董蓉，袁夢，應美丹，曹戟，楊波

（浙江大學藥學院藥理毒理研究所 浙江省抗腫瘤藥物臨床前研究重點實驗室，浙江 杭州 310058）

腫瘤相關巨噬細胞：在腫瘤演進中的作用及潛在抗腫瘤靶點

董蓉，袁夢，應美丹，曹戟，楊波*

（浙江大學藥學院藥理毒理研究所 浙江省抗腫瘤藥物臨床前研究重點實驗室，浙江 杭州 310058）

炎癥是公認的腫瘤十大特征之一，而腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，它影響腫瘤的生長、血管生成、免疫抑制、轉移和藥物抗性。最新研究表明，腫瘤相關巨噬細胞還會影響抗腫瘤治療的臨床療效。鑒于腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤演進中起重要作用，其作為潛在抗腫瘤靶點備受關注?；谧钚碌难芯?，對人類癌癥中腫瘤相關巨噬細胞的主要功能、作用和特征以及用作新興腫瘤治療干預靶點作一綜述。

腫瘤相關巨噬細胞；腫瘤演進；炎癥；細胞因子；巨噬細胞極化；抗腫瘤靶點

由于觀察到腫瘤往往發(fā)生在慢性炎癥部位，且腫瘤活檢樣本中也發(fā)現(xiàn)有大量的炎性細胞，故在19世紀，人們首次提出炎癥和癌癥相關［1］。一個多世紀以來，流行病學研究表明，慢性炎癥可以促進不同類型癌癥的發(fā)生，如結腸癌、前列腺癌和肝癌［2-3］。此外，大量研究已經(jīng)證實，非甾體類抗炎藥特別是阿司匹林，對上皮組織來源的腫瘤，例如腸道腫瘤、胃癌、食道癌等，具有一定的化療預防作用，尤其是對腫瘤的進展具有阻抑作用，但并不是對所有癌癥，如肝癌、膽囊癌和胰腺癌等［4-5］。不僅特定的炎性病癥患者易得癌癥，而且流行病學與炎癥無關的腫瘤（例如乳腺癌）中也存在炎性微環(huán)境。因此，現(xiàn)在普遍認為，炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。癌癥相關炎癥的主要特征包括白細胞浸潤、可溶性介質(zhì)（細胞因子和趨化因子）的存在、組織重塑和血管生成。

現(xiàn)在普遍認為，癌癥相關炎癥可促進腫瘤的生長和發(fā)展。20世紀70年代后期，人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長是由腫瘤中浸潤白細胞的主要成分腫瘤相關巨噬細胞（TAM）所誘導。而且，在許多但不是所有的人類腫瘤中，大量TAM的浸潤與預后不良相關［6］。在這里，將基于最新的研究，對人類癌癥中TAM的主要功能、作用和特征以及用作新興腫瘤治療干預靶點作一綜述。

1 巨噬細胞分類

表型可變和功能多樣是巨噬細胞的重要特征［7］。因此，巨噬細胞能根據(jù)接收到的微環(huán)境信號執(zhí)行多種多樣的功能，如促炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、組織重塑和促癌作用［8-9］。

巨噬細胞主要有2種功能表型：經(jīng)典活化的巨噬細胞（M1型巨噬細胞）和替代性活化的巨噬細胞（M2型巨噬細胞）（見表1）［10］。M1型巨噬細胞主要存在于促炎環(huán)境中，由病原微生物刺激產(chǎn)生的炎性介質(zhì)如脂多糖（LPS）、γ-干擾素（IFN-γ）、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等誘導產(chǎn)生，具有高遞呈抗原的能力，并能大量分泌促炎性細胞因子IL-12和IL-23，從而參與Th1型免疫應答，殺傷病原體（細菌和病毒）和腫瘤細胞。M2型巨噬細胞主要參與體內(nèi)平衡過程，如血管生成、組織重塑、傷口愈合和抗炎，并高表達抗炎性細胞因子IL-10和低表達IL-12，其主要由典型的Th2細胞因子誘導產(chǎn)生，如IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素和M-CSF等［11］。此外，M2型巨噬細胞表達典型的M2標記物，如人類的甘露糖受體、清道夫受體、Stabilin-1、CCL18和小鼠的Arg-1，且其可由不同的信號誘導活化成不同的亞型：IL-4和IL-13誘導的M2a型、免疫復合物和Toll樣受體激動劑誘導的M2b型以及糖皮質(zhì)激素和IL-10誘導的M2c型。

雖然M1型和M2型巨噬細胞在腫瘤、肥胖、膿毒癥等炎性疾病條件下廣泛存在，但生物體內(nèi)巨噬細胞的極化是一個非常復雜的過程［1］。由于巨噬細胞具有多樣性和可塑性，生物體內(nèi)的巨噬細胞可能經(jīng)常以不同比例的2種表型同時存在。而且，在免疫應答或病理過程中，巨噬細胞可從一個表型轉換成另一表型。因此，一個更合理的說法是，M1型和M2型是病理生理條件下巨噬細胞可能存在的系列功能狀態(tài)的2個極端［12］。

表1 M1型和M2型巨噬細胞的主要特征和功能Table 1 Major characteristics and functions of M1 and M2 macrophages

2 腫瘤相關巨噬細胞功能

如上所述，巨噬細胞表型和功能的多樣性使得其具有廣泛的生理活性，如參與炎癥、營養(yǎng)功能（組織重構）和免疫調(diào)節(jié)。TAM也擁有這些功能，從而促進癌癥發(fā)展的每一個標志性過程［13］（見圖1）。巨噬細胞是大多數(shù)實體腫瘤炎性浸潤的主要成分，這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)首次證實了TAM在癌癥中的作用。隨后，涉及轉基因調(diào)節(jié)鼠腫瘤模型中巨噬細胞數(shù)量的實驗結果表明，TAM與腫瘤生長相關。例如，小鼠纖維肉瘤細胞中趨化因子CCL2的過表達可加快腫瘤的生長。類似地，在自發(fā)多瘤病毒中T癌蛋白（PyMT）誘導的乳腺癌中，CSF1基因的缺失不僅導致TAM的損耗，而且延緩腫瘤的血管生成和進展，減少其肺轉移。另外，使用CSF-1 siRNA或氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除小鼠腫瘤模型的全身巨噬細胞后，腫瘤的生長和（或）血管生成顯著減少。下面將簡單介紹TAM的各種功能。

