MicroRNAs在膠質(zhì)瘤中生物學(xué)功能及基因治療潛力研究進(jìn)展

劉 楠，涂艷陽，張永生（第四軍醫(yī)大學(xué)：唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，唐都醫(yī)院，陜西 西安 70038）

·基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

MicroRNAs在膠質(zhì)瘤中生物學(xué)功能及基因治療潛力研究進(jìn)展

劉 楠1，涂艷陽1，張永生2（第四軍醫(yī)大學(xué)：1唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，2唐都醫(yī)院，陜西 西安 710038）

MicroRNAs（miRNA）是一類非編碼 RNA，研究表明，膠質(zhì)瘤中 miRNA表達(dá)水平異常與其發(fā)病機(jī)制及惡化密切相關(guān)，這為研究腫瘤發(fā)病機(jī)理提供了新的方向，同時(shí)為癌癥的診斷與治療提供了新的策略．神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最頻發(fā)的惡性腫瘤，根據(jù)其惡性程度，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其分為 IIV 4個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)又分為許多亞型．通過抑制參與調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，miRNA參與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控，影響預(yù)后．此外，miRNA還影響著膠質(zhì)瘤的放、化療抵抗，它不僅可以作為膠質(zhì)瘤臨床診斷與治療新的分子靶標(biāo)，還可以作為膠質(zhì)瘤基因治療的靶點(diǎn)．本文綜述了目前在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的表達(dá)水平上調(diào)或下調(diào)的 miRNAs，及其在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能，討論了 miRNAs在神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床治療中的診斷與治療潛力．

MicroRNAs；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；基因治療

0 引言

神經(jīng)膠質(zhì)瘤（Glioma）是顱內(nèi)最頻發(fā)的惡性腫瘤，占腦內(nèi)腫瘤的70%．根據(jù)其起源可以分為星形細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì) 瘤［1］．根據(jù) 其 惡 性 程 度，世界 衛(wèi) 生 組 織（WHO）將其分為I－IV 4個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)又分為許多亞型．由于其侵潤(rùn)性生長(zhǎng)及豐富的血液供應(yīng)，傳統(tǒng)的癌癥治療手段如手術(shù)、放療等預(yù)后較差［2］．近年來，隨著研究的深入，一系列神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療體系在不斷完善，但是惡性膠質(zhì)瘤的死亡率依然居高不下，其平均中位生存期小于 14個(gè)月［3］．根據(jù)其惡性程度，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以分為低等級(jí)腦膠質(zhì)瘤（WHO III）和高等級(jí)膠質(zhì)瘤（WHO III－IV），低等級(jí)膠質(zhì)瘤的中位生存期能達(dá)到6～10年，而高等級(jí)膠質(zhì)瘤的中位生存期只有12～36個(gè)月［4］．膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是腦膠質(zhì)瘤中等級(jí)最高的，由于其高度侵襲性，手術(shù)難以將其徹底切除，而且其表現(xiàn)為對(duì)放療、化療不敏感，導(dǎo)致其預(yù)后極差，復(fù)發(fā)率高，難以治愈［5］．目前，國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)的 GBM治療方案是手術(shù)切除后加替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）同步化療，再予以 TMZ周期化療，但是由于其高度放、化療抵抗性，只有30%的患者中位生存期可達(dá)到2年，而達(dá)到 5年的患者只占9．8%［6］．

目前，將 miRNAs應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療已經(jīng)引起研究者的廣泛關(guān)注．理論上，miRNA可以發(fā)揮其生物學(xué)功能，在分子水平上阻斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生，提高患者的生存率．研究表明，敲除miR-21能降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，減小其侵襲性，促進(jìn)其凋亡［7］．暗示 miR-21表達(dá)下調(diào)可以增加癌細(xì)胞的化療敏感性，這為癌癥的臨床治療提供了新的策略，miRNAs將有望被開發(fā)成一種新的靶向抗癌劑．

雖然神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的 miRNAs研究還處在基礎(chǔ)階段，但是隨著神經(jīng)膠質(zhì)瘤特異性miRNA表達(dá)譜的建立，為人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷與治療提供了新的方向．本文綜述了目前在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的表達(dá)水平上調(diào)或下調(diào)的 miRNAs，及其在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能，討論了其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床治療中的診斷與治療潛力．

1 MicroRNA簡(jiǎn)介

隨著人類基因組計(jì)劃的深入研究，占人類基因組99%的非編碼序列越來越受到研究者們的關(guān)注，其中最受關(guān)注的是microRNA（miRNA）．miRNA是一類內(nèi)源性的單鏈小RNA，長(zhǎng)約19～25 nt，雖無開放閱讀框，不編碼蛋白質(zhì)，但其在機(jī)體許多重要的生命活動(dòng)和疾病發(fā)生過程中扮演著重要的角色，miRNA通過不完全配對(duì)結(jié)合于靶基因的3′-非編碼區(qū)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá)［8］，參與個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞增值及分化和細(xì)胞凋亡等重要生命活動(dòng)，這在癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展中有著重要的意義．研究表明 miRNA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著致癌基因或抑癌基因的角色［9］，miRNA的發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)理的研究提供了新的思路，同時(shí)為膠質(zhì)瘤的診斷與預(yù)后提供了新策略．迄今為止，研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種miRNAs，近年來，miRNA在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域中成為熱點(diǎn)，大約有三人之一人類編碼基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受到miRNA的負(fù)調(diào)控［10］．

