于海洋，于 芳

（遼寧石油化工大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，遼寧撫順113001）

通過帶有裸露羧酸根的Suzuki反應(yīng)合成聯(lián)苯羧酸衍生物的研究

于海洋，于 芳*

（遼寧石油化工大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，遼寧撫順113001）

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是合成聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的重要方法之一，本文以溴帶芳烴和有機(jī)硼酸酯為原料，嘗試了帶有裸露羧酸根的Suzuki反應(yīng)，并以62%的產(chǎn)率得到了聯(lián)苯羧酸衍生物。這為聯(lián)苯衍生物以及含有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的生物活性分子的快速生產(chǎn)提供了更為多樣化的合成路線，為有效地推動聯(lián)苯結(jié)構(gòu)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)做出了貢獻(xiàn)。

聯(lián)苯；Suzuki偶聯(lián)；天然產(chǎn)物；裸露的羧酸根

聯(lián)苯作為一種重要的結(jié)構(gòu)，大量的出現(xiàn)在多種具有生物活性的天然產(chǎn)物分子和藥物分子當(dāng)中[1]。例如：萬古霉素（Vancomycine），蛋白酶體抑制劑TMC-95A（Proteasome-Inhibitor TMC-95A），神經(jīng)降壓素抑制劑RP 66453（Neurotensin-Inhibitor RP 66453）等。對于天然產(chǎn)物合成化學(xué)而言，如何高效便捷的合成聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，則是提高這一類型的天然分子全合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。目前，公認(rèn)的最便捷的合成聯(lián)苯的方法是Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)[2]，該反應(yīng)由AkiraSuzuki工作組在1979年發(fā)現(xiàn)，之后Akira Suzuki因為發(fā)現(xiàn)并推廣了Suzuki反應(yīng)而獲得了2010年的諾貝爾化學(xué)獎。

Suzuki反應(yīng)是有機(jī)硼酸（酯）和芳基鹵化物在鈀催化條件下進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并生成新的C（sp2）-C（sp2）鍵[3]。Suzuki反應(yīng)的一個顯著的優(yōu)點(diǎn)在于與很多活性官能團(tuán)保持較好的相容性，例如：酯基[4]、胺基[5]、以及羥基[5]等常見的活性基團(tuán)。這樣的相容性可以大大減少合成這些生物活性分子的步驟，從而為批量的工業(yè)化生產(chǎn)提供諸多的便利。雖然Suzuki反應(yīng)與羧酸根之間的相容性已經(jīng)有了相關(guān)報道[6,7]，但是相對其他活性官能團(tuán)來說還相對較少。本文從3-溴苯丙氨酸出發(fā)，使用了羧酸甲酯、Cbz和Boc 3個不同的保護(hù)基團(tuán)對兩個底物中的3個活性官能團(tuán)對進(jìn)行了保護(hù)，僅僅保留了一個裸露的羧酸根基團(tuán)，之后嘗試了帶有裸露羧酸根參與的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

Pd（OAc）2，P（o-tolyl）3，PPh3，PdCl2（dppf），CbzCl，Boc2O,Bis（pinacolato）diboron,CH3I,等均為分析純試劑（縮寫試劑結(jié)構(gòu)見圖1）：美國Aldrich公司。

Varian Mercury 400核磁共振儀。Typs Jeol SX 102 A質(zhì)譜儀。

圖1 縮寫試劑的結(jié)構(gòu)Fig.1Structure of Reagents Abbreviation

1.2Suzuki反應(yīng)底物-Cbz保護(hù)芳溴的合成

圖2 Cbz保護(hù)的芳溴2的合成Fig.2Synthesis of Cbz-protected Aryl bromine 2

將3-溴苯丙氨酸鹽酸鹽1（4.0g,14.3mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中（體積比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaHCO3水溶液（20mL）。之后在0℃條件下向溶液中緩慢加入CbzCl（2.92mg,17.11mmol），而后室溫下攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束后用1mol·L-1的HCl將反應(yīng)液的pH值調(diào)至1，之后用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機(jī)相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，用柱層析進(jìn)行提純，以80%的產(chǎn)率得到白色固體化合物2（4.31g，11.4mmol）。

1.3Suzuki反應(yīng)底物-有機(jī)硼酸酯的合成

圖3 有機(jī)硼酸酯5的合成Fig.3Synthetic of Organic Borate 5

將3-溴苯丙氨酸鹽酸鹽1（6.0g,21.4mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中（體積比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaOH水溶液（20mL）。之后在0℃條件下向溶液中緩慢加入二叔丁酯（5.6g,25.6mmol）[8]，而后室溫下攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束后用1mol·L-1的HCl將反應(yīng)液的pH值調(diào)至2，之后用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機(jī)相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以75%的產(chǎn)率得到白色固體化合物3（5.53g，16.1mmol）。

將化合物3（5.25g,15.3mmol）溶于100mL的丙酮中，再向溶液中加入K2CO3（4.23g,30.6mmol）和碘甲烷（121μl,3.25mg,22.9mmol），之后將反應(yīng)液加熱回流過夜。反應(yīng)結(jié)束后在室溫條件將反應(yīng)液過濾，之后將過濾后的固體溶于60mL水，再用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機(jī)相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾后，以98%的產(chǎn)率得到淡黃色固體化合物4（5.83g，15.0mmol）。