2.1 助力癌癥相關炎癥

TAM通過釋放炎性介質(zhì)（如RNI/ROI、TNF、IL-6和IL1β）而介導的DNA損傷、致癌性轉化、轉化細胞的存活和癌癥相關炎癥，被認為是慢性炎癥引起癌發(fā)生的原因。條件性敲除IKKβ（炎癥主轉錄因子NF-κB的一個組成成分）的研究特別支持這一觀點，此項研究通過敲除化學誘導的肝癌以及結腸炎誘導的結腸癌的髓系細胞中IKKβ發(fā)現(xiàn)，炎性細胞（巨噬細胞）通過NF-κB介導的TNF和IL-6等細胞因子的表達在促進腫瘤進展中發(fā)揮了核心作用。同樣，TAM源性促炎細胞因子IL-23和Th17細胞通路參與了自發(fā)結腸癌的演進。值得一提的是，TAM產(chǎn)生的許多炎性細胞因子（如IL-1、IL-6、TNF）對基質(zhì)細胞的募集以及腫瘤細胞的侵襲、存活和血管生成有著直接影響。無數(shù)TAM引起腫瘤相關炎癥的研究結果，使得人們認識到炎癥可以成為癌癥的基本特征之一。

圖1 腫瘤微環(huán)境招募巨噬細胞并影響其極化Figure 1` Tumor microenvironment recruits macrophages and affects their polarization

2.2 促腫瘤血管生成、侵襲和轉移

除了支持癌癥相關炎癥，TAM還能發(fā)揮多種促腫瘤作用，如促腫瘤細胞增殖、血管生成和侵襲［14］。TAM表達多種促血管生成因子，如VEGF-A、表皮生長因子（EGF）和趨化因子CXCL8［15］。事實上，TAM被證明在與自發(fā)PyMT乳腺癌模型惡性轉變相關的“血管生成開關”的驅(qū)動中起直接作用。此外，還有報道稱，巨噬細胞可作為“橋梁細胞”發(fā)揮促進血管吻合和發(fā)芽的作用。在許多人類和小鼠的腫瘤中，Tie-2表達的單核細胞/巨噬細胞（TEM）已被證明具有有效的促血管生成特性［16］。這些細胞的轉錄分析表明，它們與TAM密切相關。與鼠TEM的促血管生成特性相一致，人血液來源的TEM表達高水平的VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），并顯示出促血管生成特性。而且，TAM還可以通過釋放VEGF-C誘導淋巴管的生成［17-18］。

除了促血管生成，眾多研究表明，TAM還可通過釋放趨化因子、MMP、組織蛋白酶和尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA），促進癌轉移。例如，在自發(fā)乳腺癌模型中，TAM的清除可以減少其肺轉移。在乳腺癌中，腫瘤細胞與TAM之間的CSF1-EGF旁分泌循環(huán)涉及腫瘤細胞的侵襲和內(nèi)滲［19］。最近，CCL2被證明有助于募集單核細胞/巨噬細胞到腫瘤轉移部位并停留。因此，具有不同特性的巨噬細胞是腫瘤轉移微環(huán)境的一個關鍵組成部分。在皮膚癌的自發(fā)模型中，巨噬細胞被發(fā)現(xiàn)是惡性進展和轉移必不可少的。在胰腺癌中，TAM的高組織蛋白酶活性介導了體內(nèi)腫瘤生長、血管生成和侵襲。這些發(fā)現(xiàn)表明，TAM參與了癌癥細胞傳播、播種和轉移的每一步［20］。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

來自于荷瘤動物的巨噬細胞往往表現(xiàn)出免疫抑制表型。例如，來自不同小鼠腫瘤（如乳腺癌、化學誘導的纖維肉瘤、卵巢癌和Lewis肺癌等）的巨噬細胞表現(xiàn)為促炎性細胞因子IL-12的低表達、自由基RNI和腫瘤殺傷活性的減少及抗炎性細胞因子IL-10的高表達，這種表型類似于M2狀態(tài)的巨噬細胞，表明TAM本質(zhì)上屬于M2極化群體。有人認為，TAM中IL-12的低表達和IL-10的高表達以及轉化生長因子β（TGF-β）與CCL22的上調(diào)，驅(qū)動了腫瘤的T細胞應答［21］。多種Th2型細胞因子，如IL-4、IL-13和IL-10，可誘導TAM極化成M2表型，如PyMT乳腺癌模型中CD4+T細胞釋放的IL-4和IL-13。此外，來自于腫瘤細胞浸潤的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的IL-10可能觸發(fā)TAM的PD-L1激活，這將有利于抑制腫瘤特異性T細胞免疫［22］?？傊@些研究成果支持TAM的免疫調(diào)節(jié)作用，即TAM可通過協(xié)調(diào)免疫應答和促進免疫逃避來促進腫瘤進展。

2.4 調(diào)節(jié)新陳代謝

新陳代謝是巨噬細胞表型的重要調(diào)節(jié)者，反過來，巨噬細胞也可以調(diào)節(jié)自身微環(huán)境的代謝［23-24］。低氧為腫瘤中常見的微環(huán)境條件，可誘導TAM中轉錄因子——HIF-1α的激活［25］。HIF-1α的激活不僅誘導了TAM中多種促腫瘤基因（如VEGF-A和IL-8的基因）的表達，更重要的是誘發(fā)了葡萄糖代謝之糖酵解途徑的開關，使得TAM適應并存活于腫瘤低氧區(qū)域，發(fā)揮促腫瘤作用。雖然我們對TAM的可能有利于腫瘤進展的其他代謝變化知之甚少，但對髓源性抑制細胞（MDSC）的研究提供了這方面的直接證據(jù)。研究表明，MDSC的氨基酸代謝衍生物，如精氨酸、胱氨酸/半胱氨酸和色氨酸，有助于介導腫瘤的T細胞免疫抑制活性。在代謝水平上了解腫瘤細胞和TAM之間的串擾，對于闡明TAM對腫瘤細胞代謝的影響，是十分重要的。