1．1 microRNA的生物合成 miRNA由內(nèi)源性基因編碼，由 RNA聚合酶II／III轉(zhuǎn)錄而來（如圖1所示）．首先，在 RNA聚合酶 II／III的作用下產(chǎn)生具有一個(gè)或多個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)的初級(jí)轉(zhuǎn)錄物，稱為pri-miRNA．然后，pri-miRNA被Drosha／DGCR8復(fù)合體切割成長(zhǎng)約60～110 nt的 miRNA前體 pre-miRNA，隨后，premiRNA在輸出因子 Exportin-5／Ran-GTP的協(xié)同作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中．在細(xì)胞質(zhì)中，pre-miRNA在 RNA酶 III-Dicer酶與 TRBP協(xié)同作用下被切割成長(zhǎng)約 19～25 nt的雙鏈 RNA，其中編碼鏈與含Argonautes的RNA沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合形成 RISC-miRNA沉默復(fù)合物．隨后，RISC-miRNA與靶基因mRNA的3′-非編碼區(qū)結(jié)合，抑制靶基因的表達(dá)，參與眾多疾病的病理 進(jìn)程［11］．

1．2 microRNA在腫瘤中的重要研究意義 研究表明 miRNA表達(dá)譜在腫瘤組織與正常組織中存在較大的差異，在特定的腫瘤組織中同種 miRNA表達(dá)呈現(xiàn)明顯上調(diào)或下調(diào)，在某種腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)的miRNA在其他腫瘤組織則會(huì)呈現(xiàn)表達(dá)下調(diào)．miRNA表達(dá)異常對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路有著重要的影響，導(dǎo)致細(xì)胞增值和分化失去控制［12］．

圖1 microRNA的生物合成過程

近年來，許多研究表明 miRNA在腫瘤尤其是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要的生物學(xué)意義．2002年，Croce等首次發(fā)現(xiàn) miRNA與腫瘤的形成有關(guān)．神經(jīng)膠質(zhì)瘤的放、化療抵抗性是目前臨床治療的巨大挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致預(yù)后差的關(guān)鍵因素［13］，這與 miRNA表達(dá)水平異常有著密切的關(guān)系．除了調(diào)控細(xì)胞增殖分化等生命活動(dòng)，miRNA在癌癥等眾多疾病的病理進(jìn)程中同樣扮演著重要的角色，其表達(dá)水平異常成為惡性腫瘤的新特征．因此，一些特定的miRNA有潛力成為惡性腫瘤診斷與預(yù)后新的生物標(biāo)記．事實(shí)上，超過50%的 miRNA基因位于染色體的脆性位點(diǎn)上，在腫瘤發(fā)生過程中，染色體的這些區(qū)域經(jīng)常發(fā)生缺失、插入、異位等基因突變，這與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［14］．miRNA可以在外周血液循環(huán)中被檢測(cè)到，腫瘤病人血漿中 miRNA水平的定量檢測(cè)對(duì)癌癥臨床診斷有著重要的意義，血液中miRNA的篩查可以預(yù)測(cè)腫瘤是否轉(zhuǎn)移，miRNA表達(dá)譜不僅可以作為癌癥臨床診斷的生物標(biāo)志物，同樣是預(yù)后評(píng)估的重要參照物．

研究表明，在 B細(xì)胞慢性淋巴瘤、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌及結(jié)腸癌等腫瘤中，腫瘤組織的miRNA表達(dá)譜與正常組織存在明顯的差異．證明miRNA表達(dá)異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著密切關(guān)系，研究腫瘤組織中miRNA表達(dá)水平異常對(duì)揭示腫瘤發(fā)生機(jī)制和尋求新的基因治療靶點(diǎn)以及提供疾病臨床診斷與預(yù)后新指標(biāo)等方面有著深遠(yuǎn)的意義．

1．3 microRNA在膠質(zhì)瘤中的重要研究意義 近年來，諸多研究表明 EGFR基因過表達(dá)、PTEN基因缺失突變及 p53基因突變等分子事件與人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期失控，信號(hào)通路中關(guān)鍵成員水平異常，細(xì)胞代謝紊亂等多種基因功能紊亂有關(guān)，然而，這些都受到miRNA的負(fù)調(diào)控．

miRNA表達(dá)水平異常對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、侵襲性和抗藥性有著重要的影響．2005年，Chan等［15］首次研究指出 miR-21在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，miR-21過表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤惡化，該報(bào)道拉開了研究 miRNA表達(dá)異常與神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的新篇章．Ciafrè等［16］通過基因芯片定量分析了膠質(zhì)瘤組織中數(shù)百種miRNAs的表達(dá)情況，結(jié)果表明，與正常組織相比，其中有 13種 miRNAs表達(dá)水平異常，其中miR-21，miR-9-2，miR-10b，miR-25，miR-123，miR-125b-1，miR-125b-2，miR-221，miR-130a 9種 miRNAs水平則顯著上調(diào)．

