bpy），吡啶，四氫呋喃（THF）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 引發(fā)劑的制備

采用無水THF為溶劑，吡啶為敷酸劑，在0℃下采用二溴異丁酰溴（EBiB-Br）通過?；磻?yīng)將姜黃素分子中含有的兩個(gè)酚羥基反應(yīng)來合成引發(fā)劑（Br-Curcumin-Br），然后將其重結(jié)晶提純。

1.2.2 ?；S素引發(fā)MMA的聚合

針對部分欠注井注入壓力高，并導(dǎo)致注配間泵壓較高的情況，在采油工程方面，選取5個(gè)注配間8口欠注井開展酸化解堵施工，選取34口欠注井開展化學(xué)洗井，措施后注配間柱塞泵壓力降低1.0～2.0 MPa，累計(jì)節(jié)約電量16.3×104kWh，在降壓增注的同時(shí)兼顧了節(jié)能降耗。

將?；S素和聯(lián)吡啶及溴化亞銅稱重并加入反應(yīng)管，塞上橡膠塞，抽真空充氮?dú)?次后用注射器注入MMA，混合均勻后放入70℃的油浴鍋中反應(yīng)，反應(yīng)分別在5 min，10 min，20 min，35 min，60 min時(shí)用除盡空氣的注射器取樣，馬上稱量并記錄其濕重m1，然后揮發(fā)至干，再放入80℃的真空干燥箱烘干，稱量并記錄其干重m2。通過公式：conv.%=m2/m1計(jì)算出其轉(zhuǎn)化率。

1.3 表征

1.3.1 將合成的引發(fā)劑使用Bruker Avance III 500 MHz核磁共振譜儀對聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行1H NMR光譜測試，所用溶劑為CDCl3，化學(xué)位移參考內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷（δ=0 ppm）。

1.3.2 將各個(gè)時(shí)間的取樣取少量用GPC測量其分子量和分子量分布。聚合物的分子量及分子量分布用島津凝膠滲透色譜儀（GPC）測定。GPC儀器裝配有島津LC-15C溶液傳輸單元，島津RID-10A折光指數(shù)檢測器，島津SPD-15C紫外可見光檢測器以及Waters HR-4E色譜柱（4.6×300 mm，分子量范圍：500～100,000 Da）。測試條件：溫度，35℃；淋洗劑：四氫呋喃；流速：0.3 mL/min。用一系列的聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)聚合物標(biāo)定GPC儀器，產(chǎn)生GPC通用校準(zhǔn)曲線，用通用校準(zhǔn)曲線測定聚合物的分子量及分子量分布。

2 結(jié)果與討論

2.1 引發(fā)劑的表征

圖1 Br-Curcumin-Br的可能結(jié)構(gòu)

圖2 Br-Curcumin-Br的1H-NMR圖（CDCl3，400MHz）

根據(jù)圖2 Br-Curcumin-Br的核磁氫譜（1HNMR,CDCl3，400 MHz）中數(shù)據(jù)可知：2.076 ppm處的峰是圖1中的Ha的化學(xué)位移，3.872 ppm處的峰是圖1中Hb的化學(xué)位移。核磁圖譜說明Br-Curcumin-Br主要是以其烯醇式結(jié)構(gòu)存在如圖1（b），5.859處的峰是圖1（b）中Hh的化學(xué)位移，而10.5左右的峰則是烯醇式結(jié)構(gòu)中羥基上氫原子的峰，6.558～7.638 ppm區(qū)間出現(xiàn)的多重峰則屬于苯環(huán)及與苯環(huán)共軛雙鍵的H:c，d，e，f，g，i，j的化學(xué)位移。綜合上述數(shù)據(jù)可知，該化合物即為實(shí)驗(yàn)要合成的目標(biāo)化合物（Br-Curcumin-Br），而且雜質(zhì)峰很小，說明目標(biāo)產(chǎn)物比較純凈。