2.5 影響抗腫瘤治療響應

最近的研究表明，巨噬細胞能影響化療的療效和腫瘤復發(fā)［26］。這在大量移植和自發(fā)性腫瘤模型實驗中都得以驗證，其中有研究顯示MCF7移植瘤模型中巨噬細胞的清除提高了腫瘤對聯(lián)合化療的敏感性，這是支持這一觀點的最早發(fā)現(xiàn)。隨后，對PyMT-MMTV乳腺癌的實驗研究表明，TAM可限制紫杉醇的抗腫瘤療效，而紫杉醇治療導致的CSF-1表達的增加被認為介導了TAM募集的增多［27］。另一項移植瘤模型研究顯示，經(jīng)多柔比星治療之后，CCL2表達的增加參與調(diào)節(jié)移植乳腺癌中CCR2+Gr1+髓性細胞的招募［28］。而CCR2+單核細胞的招募與腫瘤復發(fā)和化療耐藥相關。我們可以合理地認為，化療誘導的趨化因子（如CCL2、CSF1等）以及腫瘤細胞碎片有助于TAM或其前體募集到腫瘤部位。然而，TAM限制化療療效的機制可能是多種多樣的，如：1）抑制細胞毒性CD8+T細胞［29］；2）通過巨噬細胞源性組織蛋白酶介導化學保護效應和腫瘤細胞存活［30］；3）改變血管通透性，限制化療藥物輸送到腫瘤；4）通過炎性體中IL-1β誘導Th17細胞活化。進一步的研究表明，TAM及其他髓系亞群（如TEM）的作用不僅限于對化療的影響，而且還可限制其他抗癌療法如放療和血管靶向治療的療效。在這2種療法的治療過程中，CXCL12的增加已被證明有助于TEM的招募，而通過阻斷CXCL12/CXCR4來抑制TEM的募集［31］，則可以抑制腫瘤放療后的重新血管化以及提高血管破壞藥物的療效。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)打開了對TAM促腫瘤特性的新視角，突顯了其對抗癌策略的限制作用。

2.6 與干細胞相互作用

TAM與干細胞的相互作用［32］，已引起廣泛關注。最近的一項研究表明，淋巴瘤源性的骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）具有腫瘤促進作用，因為MSC可以通過釋放CCR2配體來招募CCR2+單核細胞/TAM［33］。腫瘤源性MSC的這一作用依賴于炎性細胞因子TNF對它的激活，這不僅在自發(fā)和EL4淋巴瘤而且在B16黑色素瘤和4T1乳腺癌模型中都得到了驗證［34］。

腫瘤干細胞（CSC）可以通過各種方式促進腫瘤進展，如種植型轉移、化療抵抗和腫瘤再生長的啟動［35］。最近，人們開始關注TAM和CSC之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，來自小鼠結腸癌和肺癌的CSC能刺激TAM釋放乳脂肪球表皮生長因子MFG-E8。而TAM釋放的MFG-F8和IL-6被證明是抵抗化療對CSC的作用并促進CSC致瘤性而必不可少的［36］。TAM與CSC之間的這種相互作用，在非小細胞肺癌患者的樣本中也得到了驗證［37］。機制研究表明，TAM是通過激活CSC中的STAT3和Sonic Hedgehog信號通路，促進了其化療抵抗和致瘤性。這在胰腺癌實驗研究中也得到驗證。研究發(fā)現(xiàn)，TAM或炎性單核細胞的清除導致胰腺癌中腫瘤起始細胞（或CSC）的減少。而且，TAM可通過STAT3通路直接喚起胰腺癌細胞的CSC特征［38］。這些研究成果有力地支持TAM對腫瘤微環(huán)境中CSC和其他干細胞亞型（如MSC）的誘導、維持和擴張作用。

3 腫瘤相關巨噬細胞在人類癌癥中的作用

目前，人們對人類癌癥中TAM的了解尚有限。流行病學研究表明，在多種癌癥（如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等）但非所有癌癥（如胃癌）中，TAM數(shù)量的增加與預后不良相關。這是支持TAM在人類癌癥中發(fā)揮作用的一個主要證據(jù)。

在人卵巢癌中，巨噬細胞在癌癥發(fā)展中的作用已被廣泛研究［39］。研究發(fā)現(xiàn)，CD68+TAM是這類癌癥的關鍵浸潤細胞，而趨化因子CCL2有助于這些細胞的募集，且TNF-α依賴性下調(diào)CCL2受體，會導致CD68+TAM在腫瘤部位的保持/積累（Negus等， Am J Pathol， 1997年）。體外共培養(yǎng)研究顯示，人類巨噬細胞對卵巢癌細胞有直接促腫瘤作用，如增強腫瘤侵襲性，反過來，這些腫瘤細胞又通過TNF-α誘導巨噬細胞極化成M2型。卵巢癌患者的活檢組織研究表明存在一個TNF-α誘導的IL-17調(diào)節(jié)基因網(wǎng)絡，而小鼠實驗證實了TNF-α誘導的IL-17有助于卵巢癌中TAM的募集［40］。總之，這些研究結果表明，卵巢癌作為一種獨特的人類癌癥，其癌細胞與TAM及其他間質(zhì)細胞之間存在相互作用。

人肝癌的腫瘤浸潤性單核細胞和TAM已被詳細描述。在此類癌癥中，腫瘤微環(huán)境可以改變單核細胞和TAM的發(fā)展。癌旁組織中短暫的炎性表型單核細胞誘導的Th17細胞和Tc17細胞可以協(xié)同中性粒細胞誘導腫瘤侵襲和血管生成；同時，這些活化的單核細胞中B7-H1表達的上調(diào)，也可以抑制抗腫瘤T細胞應答。進一步的分析表明，在腫瘤組織中，單核細胞分化成抑制表型的TAM，從而促進Treg細胞的擴張和免疫抑制。這些發(fā)現(xiàn)使人們認識到，雖然這些單核細胞/巨噬細胞在人類肝癌不同區(qū)域中的表型和功能上所不同，但最終都通過不同的方式促進腫瘤發(fā)展［41］。

在乳腺癌中，TAM的浸潤和巨噬細胞特異性生長因子CSF-1及趨化因子CCL2的過表達與預后不良相關。將小鼠TAM的轉錄譜與來自oncomine數(shù)據(jù)庫的人乳腺癌基因進行基因富集分析，可發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白和其他相關基因（如組織蛋白酶b和Adam8基因）在乳腺癌中的富集，而這提示了TAM浸潤與癌癥的不良預后相關。同樣，小鼠乳腺癌中炎性Ly6C+單核細胞可成為轉移相關巨噬細胞，人CD16-CD14+單核細胞（等同于Ly6C+鼠單核細胞）優(yōu)先聚集到乳腺癌原位移植瘤的肺轉移部位。此外，人CCL2在此類招募中的作用與鼠一致［42］。在另一項研究中，TAM表達的CCL18——一個與人巨噬細胞M2極化相關的趨化因子，被認為能促進乳腺癌轉移［43］?？偟膩碚f，這些研究成果提供了越來越多的證據(jù)證明TAM在人乳腺癌中的促瘤作用，不過仍需進一步開展對TAM性能及促瘤機制的分析與研究。

