俞傳明，石教勇，潘靈靈，王亞敏

醫(yī)藥化工

4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成研究

俞傳明，石教勇，潘靈靈，王亞敏

（浙江工業(yè)大學藥學院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江杭州310014）

主要研究了由磺胺經重氮化反應合成4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽，考察了重氮鹽還原反應中溫度、Na2SO3投料量，對磺酰胺基苯肼成鹽時鹽酸用量對反應及產率的影響；同時考察了管式反應在4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成中的應用。

管式反應；4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽；重氮化；磺胺

4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽是合成非甾體抗炎藥塞來昔布（Celecoxib）的重要中間體[1]，Celecoxib是一種新型的選擇性COX-2抑制劑[2]，通過選擇性抑制COX-2阻止前列腺素類物質的合成而達到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。本藥不良反應發(fā)生率遠低于傳統(tǒng)NSAIDs，現(xiàn)廣泛用于類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等疾病的治療[3]，因此塞來昔布具有巨大的市場前景。

關于4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法主要有兩種：（1）由對氯苯磺酰胺和水合肼通過親核取代反應制得[4]，但其反應時間長（24 h）、產率低（55%）、反應條件苛刻、需使用毒性大的水合肼等；（2）以磺胺為原料，經重氮化、還原、水解等反應來制取[5]，該方法操作簡單，反應時間短，原料易得、價格低廉，不需使用毒性大的水合肼等。重氮鹽反應速度快，傳統(tǒng)的釜式反應工藝由于所生成的重氮鹽容易與原料反應而導致副產物增多且反應需低溫進行，能耗較大，而管式反應在常溫下進行，能耗更低；反應停留時間短；具有有效減少反應物與重氮鹽返混，避免耦合副產物，產品質量穩(wěn)定等優(yōu)點[6]。本文采用管式反應和釜式反應兩種不同工藝,分別對4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成做了研究。反應方程式如下（Scheme 1）：

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

Buchi B_540熔點儀，Varian_400型核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage質譜儀，管式反應器（本管式反應器管材為聚四氟乙烯，管道內徑3.0 mm，外徑4.0 mm，長度2.5 m）等。

4-氨基苯磺酰胺，亞硝酸鈉，濃鹽酸，亞硫酸鈉。

1.2 重氮鹽的合成

在裝有溫度計、機械攪拌、球型冷凝管的250 mL三口反應瓶中分別加入磺胺10.33g（0.06 mol）、36%濃鹽酸20.64 g（0.20 mol）、水20 mL，開動攪拌，將反應瓶置于冰機中冷卻到-5℃，再將溶于20 mL水中的亞硝酸鈉4.22 g（0.06 mol）通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加到反應液中，控制反應溫度-5℃～0℃，待滴加完畢后繼續(xù)攪拌5 min，得到淡黃色的重氮鹽溶液。

1.3 重氮鹽的還原、成鹽

在裝有溫度計、機械攪拌、球型冷凝回流管的500 mL三口反應瓶中加入Na2SO326．46 g（0．21 mol）及水100 mL，攪拌使其完全溶解，在室溫下（10℃～25℃）將已制好的重氮液緩慢加入，重氮液加完后測得混合液pH在6～7之間，然后移入油浴中使溫度緩慢升到95℃反應1 h后，稍冷后緩慢加入濃鹽酸20 mL，繼續(xù)加熱至95℃反應3 h，停止加熱，再加入濃鹽酸30．6 mL，停止攪拌，靜置過夜后有魚鱗片狀固體析出，過濾，用冷水淋洗后烘干，得4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽11．73 g，HPLC檢測含量為99．9%，收率87．4%。在后面的影響因素試驗中，改變重氮鹽還原時Na2SO3投料量、反應溫度、成鹽時的鹽酸用量，其它條件均不變。

產品數(shù)據(jù)表征：淡黃色結晶狀固體，熔點207．7℃～208．9℃。1H NMR（400 MHz,DMSO-d6）:δ 10．48（s,3H）,8．88（s,1H）,7．71～7．65（m, 2H）,7．18（s,2H）,7．07～6．97（m,2H）;ESI-MS:（m/z）:188[M+1]+。

1.4 管式反應對4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成的影響

反應裝置圖如下圖Figure 1，反應過程為：從1中加入磺胺鹽酸鹽，磺胺濃度為0．90 mol/L；2中加入亞硝酸鈉水溶液，亞硝酸鈉濃度為1．80 mol/L。先開啟高壓計量泵P1，待磺胺液剛好泵入3時關閉計量泵，此時開啟計量泵P2將亞硝酸鈉水溶液泵入，待剛好泵入3時同時開始計量泵P1?？刂苾蓚€管道中流量比為2:1均勻地通過各自的管道，從4中接所得的重氮液，重氮鹽的還原、成鹽等操作與1.3相同。