目前，大量miRNA在哺乳動(dòng)物腦組織被發(fā)現(xiàn)，這些 miRNA不僅與腦組織發(fā)育、神經(jīng)元分化和高級(jí)神經(jīng)功能有關(guān)，還與神經(jīng)退行性疾病、精神病和腦腫瘤等疾病密切相關(guān)．研究表明［17］，在膠質(zhì)瘤組織中存在一類可以無限增殖與自我更新的細(xì)胞，這些細(xì)胞具有多向分化潛能，被稱為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cells，GSCs）．與一般的腫瘤細(xì)胞相比，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖和癌變活力，其生物學(xué)特性與神經(jīng)干細(xì)胞相似，與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)密切相關(guān)．隨著miRNA生物學(xué)功能研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)miRNA與其靶基因間存在一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，miRNA通過調(diào)控 RTK-Akt、Notch、BMPs／TGF-P、Hedgehog-Gli、Wnt-b-catenin、STAT3、GSK3-e等信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子的表達(dá)影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生．研究指出，miRNA能在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控信號(hào)通路中關(guān)鍵分子的表達(dá)，導(dǎo)致信號(hào)通路異常，這些細(xì)胞中重要的信號(hào)通路的異常直接導(dǎo)致細(xì)胞周期 G1／S期監(jiān)控點(diǎn)失活，使細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生．RTK-Akt信號(hào)通路，即多種癌基因生長(zhǎng)因子的受體酪氨酸激酶轉(zhuǎn)錄途徑，miR-7不僅能通過抑制 ATK信號(hào)通路中IRS2的表達(dá)阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程，還能通過抑制EGFR基因的表達(dá)來阻斷 ATK信號(hào)通路，進(jìn)而減弱膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性和生存能力．研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞較普通的膠質(zhì)瘤細(xì)胞更依賴 Akt途徑，阻斷 ATK信號(hào)通路可以抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)［17］．Notch信號(hào)通路在維持干細(xì)胞自我更新和抑制其分化上扮演著重要的角色，miR-326能通過抑制 Notch信號(hào)通路而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的凋亡，同樣 miR-107通過抑制Notch的表達(dá)抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖和侵襲．Li等［18］首次發(fā)現(xiàn) pre-miR-34a在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，miR-34a過表達(dá)能同時(shí)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中 Notch-1、Notch-2、CDK6和c-Met的表達(dá)．此外，Notch表達(dá)水平異常與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的放療抗性相關(guān)．TGF-β分子是 TGF-β信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子，扮演著癌基因的角色，它不僅能誘導(dǎo)腫瘤組織血管生成，還能提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性．miR-34a是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 TGF-β信號(hào)通路新的調(diào)控分子，它通過靶向作用于 Smad4調(diào)控TGF-β信號(hào)通路，TGF-β信號(hào)通路是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中的重要致癌因素．最近一項(xiàng)研究表明，miR-146a是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞TGF-β信號(hào)通路新的調(diào)節(jié)因子，其過表達(dá)可以抑制U87細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［19］．Hedgehog-Gli信號(hào)通路同樣在神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新中扮演著重要的角色，研究表明，Hedgehog-Gli信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新密切相關(guān)，阻斷Hedgehog-Gli信號(hào)通路可直接抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其凋亡［20］．Gu等［21］通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)17種作用于Hedgehog-Gli信號(hào)通路的 miRNAs在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)水平異常．STAT3信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖中同樣扮演著重要的角色，敲除信號(hào)分子STAT3基因可以抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此，STAT3基因在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中充當(dāng)致癌基因的角色．研究表明，miR-124可以抑制STAT3基因表達(dá)，從而加強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫清除作用，miR-124是STAT3信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子，STAT3信號(hào)通路是介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境免疫抑制的關(guān)鍵信號(hào)通路．在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，miR-21可以通過抑制STAT3的表達(dá)而調(diào)節(jié)hTERT的表達(dá)．

換言之，miRNAs通過以下幾個(gè)方面在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，研究膠質(zhì)瘤中miRNAs的調(diào)控作用對(duì)于闡明膠質(zhì)瘤的病理機(jī)制和膠質(zhì)瘤基因治療有著重要的意義．①miRNA可以調(diào)控抑癌基因的表達(dá)，如 miR-21可以抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)［22］，miR-221和 miR-222可以抑制抑癌基因p27的表達(dá)［23］．②miRNA可以調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路，如miR-7可以通過阻斷 ATK信號(hào)通路來抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生［24］．③miRNA可以調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的分化，如過表達(dá) miR-124和 miR-137可以誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化為膠質(zhì)瘤細(xì)胞，值得注意的是 miR-16、miR-107、miR-185、miR-425、miR-451和 miR-486在 CD133-細(xì)胞系中表達(dá)水平顯著上調(diào)，卻在 CD133＋細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)［25］．