對人前列腺癌的一項研究認為，整個腫瘤組織中的CD68+TAM是患者術后無病生存的一個獨立預測因子。但另一項研究卻得到相反結果，前列腺癌患者經(jīng)激素治療后，其中TAM較少的病人其無復發(fā)生存期顯著長于那些TAM數(shù)量較多的病人［44］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌移植瘤中，CCL2通過招募巨噬細胞和破骨細胞到腫瘤部位，促進腫瘤的生長和骨轉移；TAM通過IL-6和TNF的串擾，促進前列腺癌細胞在骨中的生長［45］?；谶@些研究結果，尚需進一步的研究來明確TAM在前列腺癌中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在其他泌尿系統(tǒng)癌癥如膀胱癌和腎癌中，腫瘤源性CCL1參與CCR8+骨髓細胞的招募和增殖，而CCR8+骨髓細胞則可能通過釋放炎性細胞因子和促進Treg細胞活化，支持癌癥相關炎癥以及免疫逃避［46］。在其他人類癌癥包括肺、皮膚和腦部癌癥中，TAM的貢獻也是不可忽視的。

不同于大多數(shù)人類癌癥，TAM的浸潤與結腸癌預后呈正相關。已有研究支持這一觀點，如從人大腸癌細胞球體中分離的TAM呈現(xiàn)抗腫瘤表型［47］。一方面，這些巨噬細胞抑制腫瘤細胞的增殖，而另一方面，它們表達促炎性細胞因子/趨化因子，從而幫助招募和促進Th1應答。這一發(fā)現(xiàn)，再加上腫瘤中T細胞浸潤的強大預后意義，使得人們對大腸癌中TAM的抗腫瘤活性有了進一步的了解。

對人類癌癥的一系列研究均表明，TAM參與了調(diào)節(jié)抗癌治療的療效。DeNardo等［27］研究顯示，高水平的TAM和低水平的CD8+T細胞與人乳腺癌化療效果不佳相關。與此觀察一致的是，在人頭頸部癌癥的原位模型以及膠質(zhì)母細胞瘤中，CD11b+髓樣細胞有助于放療后腫瘤的再生長?？偠灾?，越來越多的研究證據(jù)闡明了在人類腫瘤進展中TAM可發(fā)揮多方面的功能。

4 腫瘤相關巨噬細胞異質(zhì)性及其分子基礎

類似于不同組織和器官中巨噬細胞群體的異質(zhì)性，根據(jù)癌癥類型、分期、甚至腫瘤內(nèi)的位置，TAM也顯示出表型以及功能的異質(zhì)性。通過一系列研究總結得到TAM的特點，即其優(yōu)先發(fā)揮“營養(yǎng)”功能，如促腫瘤血管生成、侵襲和增殖以及抗炎細胞因子IL-10的表達，這些特性共同表明TAM呈現(xiàn)一種M2狀態(tài)。事實上，M2特異性標記物如Arg-1、Mgl2、Fizz1和Ym1在許多TAM中皆已被觀察到，而不同的腫瘤浸潤性淋巴細胞（如Th2細胞、肥大細胞、Treg、B細胞等）釋放的Th2細胞因子（IL-4、IL-13、IL-10等）和免疫球蛋白的復合物以及腫瘤細胞衍生因子（HMGB1、MSF、hyaluronan、CSF1、CCL2、IL-10、TNF、TGFb等）均能誘導巨噬細胞極化成M2表型，這些也被認為與細胞內(nèi)信號分子如STAT3、STAT6和p50/p50 NF-κB二聚體有關。TEM是另一個M2極化的群體，特點是高表達M2標記物，如CD163、MRC1、MRC2和Arg-1。

相反地，在許多慢性炎癥誘發(fā)的癌癥模型像化學誘導的肝癌、結腸炎相關的結腸癌和腺瘤中，TAM呈現(xiàn)炎性（M1）表型。另據(jù)報道，TAM還可呈現(xiàn)M1和M2特征重疊的獨特表型。在化學誘導的纖維肉瘤中，人們觀察到M1相關趨化因子CXCL10的表達和IL-12低表達/IL-10高表達的M2表型。類似地，人卵巢癌中巨噬細胞表達高水平的促炎和抗炎細胞因子（如TNF、IL-18、TGFb1和CCL22）以及M2標記物（如甘露糖受體和清道夫受體）。在小鼠乳腺癌模型中，荷瘤小鼠的腹腔巨噬細胞呈現(xiàn)有缺陷的炎性細胞因子表達，但它們既不是M1表型也不是M2表型［48］。

除了上述情況之外，TAM表型異質(zhì)性也體現(xiàn)在同一腫瘤的不同位置。在乳腺腺癌模型中，MHCII高表達的TAM定位于常氧腫瘤組織，并表達M1標記物和抗血管生成趨化因子，而MHCII低表達的TAM在低氧腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)，并優(yōu)先表達M2標記物，表現(xiàn)出較強的促血管生成功能［49］。在人肝癌中也存在類似的情況，HLA-DR和PD1高表達的炎性TAM位于腫瘤間質(zhì)，而HLA-DR和PD1低表達的抑制性TAMs位于腫瘤部位［50］。在對人乳腺癌組織的研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)所處腫瘤內(nèi)解剖位置（癌基質(zhì)與癌細胞部分）的不同，TAM在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮相反的作用［51］。而且，研究顯示，促血管生成的TEM位于腫瘤內(nèi)的血管周圍或無血管區(qū)［52］。腫瘤不同區(qū)域TAM的這種異質(zhì)性可能歸因于腫瘤內(nèi)不同的微環(huán)境條件，腫瘤內(nèi)可觀察到不同的氧梯度，腫瘤中心區(qū)存在更多低氧區(qū)域。研究表明，低氧通過誘導不同的趨化因子/受體，如CXCR4/ CXCL12或CXCL8/CXCR8，引導TAM運動到特定位置；此外，低氧可通過轉錄因子HIF-1α誘導巨噬細胞極化成促腫瘤的M2表型。

鑒于以上所述，進一步表征腫瘤中多樣TAM亞型的存在、它們在所處部位執(zhí)行的特定功能以及調(diào)節(jié)它們聚集到這些部位的機制，是十分必要的。TAM異質(zhì)性的形成還可能因為在腫瘤發(fā)展的各階段TAM可在不同表型間相互轉換所致。已有證據(jù)表明，腫瘤初期階段的促炎性表型巨噬細胞可在腫瘤后期轉變成促腫瘤或免疫抑制表型巨噬細胞，即巨噬細胞表現(xiàn)出瞬時可塑性。正如一項實驗研究所顯示，小鼠肝癌組織中TAM在腫瘤進程中可從MHCII高表達表型轉變成MHCII低表達表型［53］。