將化合物4（3.00g,8.37mmol）溶于100mL干燥的DMSO，并向溶液中加入NaAc（2.46g,25.11mmol）。用Ar將反應(yīng)體系中的空氣排出，再向體系中加入聯(lián)硼酸頻那醇酯（2.55g,10.0mmol）和PdCl2（dppf）（368mg,0.50mmol），反應(yīng)液在80℃條件下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入50mL水，再用乙酸乙酯洗滌3次。將萃取后的有機(jī)相混合，并用飽和食鹽水洗滌一次，經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以97%的產(chǎn)率得到淡黃色油狀化合物5（5.53g，16.1mmol）。

1.4 帶有自由羧酸根的Suzuki反應(yīng)

圖4 通過帶有羧酸根的Suzuki反應(yīng)合成聯(lián)苯衍生物6Fig.4Synthesis of Biphenyl Derivatives 6 through Suzuki Reaction with Free Carboxylate

溴代芳烴2（1.56g,4.11mmol）和硼酸酯5（2.00g, 4.93mmol）溶于60mL 1,4-二氧六環(huán)溶液中，之后向反應(yīng)體系中加入6mL碳酸銫水溶液（6.70g,20.6 mmol）。用Ar將反應(yīng)體系中的空氣排出，再向體系中加入醋酸鈀（184mg,0.82mmol）和有機(jī)磷配體-P（o-tolyl）3（499mg,1.64mmol），之后反應(yīng)液在80℃加熱攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入30mL水，再用乙酸乙酯洗滌3次。將萃取后的有機(jī)相混合，并用飽和食鹽水洗滌一次，經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以62%的產(chǎn)率得到白色固體化合物6（1.46g，2.55mmol）。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物6的數(shù)據(jù)分析

核磁共振數(shù)據(jù):1H-NMR（400MHz,CD3OD）: δ=1.37（s,9H）,2.94-3.29（m,4H）,3.70（s,3H）, 4.98-5.06（m,2H）,5.49（s,2H）,7.21-7.34（m,9H）, 7.46-7.51（m,4H）.13C-NMR（100 MHz,CD3OD）: δ=29.51,39.60,53.50,55.63,57.34,68.29,81.49, 127.21,127.43,129.51,129.72,130.04,130.25,130. 62,130.73,139.73,143.15,158.59,159.12,175.02, 177.50。由此數(shù)據(jù)分析，化學(xué)位移值在1.37處的單峰是Boc保護(hù)基團(tuán)上的9個氫，2.94～3.29之間的4個氫是聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的兩個芐位氫，3.70處的單峰是羧酸甲酯的3個氫，4.98～5.06之間的兩個氫是分子中兩個手性中心的氫，5.49處的兩個氫是Cbz保護(hù)基團(tuán)上的芐位氫，其余位子為芳環(huán)體系中的13個氫。數(shù)據(jù)分析結(jié)果與分子結(jié)構(gòu)完全一致。并且質(zhì)譜測得分子量與鈉離子的總和為m/z=599.13[M+Na]+，與理論值相符合。

2.2 帶有自由羧酸根的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選

由于Suzuki反應(yīng)需要在堿性條件下進(jìn)行，并且反應(yīng)中需要加入配體進(jìn)行與金屬的配位，所以在圖4的反應(yīng)中，我們嘗試了不同的堿和配體對該反應(yīng)的影響（見表1）。

表1 Suziki反應(yīng)條件的篩選和優(yōu)化Tab.1Filter and optimization of suzuki reaction conditions

根據(jù)表1中數(shù)據(jù)可見，作為反應(yīng)體系中的堿來說，Cs2CO3的作用略強(qiáng)于Na2CO3和K2CO3；對于配體而言，P（o-tolyl）3的作用則明顯好于PPh3,這是因為3個甲基的推電子作用使得P（o-tolyl）3中的磷具有更大的電子云密度，從而對金屬鈀的配位性更高，有效地削弱了裸露羧酸負(fù)離子對金屬鈀的影響，從而增強(qiáng)了在具有裸露羧酸根存在條件下Suzuki偶聯(lián)的反應(yīng)活性。

3 結(jié)論

本文采用了Pd（OAc）2作為鈀催化劑、P（o-tolyl）3作為配體，Cs2CO3做堿，以溴帶芳烴和有機(jī)硼酸酯為原料，以62%的產(chǎn)率完成了帶有裸露羧酸根的Suzuki反應(yīng)。這為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物、以及含有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的生物活性分子的快速生產(chǎn)提供了更為多樣化的合成路線，有效地為推動聯(lián)苯結(jié)構(gòu)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)做出了貢獻(xiàn)。

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Synthesis of biphenylcarboxylic acid derivatives using suzuki coupling reaction with free carboxylic acid

YU Hai-yang，YU Fang*
（School of Chemistry and Material Science,Liaoning Shihua University,Fushun 113001,China）

As Suzuki coupling reaction was an important method for the synthesis of biphenyl structure,a route to biphenylcarboxylic acid derivatives was reported in the highest yield 62%through Suzuki reaction utilizing aryl bromine and organic boronic acid ester as the raw material,which featuring the free carboxylic acid.Furthermore,the approach could provide more choice for rapid synthesis of biphenyl derivatives and biological activity molecules containing a biphenyl structure and make a contribution to promote industrial production of biphenyl derivatives.

biphenyl structure；Suzuki coupling reaction；natural product；free carboxylic acid

TQ241.3

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20150358

2015-01-22

于海洋（1992-），男，山東青島人，本科生，2011年9月開始就讀于遼寧石油化工大學(xué)材料化學(xué)專業(yè)。

于芳（1984-），女，湖北恩施人，講師，2011年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，博士，研究方向：從事天然產(chǎn)物化學(xué)和不對稱催化方面的研究。