2 膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的microRNA

諸多文獻(xiàn)報(bào)道，過表達(dá)是 miRNA在膠質(zhì)瘤中最常見的表達(dá)異常方式，本部分將詳細(xì)綜述miR-21、miR-93及 miR-221／222三種在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中研究最全面最透徹miRNAs的作用靶點(diǎn)及生物學(xué)功能，如表1所示．

表1 膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的miRNAs及其生物學(xué)功能

2．1 miR-21 miR-21是首個(gè)在膠質(zhì)瘤中被研究的miRNA，與正常腦組織相比，其在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，文獻(xiàn)指出當(dāng)敲除miR-21時(shí)，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的 caspase將被激活，后者與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，暗示miR-21在膠質(zhì)瘤中扮演著癌基因的角色．根據(jù) WHO的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，miR-21表達(dá)上調(diào)在 IV級(jí)星形細(xì)胞瘤中更為顯著，功能研究表明，在 GBM中，敲除 miR-21可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲性降 低［26］．

研究表明，在GBM中，胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）是miR-21的直接作用靶點(diǎn)，miR-21可以抑 IGFBP3的表達(dá)，后者是重要的腫瘤抑制因子，在GBM發(fā)生中發(fā)揮抑癌基的作用．miR-21參與調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖與凋亡，Shang等研究發(fā)現(xiàn)FASLG是 miR-21新的作用靶點(diǎn)，抑制 miR-21的表達(dá)可以直接降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的 FASLG表達(dá)水平，從而降低細(xì)胞增殖速率，引發(fā)細(xì)胞凋亡．miR-21還可以直接作用于 RECK，參與調(diào)控 β-catenin／STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲［27］．Papagiannakopoulos等報(bào)道m(xù)iR-21通過靶向作用于 HNRPK、TAp63及PDCD4等重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子，參與調(diào)控 p53、TGF-β及線粒體凋亡信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡，此外，敲除miR-21可以抑制PI3K／ATK信號(hào)通路，從而增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放療敏感性，同時(shí)加強(qiáng)輻射引發(fā)的細(xì)胞自噬作用，這表明在惡性膠質(zhì)瘤中 miR-21水平與放療抗性密切相關(guān)［28］．

近年來，藥物抵抗是臨床上癌癥治療遇到的多因素的普遍現(xiàn)象，也是導(dǎo)致預(yù)后差的直接因素．研究發(fā)現(xiàn)，敲除miR-21可以增加U251細(xì)胞（PTEN突變型）和 L229細(xì)胞（PTEN野生型）對(duì)抗癌藥物紫杉醇的敏感性，表明PTEN可能是miR-21在膠質(zhì)瘤中另外一個(gè)作用靶點(diǎn)，miR-21還與膠質(zhì)瘤替莫組胺抵抗相關(guān)，miR-21抑制劑與替莫組胺聯(lián)合給藥 LN229細(xì)胞可以獲得較好的抗腫瘤效果［29］．miR-21水平與膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后密切相關(guān)，諸多研究表明，高等級(jí)膠質(zhì)瘤（III-IV）中的 miR-21水平要遠(yuǎn)高于低等級(jí)膠質(zhì)瘤（I－II）［28－30］，Hermansen等［30］研究發(fā)現(xiàn) miR-21同時(shí)存在于腫瘤細(xì)胞和外周血液循環(huán)中，細(xì)胞中高水平的 miR-21與膠質(zhì)瘤病人預(yù)后差密切相關(guān)．

研究 miR-21在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)上調(diào)機(jī)制對(duì)闡明膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理有著重要的意義．DNA脫甲基化被認(rèn)為是卵巢癌細(xì)胞中 miR-21轉(zhuǎn)錄激活的重要機(jī)制，基因低甲基化是在癌癥中的普遍表現(xiàn)，可以激活GBM等癌癥的致癌基因［31］，但是 miR-21在膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中發(fā)揮的準(zhǔn)確的表觀遺傳學(xué)作用還有待深入研究．

2．2 miR-93 研究表明 miR-93在 GBM中過表達(dá)［32］，miR-93隸屬于 miR-106b～25家族，該家族與miR-17～92家族同源，都發(fā)揮著致癌基因的作用．研究表明［33］，miR-93通過靶向作用于 integrin-β8可以促進(jìn)腫瘤血管生成，同時(shí)，integrin-β8參與調(diào)控 GBM細(xì)胞凋亡，當(dāng)將內(nèi)皮細(xì)胞與感染外源性的 miR-93的U87細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，其增殖，遷移與管腔形成顯著增強(qiáng)．此外，miR-93過表達(dá)可以顯著增加 GBM異體移植瘤小鼠的血管生成速率［34］，這表明miR-93是一個(gè)血管生成誘導(dǎo)因子，這一發(fā)現(xiàn)為 GBM臨床治療提供了新策略．