5 腫瘤相關巨噬細胞是極具前景的癌癥治療靶點

鑒于在癌癥進程中發(fā)揮著各種重要作用，TAM已成為潛在的腫瘤治療靶點［54］。TAM用作抗腫瘤靶點的開發(fā)包括多個方面，如TAM的清除、阻斷TAM募集至腫瘤、重新調(diào)節(jié)TAM功能使其發(fā)揮有效的抗腫瘤活性以及抑制其對癌癥相關炎癥的貢獻。這些靶點開發(fā)策略的有效性已在一些臨床前研究中被證實。其中，CSF1及其受體CSF1R已成為影響TAM數(shù)量和功能的主要研究對象［55］，而IL-34作為新發(fā)現(xiàn)的CSF1R的配體，涉及化療后TAM的招募及人單核細胞的M2型極化，表明它可能參與腫瘤的演進?？笴SF1R抗體與CSF1R激酶抑制劑已被開發(fā)并正在進行早期臨床評價［56］，這些藥物的臨床研究結果對TAM的研究具有十分重要的意義，但仍需謹慎評估小分子抑制劑對其他激酶產(chǎn)生脫靶效應的可能性［57］。

研究表明，使用脂質(zhì)體-氯磷酸清除TAM的策略，可抑制各種小鼠模型中腫瘤（如畸胎癌、橫紋肌肉瘤、肺癌和黑色素瘤）的生長；而且，巨噬細胞的清除可以改善對小鼠乳腺癌、人頭頸部癌和宮頸癌模型的治療效果。然而，該策略的主要缺點是不能特異性清除TAM而不影響其他組織巨噬細胞。

CCL2大多由各種實體腫瘤分泌。最近的研究表明，使用CCL2抗體或基因敲除方式阻斷炎性單核細胞和TAM的招募，能夠抑制小鼠乳腺癌的肺轉移；抑制NF-κB，重塑TAM的抗腫瘤表型，可抑制卵巢癌和化學誘導的纖維肉瘤模型中腫瘤的生長［58］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌模型中，炎性試劑如CpG連同抗IL-10受體，可誘導TAM從M2表型轉換成M1表型以及樹突狀細胞（DC細胞）的激活，導致腫瘤抑制［59］；在胰腺癌小鼠模型和人類患者中，應用CD40激動性抗體治療，可增強TAM細胞毒活性，并改善患者對化療的敏感性［60］。新近的研究還表明，適應性免疫細胞不存在的情況下，自然殺傷細胞（NK細胞）源性的IFN-γ可驅(qū)動TAM到M1狀態(tài)，使其成為腫瘤免疫的效應器；CD40激動劑可以驅(qū)動Rag-/-γc-/-小鼠TAM的M1型極化和腫瘤免疫的恢復［60］。

IL-12是與M1型巨噬細胞相關的關鍵細胞因子，具有觸發(fā)NK細胞的活化、CD4+Th1細胞的產(chǎn)生和細胞毒性CD8+T細胞應答等抗腫瘤活性。在Lewis肺癌模型中，IL-12的治療可使不同組織和原發(fā)腫瘤中的TAM從腫瘤支持表型變成促炎與促免疫表型，有助于抗腫瘤反應的提高和腫瘤縮小。而TAM釋放的IL-15被認為是IL-12介導抗腫瘤效應的關鍵因子［61］。而且，最近有研究指出，宿主產(chǎn)生的富含組氨酸的糖蛋白可促使TAM從M2表型轉換到M1表型，從而促進抗腫瘤免疫應答、血管正?；突熋舾行裕⒛芤种颇[瘤生長和轉移。此外，TAM表達的PD-L1/B7-H1已被證明是解除肝癌T細胞抗腫瘤反應的關鍵機制，且這一通路在其他人類癌癥中的類似作用推動了針對這一通路的單克隆抗體的臨床開發(fā)［62］。

因為TAM可以通過Fc受體被激活，從而促進腫瘤的生長，應用治療性抗體可能具有脫靶效應。研究發(fā)現(xiàn)，HER2單克隆抗體可在小鼠乳腺癌中誘導骨髓細胞介導的細胞毒性，而聯(lián)合應用CD20和CD47抗體，可以提高CD20抗體對非霍奇金淋巴瘤的治療效果，這一協(xié)同作用可能是通過激活了Fc受體依賴的吞噬作用而發(fā)揮作用［63-64］。

此外，TAM聚集到腫瘤的能力也可被用于傳遞細胞毒性藥物，以殺死腫瘤［65］。在移植和自發(fā)性腫瘤模型中，通過轉基因方法表達IFN-α的TEM被證明能有效誘導抗腫瘤和抗血管生成作用。同樣，人巨噬細胞能特異性傳遞溶瘤病毒到腫瘤低氧區(qū)域，從而抑制人前列腺癌移植瘤化療后再生長［66］。

上述研究結果表明，靶向TAM療法是癌癥治療的潛在策略。然而，正確治療策略的確定將取決于想要靶向的特異性腫瘤類型和發(fā)展階段中TAM的作用以及合適治療藥物的應用。對不同癌癥之間以及小鼠和人類之間TAM作用的差異或相似之處的深入研究，對于靶向TAM療法進一步應用于臨床至關重要。

最近，針對在歐洲獲準用于肉瘤和卵巢癌臨床使用的海洋來源化療藥物的作用方式的一項研究表明，靶向巨噬細胞療法的確可以產(chǎn)生臨床療效。出乎意料的是，研究發(fā)現(xiàn)，在4種小鼠腫瘤模型中，曲貝替定對單核細胞和巨噬細胞具有選擇性毒性，而對中性粒細胞和淋巴細胞無影響。而有趣的是，體外抵抗曲貝替定細胞毒性作用的小鼠和人腫瘤細胞系卻仍保留著對曲貝替定抗腫瘤作用的敏感性，該效應與巨噬細胞的損耗相關，并且可通過注入巨噬細胞逆轉。曲貝替定對巨噬細胞的作用機制尚未完全確定，但似乎涉及死亡受體Fas家族成員TRAIL受體的激活。臨床研究顯示，經(jīng)曲貝替定治療的肉瘤患者表現(xiàn)為血液中單核細胞和TAM的減少［67］。因此，這項研究可能提供了首個臨床概念驗證，即靶向TAM療法有利于人類癌癥的治療（見圖2）。