2.2 聚合反應(yīng)的表征

為研究Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA聚合的反應(yīng)速率，我們在70℃下，以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑、CuBr/Bpy為催化劑，反應(yīng)物的配比：MMA/Br-Curcumin-Br/CuBr/Bpy的摩爾比為100：0.5：1：0.5，MMA的濃度為9.2 mol/L，進(jìn)行了MMA的ATRP反應(yīng)。

2.1.1 考察MMA轉(zhuǎn)化率與時(shí)間的關(guān)系

在5 min，10 min，20 min，35 min，60 min時(shí)取樣，測定各自轉(zhuǎn)化率，結(jié)果如圖3所示。

圖3 Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA的ATRP轉(zhuǎn)化率與時(shí)間的關(guān)系

從圖3中可以看出，當(dāng)MMA與引發(fā)劑的濃度比為100:0.5時(shí)，雖然溫度只有70℃，反應(yīng)10 min時(shí)，其轉(zhuǎn)化率就已達(dá)到20%；而反應(yīng)60 min后，其轉(zhuǎn)化率可達(dá)到90%。由此可見以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑、CuBr/Bpy為催化劑引發(fā)MMA的ATRP聚合反應(yīng)活化能比較低，所以反應(yīng)速率比較快。從圖中還可以看出，聚合反應(yīng)速率隨著時(shí)間和轉(zhuǎn)化率的增加基本保持不變。由此可見，直到轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%時(shí)，反應(yīng)速度也保持不變，說明控制反應(yīng)速率的主要因素不是MMA的濃度，而是進(jìn)行ATRP的反應(yīng)過程中休眠種與活化中心之間的平衡的濃度能保持基本不變，反應(yīng)中形成的死聚物少，從而可以得出此聚合反應(yīng)是一個(gè)“活性”/可控的ATRP反應(yīng)。

2.1.2 研究Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA聚合的分子量及分子量分布與單體轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

分別對5 min，10 min，20 min，35 min，60 min時(shí)取的每個(gè)樣進(jìn)行GPC測試，并考察其轉(zhuǎn)化率與分子量及分子量分布關(guān)系，結(jié)果如圖4所示。

從圖4轉(zhuǎn)化率與分子量的關(guān)系中可以看出，Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA的反應(yīng)所得聚合物的數(shù)均分子量Mn，GPC（方點(diǎn)）隨著單體的轉(zhuǎn)化率的增加基本呈現(xiàn)線性增加，同時(shí)，GPC所測得的聚合物的分子量Mn，GPC（方點(diǎn)）和理論分子量Mn，theo（虛線）基本吻合。從圖4中轉(zhuǎn)化率與PDI的關(guān)系中可以看出，雖說隨著轉(zhuǎn)化率的增加，PDI略有增加，但是沒有超過2，說明此聚合生成的聚合物分子量分布比較窄。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的活性/可控體現(xiàn)在所得聚合物的分子量隨單體的轉(zhuǎn)化率增加而增加。而且分子量分布比較窄，為GPC流出曲線上體現(xiàn)在其PDI（Mw/Mn）在1.0～2.0之間，而一般的自由基聚合其分子量與轉(zhuǎn)化率沒有線性關(guān)系，而且其在GPC流出曲線出峰比較寬，其PDI在3.0以上。所以此聚合反應(yīng)是一個(gè)“活性”/可控的ATRP反應(yīng)。

圖4 Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA的ATRP反應(yīng)分子量（Mn）與分子量分布（Mw/Mn）相對MMA轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

2.1.3 Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA聚合不同時(shí)間取樣的GPC圖的分析

GPC流出時(shí)間圖如圖5。

圖5 Br-Curcumin-Br引發(fā)MMA的ATRP反應(yīng)不同時(shí)間取樣的GPC流出時(shí)間圖

從圖5中也可以看出，流出時(shí)間隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而減小，說明所得聚合物的分子量隨著單體的轉(zhuǎn)化率的增加而增加，并且從流出曲線來看，每個(gè)峰都比較對稱，而且峰寬比較窄，隨反應(yīng)時(shí)間的增加幾乎是整個(gè)峰的前移，說明此聚合生成的聚合物分子量分布比較窄。圖5充分說明了以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑、CuBr/Bpy為催化劑的聚合反應(yīng)是一個(gè)能通過轉(zhuǎn)化率控制分子量，而且分子量分布很窄的ATRP反應(yīng)。