2．3 miR-221／222 miR-221和miR-222位于染色體 Xp11．3，隸屬于同一家族，具有相同的作用靶點(diǎn)［35］，他們通常在高級(jí)星形細(xì)胞瘤 （III～ IV）和GBM中表達(dá)上調(diào)．miR-221／222可以抑制 p27kip1（細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子 1B）的表達(dá)，后者是一個(gè)重要的細(xì)胞周期抑制因子，在高級(jí)星形細(xì)胞瘤中表達(dá)顯著下調(diào)，p27kip1可以與CDK結(jié)合使細(xì)胞周期停滯在 G1期，研究發(fā)現(xiàn) p27kip1是 miR-221／222的直接作用靶點(diǎn)［36］．根據(jù)生物信息學(xué)分析，CDK4可能是 miR-221的轉(zhuǎn)錄激活因子，當(dāng)其表達(dá)被抑制時(shí)p27kip1水平顯著增加，抑制 miR-221轉(zhuǎn)錄可以獲得相同的結(jié)果［37］．通過分析 GBM細(xì)胞周期進(jìn)程中的miRNA表達(dá)譜，研究發(fā)現(xiàn)miR-221／222在 G1／S期表達(dá)水平上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CDKN1C／p57是miR-221／222的另一個(gè)作用靶點(diǎn)．Zhang等通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)16個(gè) miR-221／222作用靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)與ATK信號(hào)通路密切相關(guān)，表明在膠質(zhì)瘤中 miR-221／222同時(shí)參與調(diào)控 ATK信號(hào)通路．此外，有研究表明miR-221／222表達(dá)水平上調(diào)增強(qiáng)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，同時(shí)誘導(dǎo)皮下異種移植小鼠模型的膠質(zhì)瘤生 長(zhǎng)［38］．

2．4 其他在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的 microRNA 此外，研究發(fā)現(xiàn)越來越多的 miRNA被證實(shí)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞和組織中表達(dá)水平上調(diào)，與 miR-21、miR-93和miR-221／222一致，這些 miRNA在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，降低其增殖、侵襲和遷移，可以作為潛在的膠質(zhì)瘤診斷與治療的非侵襲性生物標(biāo)志物．研究表明 miR-372在膠質(zhì)瘤中表達(dá)水平顯著上調(diào)，PHLPP2是其作用靶點(diǎn)，降低 miR-372水平可以降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［39］．miR-454-3p水平同樣可以作為膠質(zhì)瘤潛在的預(yù)后標(biāo)，miR-17過表達(dá)預(yù)示著膠質(zhì)瘤病人預(yù)后較差，體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-23b和miR-92b在膠質(zhì)瘤中的作用靶點(diǎn)分別是VHL和 NLK，抑制 miR-23b和 miR-92b的表達(dá)可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在GBM中降低miR-146水平可以阻斷TGF-β信號(hào)通路［40］．此外，miR-10b、miR-15b、miR-18a、miR-33a、miR-155、miR-182、miR-183、miR-210、miR-335和miR-381等也被證實(shí)在膠質(zhì)瘤中過表達(dá)，這些 miRNAs在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演著癌基因的角色，可以作為膠質(zhì)瘤臨床治療的新靶標(biāo)．

3 膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的microRNA

此外，本文還綜述了已證實(shí)在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的 miRNAs，它們是膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的腫瘤抑制因子，本文重點(diǎn)綜述了 miR-128、miR-7、miR-218和miR-1814種近幾年來報(bào)道最多的 miRNAs，如表2所示．

表2 膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的 miRNAs及其生物學(xué)功能

3．1 miR-128 miR-128被認(rèn)為是腦組織特異性miRNA，分散于機(jī)體其它組織，諸多研究表明，miR-128在 GBM中表達(dá)下調(diào)［41－45］，但是在低級(jí)膠質(zhì)瘤中下調(diào)不顯著［41］．Bmi-1是第一個(gè)在膠質(zhì)瘤中被證實(shí)的 miR-128作用靶點(diǎn)，它可以促進(jìn)干細(xì)胞自我更新，是一個(gè)致癌基因，Bmi-1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)干細(xì)胞自我更新因子，研究發(fā)現(xiàn) miR-218過表達(dá)不僅可以顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖速率，還可以抑制小鼠體內(nèi)移植膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)［42］．E2F3a是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，也是 miR-128的另一個(gè)作用靶點(diǎn)，研究表明，miR-128可以通過抑制 E2F3a的表達(dá)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，無論在膠質(zhì)瘤組織還是在正常腦組織中，E2F3a的水平與 miR-128的水平皆呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，此外，過表達(dá) miR-128可以降低 T98G細(xì)胞的E2F3a水平．