6 結語和展望

自從20世紀70年代明確了TAM是真正的宿主細胞而不是腫瘤細胞以來，有關腫瘤中TAM的作用和重要性的研究已取得長足進展。至今的研究表明，TAM可以對腫瘤生長產(chǎn)生雙重影響，這取決于TAM所處腫瘤部位和發(fā)展階段以及適當和有效的T細胞應答的發(fā)生與起源的組織。此外，巨噬細胞作為癌癥相關炎癥的一個關鍵組成部分，是目前描述癌癥基本特征的一部分。然而，TAM與腫瘤間尚有諸多關鍵問題有待澄清：1）隨著單核吞噬細胞譜系研究取得新進展，腫瘤（尤其人類癌癥）中巨噬細胞的來源和維持水平（招募與增殖）的機制需要重新考察、研究與認識；2）不同組織所產(chǎn)生的腫瘤和同一腫瘤中TAM的多樣性，提出了潛在的分子機制問題；3）多樣化的作用途徑，包括抗體和IL-4/IL-13的作用，可以推動巨噬細胞發(fā)揮M2樣促瘤作用，但巨噬細胞真的能代表癌癥促進炎癥的最終共同通路嗎？腫瘤內(nèi)部或之間TAM的多樣性如何促進不同癌癥的發(fā)生發(fā)展？4）盡管普遍認為TAM與腫瘤預后不良相關，但也有例外，如結直腸癌，目前還不清楚這種差異是否反映了內(nèi)在的組織特性、宿主適應性免疫應答或不同治療方案的調(diào)節(jié)和影響；5）盡管早已知道高水平TAM與許多人類腫瘤的預后不良相關，但并未將TAM的評估作為一個確定的、廣泛使用的標準用于病理分級，尚需一系列針對人類癌癥中大而明確定義的TAM群體的研究來解決這個關鍵問題。

我們可以合理推測，詳細分析TAM的功能多樣性，對于定制針對人類癌癥的抗巨噬細胞或巨噬細胞激活策略至關重要。鑒于最新研究表明靶向作用于TAM是一個批準用于肉瘤和卵巢癌治療的抗癌藥物發(fā)揮抗腫瘤活性的一個重要組成部分，而且通過對TAM在這些腫瘤中的作用的剖析，激勵了人們對以TAM為靶標的診斷和治療策略的開發(fā)。

圖2 各種抗腫瘤療法對TAM的作用Figure 2 Effects of various anti-tumor therapies on TAMs

［1］Ribatti D， Moschetta M， Vacca A.Macrophages in multiple myeloma［J］. Immunol Lett ，2014， 161（2）: 241-244.

［2］Raisch J， Rolhion N， Dubois A， et al.Intracellular colon cancerassociated Escherichia coli promote protumoral activities of human macrophages by inducing sustained COX-2 expression［J］. Lab Invest ，2015， 95（3）: 296-307.

［3］Lanciotti M， Masieri L， Raspollini M R， et al. The role of M1 and M2 macrophages in prostate cancer in relation to extracapsular tumor extension and biochemical recurrence after radical prostatectomy［J］. BioMed Res Int ， 2014， 2014: 486798.

［4］Rothwell P M， Wilson M， Price J F， et al. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials［J］. Lancet ， 2012， 379（9826）: 1591-1601.

［5］Rothwell P M， Price J F， Fowkes F G， et al.Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence， mortality， and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials［J］. Lancet ， 2012， 379（9826）: 1602-1612.

［6］Zhang Q W， Liu L， Gong C Y， et al.Prognostic significance of tumorassociated macrophages in solid tumor: a meta-analysis of the literature［J］. PLoS One ， 2012， 7（12）: e50946.

［7］Bashir S， Sharma Y， Elahi A， et al. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases［J］. Inflamm Res，2015，doi:10.1007/s 00011-015-0847-1.

［8］Alfano M， Graziano F， Genovese L， et al. Macrophage polarization at the crossroad between HIV-1 infection and cancer development［J］. Arterioscler，Thromb Vasc Biol， 2013， 33（6）: 1145-1152.

［9］Almendros I， Gileles-Hillel A， Khalyfa A， et al. Adipose tissue macrophage polarization by intermittent hypoxia in a mouse model ofOSA: effect of tumor microenvironment［J］. Cancer Lett， 2015， 361（2）: 233-239.

［10］Hume D A.The many alternative faces of macrophage activation［J］. Front Immunol， 2015， 6: 370.

［11］Muraille E， Leo O， Moser M.TH1/TH2 paradigm extended: macrophage polarization as an unappreciated pathogen-driven escape mechanism？［J］. Front Immunol， 2014， 5: 603.

［12］Sica A， Mantovani A: Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas［J］. J Clin Invest， 2012， 122（3）: 787-795.

［13］Kumar A， Kant S， Singh S M. Antitumor and chemosensitizing action of dichloroacetate implicates modulation of tumor microenvironment: a role of reorganized glucose metabolism， cell survival regulation and macrophage differentiation［J］. Toxicol Appl Pharmacol，2013， 273（1）: 196-208.

［14］Chauhan V P， Stylianopoulos T， Martin J D， et al. Normalization of tumour blood vessels improves the delivery of nanomedicines in a sizedependent manner［J］. Nat Nanotechnol， 2012， 7（6）: 383-388.

［15］Lee M M， Chui R K， Tam I Y， et al.CCR1-mediated STAT3 tyrosine phosphorylation and CXCL8 expression in THP-1 macrophage-like cells involve pertussis toxin-insensitive Galpha（14/16） signaling and IL-6 release［J］. J Immunol， 2012， 189（11）: 5266-5276.

［16］Zhao J， Chen L， Shu B， et al. Granulocyte/macrophage colonystimulating factor influences angiogenesis by regulating the coordinated expression of VEGF and the Ang/Tie system［J］. PLoS One， 2014， 9（3）: e92691.

［17］Lu P， Li L， Liu G， et al. Critical role of TNF-alpha-induced macrophage VEGF and iNOS production in the experimental corneal neovascularization［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2012， 53（7）: 3516-3526.

［18］Liao C C， Ho M Y， Liang S M， et al. Recombinant protein rVP1 upregulates BECN1-independent autophagy， MAPK1/3 phosphorylation and MMP9 activity via WIPI1/WIPI2 to promote macrophage migration［J］. Autophagy， 2013， 9（1）: 5-19.