Figure 1

2 結果與討論

2.1 溫度對反應的影響

在釜式反應中，溫度對重氮鹽的還原有顯著的影響，高溫有利于反應的進行。收率隨著反應溫度的升高而增加，但還原溫度超過95℃時收率不再增加，因此較佳反應溫度為95℃，結果如表1：

表1 溫度對反應的影響

2.2 Na2SO3投料量對反應的影響

Na2SO3投料量對重氮鹽的還原有顯著的影響，反應收率隨著Na2SO3投料量的增加而升高，當Na2SO3用量為3．5 eq產率最高，由于原料Na2SO3便宜易得，故Na2SO3較佳投料量為3．5 eq，結果如表2：

表2Na2SO3投料量對反應的影響

2.3 鹽酸用量對4-磺酰胺基苯肼成鹽的影響

鹽酸用量對4-磺酰胺基苯肼成鹽影響較大。成鹽時鹽酸是在反應結束時加入的，作用是與對4-磺酰胺基苯肼成鹽使結晶充分析出，加入過量的濃鹽酸有利于結晶的析出。可能由于體系中溶劑量較大，導致鹽酸濃度較稀，因此要加入較大的鹽酸用量才能保證成鹽析晶完全。當加入量為6．0eq時收率較高，結果見表3：

表3 鹽酸用量對4-磺酰胺基苯肼成鹽的影響

2.4 管材、管徑對管式反應的影響

在管式反應中，管材、管徑對反應影響不大，反應中考察了兩種不同的管材（PTFE和316-L）和三種不同的管徑（3、4、6 mm）的管式反應器，實驗結果如表4：

2.5 流量對管式反應的影響

管式反應中考察了流量對反應的影響，發(fā)現(xiàn)流量對結果有較大影響，流量太小時，物料停留時間長，返混現(xiàn)象而導致副產物增加，當流量太大時，可能導致反應不完全。反應過程中發(fā)現(xiàn)：當1的流速為15.2 mL/min、2的流速為7.6 mL/min時，反應最好，收率為87.9%。

表5 磺胺流速對管式反應的影響

2.6 對比兩種不同工藝對反應產率的影響

在4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成中，中間體重氮鹽的合成可以通過兩種不同的工藝合成，即管式反應和釜式反應。兩種工藝收率均較高且相差不大，但是由于釜式反應需低溫反應，能耗更大且反應時間較長，溫度不容易控制，故重氮鹽合成中選管式反應工藝較好。

表6 不同工藝對4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成的影響

3 結論

本文以磺胺為原料，經重氮化、還原、成鹽等反應，合成4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽，重氮鹽的合成可以通過管式反應、釜式反應兩種不同工藝實現(xiàn)。4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽通過兩種不同工藝合成時收率相近，但管式反應與釜式反應相比有如下優(yōu)點：反應不需在低溫下進行，能耗更低；反應停留時間和溫度容易控制。

[1]Reddy A R,Alla S,et al.An improved and scalable process for celecoxib:A selective cyclooxygenase-2 inhibitor [J].Org.Process Res,2009,13,98-101.

[2]Needleman P,Isakson P C,et al.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,49（24），06-08.

[3]Roth S H,et al.NASIDs gastropathy[J].Archer Internal Medical,1996,15（6）:1623-1625.

[4]Blankenbuehler M,Parkin S,et al.Synthesis of 4-（1,4-diaryl-2H-cyclopent[d]pyridazin-2-yl）-benzenesulfonamides[J].Heterocycles,2002,57（12）,2383-2391.

[5]王新榮，黃海亭，孫振芳,等.對-磺酰胺基苯肼的合成[J].青島化工學報,1990,11（4）:78-82.

[6]劉金強，李銀革，劉偉,等.管道化合成間溴苯酚新工藝[J].浙江大學學報,2008,42（12）：2192-2194.

The Study of Synthesis for 4-Sulfonamidophenylhydrazine Hydrochloride

YU Chuan-ming*,SHI Jiao-yong,PAN Ling-ling,WANG Ya-min
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,Hangzhou，Zhejiang 310014,China)

The synthesis of reducing sulfanilamide via diazotization to 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride was dealt with.The effect of the factors on the reaction were discussed,such as the reaction temperature,the amount of sodium sulfite and the hydrochloric acid.The method of pipeline reaction in 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride preparing process was also investigated.

pipeline reaction;4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride;diazotization;sulfonamides

1006-4184（2015）5-0019-03

2015-01-14

俞傳明（1961-），男，浙江杭州市人，教授，博導，主要從事藥物及中間體的合成，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。