研究表明，miR-128可以抑制 EGFR和 PDGFRα等 RTKs類癌基因的表達(dá)，從而加強(qiáng)神經(jīng)元分化進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤初始干細(xì)胞（glioma-initiating neural stem cells，giNSC）生長(zhǎng)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，miR-128是重要的腫瘤抑制因子［43］．Peruzzi等［44］研究發(fā)現(xiàn)miR-128可以抑制GBM中癌基因PRC的表達(dá)，而且miR-128表達(dá)缺失是GBM發(fā)生的早期分子事件．EphB1和EphB2是 miR-128在膠質(zhì)瘤中的新的作用靶點(diǎn)，miR-128可以抑制 EphB1和EphB2的表達(dá)從而促進(jìn) U87細(xì)胞的細(xì)胞間粘連作用，進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移．在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，WEE1和 Msi1被證實(shí)同樣是 miR-128的作用靶點(diǎn)．p70S6K1同樣是 miR-128在膠質(zhì)瘤中的作用靶點(diǎn)，miR-128過表達(dá)可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中 p70S6K1的水平，進(jìn)而抑制其下游分子 HIF-1和VEGF的表達(dá)，從而抑制膠質(zhì)瘤組織血管生成速率．最近一項(xiàng)研究表明，SNAI1／miR-128／SP1復(fù)合物在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，SP1是 miR-128另一個(gè)作用靶點(diǎn)［45］，指出該復(fù)合物可以作為膠質(zhì)瘤臨床診斷與治療的分子靶標(biāo)．

3．2 miR-7 miR-7在膠質(zhì)瘤中同樣表達(dá)下調(diào)，參與調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞中重要的信號(hào)通路，EGFR和 ATK信號(hào)通路活化是 GBM中常見的分子事件．Kefas等［24］研究表明，miR-7不僅可以顯著抑制 GBM中EGFR的表達(dá)，還可以通過抑制 ATK信號(hào)通路下游的調(diào)控因子ISR1和ISR2的表達(dá)而阻斷ATK信號(hào)通路，且轉(zhuǎn)染 miR-7可以降低 GBM細(xì)胞的生存活力和侵襲性，miR-7可以通過抑制位于EGFR下游的轉(zhuǎn)錄因子 PI3K和 Raf-1分別抑制 PI3K／ATK和Raf／MEK／ERK信號(hào)通路，miR-7過表達(dá)可以抑制 GBM細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)其凋亡［46］．

miR-7的在GBM中的另一個(gè)作用靶點(diǎn)是黏著斑激酶（FAK），研究表明，miR-7可以通過抑制FAK的表達(dá)而降低GBM細(xì)胞的侵襲性，而且miR-7過表達(dá)可以降低U87細(xì)胞和U251細(xì)胞的遷移和侵襲，GBM細(xì)胞中內(nèi)源性的miR-7和FAK水平呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)，此外，作者還指出 miR-7可以抑制GBM中促侵襲因子p-ERK1／2、MMP-2和MMP-9的表達(dá)．Babae等研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-7可以抑制GBM組織血管生成，轉(zhuǎn)染 miR-7可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的生存能力、官腔形成和遷移，達(dá)到與抗血管生成藥物舒尼替尼類似的效果［47］．以上研究表明，miR-7在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，它可以作為腫瘤抑制因子，可以作為膠質(zhì)瘤分子治療的潛在靶點(diǎn)．

3．3 miR-218 研究表明 miR-218在腫瘤組織中表達(dá)顯著下調(diào)，諸多證據(jù)表明，它可以抑制膠質(zhì)瘤的惡化［48－50］．在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，IKK-β是 NF-kβ的上游調(diào)節(jié)因子，過表達(dá) miR-218可以直接抑制其的表達(dá)，從而抑制NF-kβ／MMP-9信號(hào)通路，進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)，NF-kβ信號(hào)通路中調(diào)節(jié) NF-kβ信號(hào)表達(dá)的基因表達(dá)皆上調(diào)．其中，ECOP是NF-kβ信號(hào)的重要調(diào)節(jié)因子，過表達(dá)miR-218不僅可以抑制其表達(dá)，還顯著抑制 NF-kβ分子下游基因如 BcL-xL，MYC和CCND1NF-kβ的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡［48］．

此外，隨著膠質(zhì)瘤的惡化，其組織中miR-218的水平顯著下降，具有癌基因功能的轉(zhuǎn)錄因子 LEF1是miR-218另一個(gè)重要的作用靶點(diǎn)，研究表明，通過抑制其表達(dá)，可以抑制GBM的細(xì)胞侵襲，MMP家族是位于Wnt／LEF1信號(hào)通路下游的調(diào)控因子，過表達(dá)mi-218可以抑制 miR-218-LEF1-MMPs復(fù)合物的促侵襲作用［49］．本研究組之前的研究表明，miR-218可以抑制Bmi1基因的表達(dá)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，侵襲，遷移和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新［50］．膠質(zhì)母細(xì)胞瘤尤其是間葉細(xì)胞的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是頻繁呈現(xiàn)組織缺氧和壞死的嚴(yán)峻惡性腫瘤，組織缺氧是導(dǎo)致化療抗性的因素之一，在小鼠窩藏顱內(nèi)腫瘤組織中轉(zhuǎn)染外源性的 miR-218可以顯著提高替莫組胺的藥物敏感性，從而提高小鼠的生存率，此外，過表達(dá)miR-218可以抑制 RTK信號(hào)通路中的眾多分子的表達(dá)，從而抑制缺氧誘導(dǎo)因子2a（HIF2a）的表達(dá)，提高 GBM細(xì)胞的生存活力．