［19］Laoui D， Van Overmeire E， De Baetselier P， et al. Functional relationship between tumor-associated macrophages and macrophage colony-stimulating factor as contributors to cancer progression［J］. Front Immunol， 2014， 5: 489.

［20］Qian B Z， Pollard J W.Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis［J］.Cell， 2010， 141（1）: 39-51.

［21］Yang P， Li Q J， Feng Y，et al. TGF-beta-miR-34a-CCL22 signalinginduced Treg cell recruitment promotes venous metastases of HBV-positive hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Cell， 2012， 22（3）:291-303.

［22］Herold M， Posevitz V， Chudyka D， et al. B7-H1 selectively controls TH17 differentiation and central nervous system autoimmunity via a novel non-PD-1-mediated pathway［J］.J Immunol， 2015， 195（8）: 3584-3595.

［23］Biswas S K， Mantovani A.Orchestration of metabolism by macrophages［J］. Cell Metab， 2012， 15（4）: 432-437.

［24］Bosca L， Gonzalez-Ramos S， Prieto P， et al. Metabolic signatures linked to macrophage polarization: from glucose metabolism to oxidative phosphorylation［J］. Biochem Soc Trans， 2015， 43（4）:740-744.

［25］Mu L， Wang J， Chen Y，et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha and semaphorin4D genes involved with tumor-associated macrophage-induced metastatic behavior and clinical significance in colon cancer［J］. Chin Med J : Eng Ed， 2014， 127（20）: 3568-3575.

［26］Zhang X， Meng A， Wang H， et al. High serum macrophage inflammatory protein-3alpha is associated with the early recurrence or metastasis of non-small cell lung cancer following primary pulmonary resection［J］. Oncol Lett， 2014， 8（2）: 948-952.

［27］DeNardo D G， Brennan D J， Rexhepaj E， et al. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy［J］. Cancer Discov，2011， 1（1）: 54-67.

［28］Nakasone E S， Askautrud H A， Kees T， et al. Imaging tumor-stroma interactions during chemotherapy reveals contributions of the microenvironment to resistance［J］. Cancer Cell， 2012， 21（4）: 488-503.

［29］Mitchem J B， Brennan D J， Knolhoff B L， et al. Targeting tumorinfiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells， relieves immunosuppression， and improves chemotherapeutic responses［J］. Cancer Res，2013， 73（3）: 1128-1141.

［30］Shree T， Olson O C， Elie B T， et al. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer［J］. Genes Dev， 2011， 25（23）: 2465-2479.

［31］Richardson P J. CXCR4 and Glioblastoma［J］. Anti-cancer Agents Med Chem， 2015， 16（1）: 59-74.

［32］Mantovani A.MSCs， macrophages， and cancer: a dangerous ménage-àtrois［J］. Cell Stem Cell ， 2012， 11（6）:730-732.

［33］Ren G， Zhao X， Wang Y， et al. CCR2-dependent recruitment of macrophages by tumor-educated mesenchymal stromal cells promotes tumor development and is mimicked by TNFalpha［J］. Cell Stem Cell，2012， 11（6）: 812-824.

［34］Lu W， Tang Y， Zhang Z， et al.Inhibiting the mobilization of Ly6C（high）monocytes after acute myocardial infarction enhances the efficiency of mesenchymal stromal cell transplantation and curbs myocardial remodeling［J］. Am J Transl Res， 2015， 7（3）: 587-597.

［35］Guo W.Concise review: breast cancer stem cells: regulatory networks，stem cell niches， and disease relevance［J］. Stem Cells Translational Med，2014， 3（8）: 942-948.

［36］Jinushi M， Chiba S， Yoshiyama H， et al. Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses of cancer stem/ initiating cells［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2011， 108（30）: 12425-12430.

［37］Modiano J F， Lindborg B A， McElmurry R T， et al.Mesenchymal stromal cells inhibit murine syngeneic anti-tumor immune responses by attenuating inflammation and reorganizing the tumor microenvironment［J］. Cancer Immunol Immunother， 2015， 64（11）: 1449-1460.

［38］Sharma N， Nanta R， Sharma J， et al. PI3K/AKT/mTOR and sonic hedgehog pathways cooperate together to inhibit human pancreatic cancer stem cell characteristics and tumor growth［J］. Oncotarget， 2015，6（31）: 32039-32060.

［39］Busuttil R A， George J， Tothill R W，et al.A signature predicting poor prognosis in gastric and ovarian cancer represents a coordinated macrophage and stromal response［J］. Clin Cancer Res，2014， 20（10）: 2761-2772.

［40］Deng X， Zhang P， Liang T， et al.Ovarian cancer stem cells induce the M2 polarization of macrophages through the PPARgamma and NF-kappaB pathways［J］. Int J Mol Med， 2015， 36（2）: 449-454.

［41］Zhou J， Ding T， Pan W， et al.Increased intratumoral regulatory T cells are related to intratumoral macrophages and poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients［J］. Int J Cancer， 2009， 125（7）: 1640-1648.

［42］Qian B Z， Li J， Zhang H， et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis［J］. Nature， 2011， 475（7355）: 222-225.

［43］Lin X， Chen L， Yao Y， et al. CCL18-mediated down-regulation of miR98 and miR27b promotes breast cancer metastasis［J］. Oncotarget， 2015， 6（24）: 20485-20499.

［44］Nonomura N， Takayama H， Nakayama M， et al. Infiltration of tumourassociated macrophages in prostate biopsy specimens is predictive of disease progression after hormonal therapy for prostate cancer［J］. BJU Int，2011， 107（12）: 1918-1922.

［45］Lee G T， Kwon S J， Lee J H， et al.Macrophages induce neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells via BMP6-IL6 Loop［J］. Prostate，2011， 71（14）: 1525-1537.

［46］Eruslanov E， Stoffs T， Kim W J， et al.Expansion of CCR8+inflammatory myeloid cells in cancer patients with urothelial and renal carcinomas［J］. Clin Cancer Res， 2013， 19（7）: 1670-1680.

［47］Ong S M， Tan Y C， Beretta O， Jet al. Macrophages in human colorectal cancer are pro-inflammatory and prime T cells towards an anti-tumour type-1 inflammatory response［J］. Eur J Immunol， 2012， 42（1）: 89-100.

［48］Torroella-Kouri M， Silvera R， Rodriguez D， et al.Identification of a subpopulation of macrophages in mammary tumor-bearing mice that are neither M1 nor M2 and are less differentiated［J］. Cancer Res， 2009，69（11）: 4800-4809.