3 結(jié)論

通過核磁表征證明合成的引發(fā)劑為目標(biāo)化學(xué)結(jié)構(gòu)；并且通過研究此聚合反應(yīng)過程中MMA的轉(zhuǎn)化率以及聚合物分子量隨時(shí)間的關(guān)系，分子量及分子量分布隨轉(zhuǎn)化率的關(guān)系，充分證明以Br-Curcumin-Br為引發(fā)劑、CuBr/Bpy為催化劑引發(fā)MMA的聚合具有ATRP聚合的“活性”/可控特征。

[1]Han S Y,Yang Y Q.Antimicrobial activity of wood fabric treated with curcumin[J].Dyes and Pigments,2005,64（2）: 157-161.

[2]Dairam A,Fogel R,Daya S,et al.Antioxidant and ironbinding properties of curcumin,capsaicin,andS-allylcysteine reduce oxidative stress in rat brain homogenate[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry,2008,56（9）: 3350-3356.

[3]Sui Z,Salto R,Li J,et al.Inhibitin of the HIV-1 and HIV-2 proteases by curcumin and curcumin borom complexes[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry,1993,1（6）: 451-422.

[4]Ruby A J,Kuttan G,Babu K D,et al.Anti-tumour and antioxidant acticity of natural curcuminoids[J].Cancer Letter,1995,94（1）:79-83.

[5]T?nnesen H H,Karlsen J.Studies on curcumin and curcuminoids,VI.Kinetics of curcumin degradation in aque ous solution[J].European Food Research and Technology, 1985,180（5）:402-404.

[6]T?nnesen H H,Karlsen J.Studies on curcumin and curcuminoids,V.Alkaline degradation of curcumin[J].European Food Research and Technology,1985,180（2）:132-134.

[7]T?nnesen H H,Karlsen J,Beijersbergen van Henegouwen G.Studies on curcumin and curcuminoids,VIII.Photochemical stability of curcumin[J].European Food Researchand Technology,1986,183(2):116-122.

[8]Wang J S,Matyjaszewski K.Control1ed/“l(fā)iving”radical polymerization:atom transfer radical polymerization in the presence of transition-metal complexes[J].J Am Chem Soc, 1995,117:5614.

[9]Sawamoto M,Kamigaito M.Precision polymer synthesis by living cationic polymerization[J].New Methods of Polymer Synthesis,1995：37-68.

[10]Xia J,Matyjaszewski K.Atom transfer radical polymerization[J].Chemical Reviews,2001,101（9）：2921.

A Curcumin-based Initiator for Atom Transfer Radical Polymerization of Methyl Methacrylate

PENG Yi-zi,ZHU Yi-feng,TANG Hua-dong
（Institute of Industrial Catalysis,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China）

A Curcumin-based initiator（Br-Curcumin-Br）was synthesized with curcumin and 2-bromoisobutyryl bromide by acylation reaction,then the atom transfer radical polymerization of methyl methacrylate（MMA）was catalyzed by CuBr/Bpy with Br-Curcumin-Br as initiator.The variation of monomer conversion and the molecular weight with reaction time and that of molecular weight and molecular weight distribution with monomer conversion were investigated.The results showed that the monomer conversion and the molecular weight increased linearly with reaction time,and the molecular weight increased linearly with monomer conversion,and the obtained polymers had a narrow molecular weight distribution.

curcumin;initiator;atom transfer radical polymerization;methyl methacrylate

1006-4184（2015）2-0033-05

2014-10-14

彭億姿（1986-），男，湖南人，碩士研究生，研究方向：原子轉(zhuǎn)移自由基聚合。E-mail：peng452280@126.com。