3．4 miR-181家族 miR-181家族包括miR-181a、miR-181b和miR-181c，均在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，指出這些 miRNAs是膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中重要的腫瘤抑制劑．研究表明，miR-181a表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤等級(jí)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，但是 miR-181b表達(dá)下調(diào)只在II-IV膠質(zhì)瘤中被檢測(cè)到，然而膠質(zhì)瘤中的 miR-181c水平卻與正常腦組織相似．研究表明，在GBM中過表達(dá)miR-181a和miR-181b可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，使GBM細(xì)胞失去錨定非依賴性生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［51］．

近年來放、化療抵抗是膠質(zhì)瘤臨床治療中面臨的兩個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤預(yù)后差的重要原因，替莫組胺抗藥性同樣是膠質(zhì)瘤臨床治療面臨的重要問題，miR-181家族表達(dá)上調(diào)可以抑制 Rap1B介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重拍，進(jìn)而加強(qiáng) GBM細(xì)胞對(duì)替莫組胺的化療敏感性，miR-181家族過表達(dá)可以顯著抑制 GBM細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)．Gong等［52］研究指出海兔素可以提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞中 miR-181的水平，進(jìn)而提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫組胺的藥物敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出腫瘤抑制活性．近年來，研究表明，miR-181可以抑制細(xì)胞周期蛋白B1的表達(dá)，進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，過表達(dá)miR-181可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞 U251和SHG-44的增殖［53］．

3．5 其他在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的 microRNA 近年來，miR-326、miR-214、miR-31、miR-142-3p、miR-205、miR-297、miR-326、miR-622和 miR-708等眾多 miRNA被證實(shí)在膠質(zhì)瘤中表達(dá)顯著下調(diào)．據(jù)報(bào)道，miR-326在膠質(zhì)瘤中表達(dá)水平顯著下調(diào)，它可以通過抑制SMO的表達(dá)而抑制 Hedgehog信號(hào)通路，進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，侵襲和生存活力［54］．miR-214在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，可以抑制 UBC9的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲．miR-203在膠質(zhì)瘤中表達(dá)表達(dá)顯著下調(diào)，這與膠質(zhì)瘤病人預(yù)后差密切相關(guān)，miR-297可以靶向抑制 DGK-α表達(dá)而抑制 GBM侵襲，miR-708同樣在 GBM細(xì)胞中扮演著腫瘤抑制因子的角色．以上結(jié)果表明，此類在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的 miRNAs可以抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，可以作為膠質(zhì)瘤臨床治療的靶向分子藥物．

4 microRNA在膠質(zhì)瘤基因治療中的潛力

研究表明，正常腦組織與膠質(zhì)瘤組織的 miRNA表達(dá)譜存在顯著地差異，因此，miRNA可以成為膠質(zhì)瘤診斷和治療的生物靶標(biāo)，此外，這些在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)顯著下調(diào)的眾多 miRNA可以作為膠質(zhì)瘤治療的潛在分子藥物．通過分析結(jié)腸癌，肝癌，胰腺癌和胃癌樣本的miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)其miRNA表達(dá)譜可以作為其分級(jí)的重要分子指標(biāo)［55］．

近年來研究發(fā)現(xiàn) miR-21、miR-196-a-2、miR-26等miRNA可以作為癌癥診斷與治療的重要生物標(biāo)志物．在胰腺癌中 miR-196-a-2水平高的患者的中位生存期只有14．3個(gè)月，而miR-196-a-2低水平患者的中位生存期則高達(dá)26．5個(gè)月，miR-196-a-2水平可以作為預(yù)測(cè)患者存活時(shí)間的一項(xiàng)指標(biāo)［56］．研究表明，miRNA表達(dá)譜不僅在膠質(zhì)瘤診斷中扮演著重要的角色，而且可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，所以這些特異性表達(dá)的 miRNA可以作為膠質(zhì)瘤基因治療的分子靶標(biāo)．Stanley等研究指出，采取 miR-21抑制劑與替莫組胺聯(lián)合治療可以較替莫組胺單獨(dú)治療可獲得較高的細(xì)胞凋亡率，通過轉(zhuǎn)染反義-miR-21寡核苷酸降低 GBM中 miR-21水平可以降低替莫組胺的化療抗性［57］．Griveau等用鎖核酸-脂質(zhì)納米膠囊復(fù)合物（LNALNCs）技術(shù)降低GBM細(xì)胞中的 miR-21水平，增加了GBM細(xì)胞對(duì)輻射誘導(dǎo)致死的敏感性，該鎖核酸-脂質(zhì)納米膠囊復(fù)合物技術(shù)為 miRNA用于膠質(zhì)瘤臨床治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)［58］．