［49］Movahedi K， Laoui D， Gysemans C， et al.Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C（high） monocytes［J］. Cancer Res， 2010， 70（14）: 5728-5739.

［50］Nakanjako D， Ssewanyana I， Mayanja-Kizza H， et al.High T-cell immune activation and immune exhaustion among individuals withsuboptimal CD4 recovery after 4 years of antiretroviral therapy in an African cohort［J］. BMC Infect Dis， 2011， 11: 43.

［51］Medrek C， Ponten F， Jirstrom K， et al.The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients［J］. BMC Cancer， 2012， 12: 306.

［52］Mazzieri R， Pucci F， Moi D， et al.Targeting the ANG2/TIE2 axis inhibits tumor growth and metastasis by impairing angiogenesis and disabling rebounds of proangiogenic myeloid cells［J］. Cancer Cell， 2011， 19（4）: 512-526.

［53］Wang B， Li Q， Qin L， et al. Transition of tumor-associated macrophages from MHC class II（hi） to MHC class II（low） mediates tumor progression in mice［J］. BMC Immunol， 2011， 12: 43.

［54］Ben-Nun Y， Merquiol E， Brandis A， et al.Photodynamic quenched cathepsin activity based probes for cancer detection and macrophage targeted therapy［J］. Theranostics， 2015， 5（8）: 847-862.

［55］Escamilla J， Schokrpur S， Liu C， et al.CSF1 receptor targeting in prostate cancer reverses macrophage-mediated resistance to androgen blockade therapy［J］. Cancer Res， 2015， 75（6）:950-962.

［56］Hamilton J A， Achuthan A.Colony stimulating factors and myeloid cell biology in health and disease［J］. Trends Immunol， 2013， 34（2）: 81-89.

［57］Korbelik M， Hamblin M R.The impact of macrophage-cancer cell interaction on the efficacy of photodynamic therapy［J］. Photochem Photobiol Sci， 2015， 14（8）: 1403-1409.

［58］Thompson W L， Van Eldik L J. Inflammatory cytokines stimulate the chemokines CCL2/MCP-1 and CCL7/MCP-3 through NFkB and MAPK dependent pathways in rat astrocytes ［corrected］ ［J］. Brain Res， 2009，1287: 47-57.

［59］Guiducci C， Vicari A P， Sangaletti S， et al.Redirecting in vivo elicited tumor infiltrating macrophages and dendritic cells towards tumor rejection［J］. Cancer Res， 2005， 65（8）: 3437-3446.

［60］Beatty G L， Chiorean E G， Fishman M P， et al.CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans［J］. Science， 2011， 331（6024）: 1612-1616.

［61］Tefferi A， Vaidya R， Caramazza D， et al.Circulating interleukin （IL）-8，IL-2R， IL-12， and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（10）: 1356-1363.

［62］Topalian S L， Drake C G， Pardoll D M.Targeting the PD-1/B7-H1（PD-L1） pathway to activate anti-tumor immunity［J］. Curr Opin Immunol， 2012， 24（2）: 207-212.

［63］Chao M P， Alizadeh A A， et al.Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma［J］. Cell， 2010， 142（5）: 699-713.

［64］Bodogai M， Lee-Chang C， Wejksza K， et al.Anti-CD20 antibody promotes cancer escape via enrichment of tumor-evoked regulatory B cells expressing low levels of CD20 and CD137L［J］. Cancer Res， 2013，73（7）: 2127-2138.

［65］Peng Y， Yao W， Wang B， et al.Mannosylated chitosan Nanoparticles Based Macrophage-Targeting Gene Delivery System Enhanced Cellular Uptake and Improved Transfection Efficiency［J］. J Nanosci Nanotechnol， 2015， 15（4）: 2619-2627.

［66］Garcia S， Krausz S， Ambarus C A， et al. Tie2 signaling cooperates with TNF to promote the pro-inflammatory activation of human macrophages independently of macrophage functional phenotype［J］. PLoS One， 2014，9（1）: e82088.

［67］Germano G， Frapolli R， Belgiovine C， et al. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin［J］. Cancer Cell， 2013，23（2）: 249-262.

［本期欄目主編介紹］ 楊波 ：女，1998年畢業(yè)于中國科學院上海藥物研究所，獲博士學位。現(xiàn)任浙江大學藥學院院長，浙江大學求是特聘教授，國家重大科技專項（重大新藥創(chuàng)制藥效學平臺）首席專家，中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會常委，CFDA藥品評審中心新藥評審專家，《藥學進展》編委。多年來致力于抗腫瘤小分子化合物對腫瘤缺氧微環(huán)境關鍵蛋白的翻譯后修飾調(diào)控研究，并進一步探索抗腫瘤新靶點，研發(fā)新型小分子候選藥物。主持國家自然科學基金、國家重大新藥創(chuàng)制專項、國家國際科技合作專項、教育部協(xié)同創(chuàng)新中心藥效平臺等國家級科研項目10項，在Cancer Research、Autophagy、Clinical Cancer Research等國際知名刊物發(fā)表SCI論文150余篇，獲授權發(fā)明專利19項。獲教育部科技進步二等獎和浙江省科技進步二等獎等獎項。

Tumor-associated Macrophages: Critical Role in Tumor Progression and a Potential Antitumor Target

DONG Rong， YUAN Meng， YING Meidan， CAO Ji， YANG Bo

（Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug Research， Institute of Pharmacology and Toxicology， School of Pharmaceutical Sciences， Zhejiang University， Hangzhou 310058，China ）

Inflammation is recognized as one of the ten main characteristics of tumors. Tumor associated macrophages （TAMs） are a large component of the tumor microenvironment， which affect tumor growth， angiogenesis， immune suppression， metastasis and chemoresistance. It has been recently suggested that TAMs also affect the clinical efficacy of antitumor therapy. In view of the fact that TAMs play an important role in tumor progression， TAMs as a potential antitumor target have received much attention. Based on the latest researches， the main functions， effects and characteristics of TAMs and their potential as a novel antitumor target were reviewed.

tumor-associated macrophage； tumor progression； imflammtion； cytokine； macrophage polarization； antitumor target

R966； R962

A

1001-5094（2015）10-0723-11

接受日期：2015-09-17

項目資助：國家自然科學基金（No.81473226）

*通訊作者：楊波，教授，博士生導師；

研究方向：腫瘤藥理學；

Tel：0571-88208400； E-mail：yang924@zju.edu.cn