由于基因治療低毒性和高特異性，其在癌癥治療中將得到廣泛應(yīng)用，開展基因治療要建立在對(duì)透徹研究癌癥發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)之上．miRNA可以抑制細(xì)胞信號(hào)通路中關(guān)鍵分子的表達(dá)，進(jìn)而阻斷參與機(jī)體新陳代謝的重要的信號(hào)通路，因此，它可以作為一種良好的基因治療媒介分子，諸多miRNA可以作為膠質(zhì)瘤基因治療的靶標(biāo)．然而，如何穿透血腦屏障，克服網(wǎng)狀內(nèi)皮組織吸收作用，解決細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)干擾等復(fù)雜因素，將 miRNA傳送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)是目前面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)．為解決這些問題，近年來研究者們不斷的在改善細(xì)胞傳送策略，如用脂質(zhì)膠囊靶向傳送寡核苷酸，重組腺病毒（rAAVs）可以穿透血腦屏障，用來運(yùn)輸外源性的 miRNA直達(dá)病灶．為了減輕患者痛苦，改善預(yù)后，如何運(yùn)輸具有腫瘤抑制因子活性的miRNA到達(dá)膠質(zhì)瘤病灶仍需深入研究．

5 總結(jié)與展望

膠質(zhì)瘤是目前發(fā)病率最高的顱內(nèi)惡性腫瘤，研究表明，miRNA在膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)理中扮演著重要的角色，然而，是腫瘤的發(fā)生發(fā)展導(dǎo)致 miRNA水平異常，還是miRNA水平異常引起腫瘤的發(fā)生和惡化目前尚不清楚．miRNA可以在轉(zhuǎn)錄后水平抑制基因表達(dá)，在膠質(zhì)瘤中，它可以充當(dāng)抑癌基因和癌基因，本文綜述了在膠質(zhì)瘤發(fā)生惡化過程中表達(dá)水平異常的 miRNAs，它們參與調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡，影響膠質(zhì)瘤治療的放、化療抵抗，與膠質(zhì)瘤病人預(yù)后密切相關(guān)．miRNA將是膠質(zhì)瘤病理學(xué)中新的生物標(biāo)志物，將為膠質(zhì)瘤的臨床診斷與治療提供新的策略．

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《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》2015年征訂啟事

《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》創(chuàng)刊于 1972年，是由廣東省衛(wèi)生廳和計(jì)劃生育委員會(huì)主管、廣東省醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流中心（廣東省醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所）主辦的全國(guó)性綜合性醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)類期刊．本刊以臨床實(shí)用為基礎(chǔ)，提高與普及相結(jié)合，主要報(bào)道全國(guó)各地各級(jí)臨床醫(yī)生及醫(yī)學(xué)科研工作者的最新研究成果、實(shí)用性較強(qiáng)的臨床經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)學(xué)新技術(shù)、新動(dòng)態(tài)等，旨在加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)的傳播，給廣大醫(yī)務(wù)人員提供更廣闊的學(xué)習(xí)和交流的平臺(tái)，推動(dòng)學(xué)術(shù)進(jìn)步．本刊以各級(jí)醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)人員為主要讀者對(duì)象，向國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行．

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A systematic review of microRNAs and the therapeutic potential in glioma

LIU Nan1，TU Yan-Yang1，ZHANG Yong-Sheng21Department of Experimental Surgery，2Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi'an 710038，China

MicroRNAs（miRNA）are short non-coding RNAs，and the discovery of miRNA has provided a novel idea to the research of tumor pathogenesis，and a new strategy to the diagnosis and prognosis of human cancers．Currently，numerous studies have indicated that the deregulation of miRNAs in glioma is closely related to glioma pathogenesis and progress．Glioma is the most frequent and malignant brain tumor，which was classified five grades（I－IV）according to WHO，and each level includes various pathological subtypes．miRNAs function as key regulator of glioma through negative control the target gene expression，and could decrease the key regulator level by targeting the 3′-UTR of it's mRNA which regulates the cell proliferation，apoptosis and prognosis of glioma．Moreover，the radiation and chemotherapy resistance in glioma therapy are also effected by deregulation of miRNAs，which suggested that miRNAs would act as tumor suppressor or oncogene in glioma，and it can be used as a biomarker of glioma diagnose and therapy，but also a novel target of glioma gene therapy．In this review，we summarize the current finding of miRNAs which is deregulated in glioma and discuss the molecular diagnostic and therapeutic potential of miRNAs in glioma．

microRNAs；glioma；molecular therapy

R739．41

A

2095-6894（2015）02-005-09

2015-01-15；接受日期：2015-01-30

劉 楠．碩士．研究方向：膠質(zhì)瘤基因治療．Tel：029-84778169 E-mail：516395838＠qq．com．

張永生．E-mail：zhangys＿td＠163．com