吳 敏 謝 峰 余慶雄 李青峰

巨型先天性黑色素細(xì)胞痣的臨床病理表現(xiàn)

吳 敏 謝 峰 余慶雄 李青峰

目的探討巨型先天性黑色素細(xì)胞痣（Giant congenital melanocytic nevi，GCMN）的臨床特點(diǎn)，組織病理表現(xiàn)以及治療方法。方法收集分析20例GCMN患者臨床資料，觀察總結(jié)其臨床表現(xiàn)，切取標(biāo)本進(jìn)行HE、Masson、免疫組化染色，光鏡下觀察。結(jié)果20例均為先天性散發(fā)病例，發(fā)病部位可為頭面部、軀干部和手臂，典型皮損為大面積表面被毛（多為黑色濃密毛發(fā)）的淺棕至深黑色色素沉著樣皮膚變化。鏡下見(jiàn)痣細(xì)胞浸潤(rùn)至真皮深層，可達(dá)皮下組織。真皮淺層可見(jiàn)“境界帶”和“色素沉著”現(xiàn)象。免疫組化染色可見(jiàn)GCMN中痣細(xì)胞Melan-A、S-100染色陽(yáng)性；HMB-45染色呈局灶性陽(yáng)性；PCNA染色見(jiàn)痣細(xì)胞呈高增殖狀態(tài)。對(duì)部分非手術(shù)治療患者的病理切片觀察可見(jiàn)，化學(xué)剝脫治療后真皮淺層色素和痣細(xì)胞大量減少，而對(duì)深層痣細(xì)胞無(wú)明顯影響。激光治療后真皮乳頭層色素沉著消失，局部皮膚黑色外觀改善。結(jié)論GCMN中黑痣細(xì)胞浸潤(rùn)深度深，與神經(jīng)嵴來(lái)源黑色素細(xì)胞具有同源性，且呈高增殖狀態(tài)?；瘜W(xué)剝脫治療與激光治療各有其特點(diǎn)，但均只能改善局部外觀，為非徹底的治療方法。目前臨床上針對(duì)累及大部分皮膚的GCMN治療仍是難點(diǎn)，亟待探索新的治療方法。

先天性巨型黑色素細(xì)胞痣組織病理學(xué)治療方法

黑色素細(xì)胞痣是指由黑色素性痣細(xì)胞所組成的良性病變[1]，發(fā)病無(wú)性別差異。黑色素細(xì)胞痣有先天性和后天性之分。當(dāng)出生時(shí)直徑大于6 cm時(shí)或換算為成人體表面積直徑≥20 cm時(shí)，可診斷為先天性巨型黑色素細(xì)胞痣（GCMN）。

GCMN嚴(yán)重影響患者外觀，給患兒及家屬造成極大心理壓力，且相關(guān)研究證實(shí)GCMN患者惡變幾率高達(dá)5%～8%[2-3]，而在普通人群中惡性黑色素瘤的發(fā)病率僅為3/10 000～4/10 000[4]。GCMN可有不同的臨床表現(xiàn)，可被毛或不被毛，顏色淺棕至深黑，皮膚光滑或粗糙，皮紋深或淺等，但其臨床表現(xiàn)多樣性的病理基礎(chǔ)尚不甚明了。Jugpal等[5]初步觀察總結(jié)了先天性痣的病理特點(diǎn)，認(rèn)為其浸潤(rùn)較后天性痣更深。Lawrence[6]認(rèn)為，GCMN患者真皮全層甚至皮下筋膜肌肉均可見(jiàn)痣細(xì)胞，且附屬器也有累及。Kishi等[7]對(duì)行剝脫和磨削治療的GCMN患者隨訪后提出，治療后局部是否復(fù)發(fā)與真皮內(nèi)毛囊被痣細(xì)胞累及密切相關(guān)，痣細(xì)胞累及真皮毛囊等附屬器的患者，剝脫和磨削治療后易復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，GCMN的病理特點(diǎn)與其治療密切相關(guān)。目前，關(guān)于GCMN的病理研究尚不全面，本研究收集20例臨床GCMN患者資料，擬對(duì)GCMN臨床及病理特點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源與實(shí)驗(yàn)試劑

收集我科2013年3月至2015年8月入院診斷為GCMN的病例20例。其中，男性14例，女性6例。就診年齡為1～37歲，平均就診年齡9.6歲，小于3歲的6例。病灶分布范圍：頭面部11例，軀干部5例，四肢部位4例。所有患者于術(shù)中采集標(biāo)本，均征得患者及其家屬同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

Melan-A抗體(Santa Cruz公司，美國(guó))；HMB-45抗體（Dako公司，丹麥）；S-100抗體（Epitomics公司，美國(guó)）。

1.2 方法

1.2.1 HE染色

患者病變皮膚標(biāo)本石蠟包埋，4 μm厚度切片，脫蠟，HE染色，脫水透明并用中性樹(shù)脂封片。

1.2.2 Masson染色

石蠟切片脫蠟，蘇木素、麗春紅染色，分化后直接用亮綠浸染，繼續(xù)脫水透明，中性樹(shù)脂封片。

1.2.3 免疫組化

石蠟包埋切片后脫蠟至水，以3%雙氧水孵育15 min以阻斷內(nèi)源酶反應(yīng)，PBS清洗3次后用1% BSA封閉非特異性反應(yīng)30 min，加入一抗4℃過(guò)夜（本實(shí)驗(yàn)采用Melan-A，HMB-45與S-100作為一抗），PBS清洗3次后加入二抗，37℃孵育30 min，PBS洗3次，每次5 min，DAB顯色10 min，自來(lái)水沖洗，蘇木素復(fù)染，鹽酸乙醇分化，逐級(jí)乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹(shù)脂封固即可。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

性別：男14例，女6例；損害部位（主痣）：頭面部11例，軀干部5例，四肢4例；顏色：黑色13例，深棕3例，淺棕2例，淺棕至深黑2例；痣細(xì)胞浸潤(rùn)深度：真皮全層11例，皮下組織6例，無(wú)法判別3例；衛(wèi)星痣：有衛(wèi)星痣4例，無(wú)衛(wèi)星痣16例；既往治療史：化學(xué)剝脫2例，激光治療1例；均被有毛發(fā)。

2.2 巨型先天性黑色素細(xì)胞痣病理結(jié)果

鏡下可見(jiàn)痣細(xì)胞大量存在于真皮中，痣細(xì)胞普遍浸潤(rùn)較深，可達(dá)真皮中下層至真皮深層，部分標(biāo)本皮下組織亦可累及。痣細(xì)胞在真皮乳頭層可呈散在分布或巢狀聚集，在真皮網(wǎng)狀層的膠原纖維之間呈片索狀分布，皮膚附屬器、血管和神經(jīng)周圍可見(jiàn)痣細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1A）。真皮淺層可見(jiàn)大量黑色素沉積，部分色素為巨噬細(xì)胞所吞噬。大部分標(biāo)本于真皮乳頭層下可見(jiàn)一未受痣細(xì)胞累及的窄小條帶（圖1B），稱為“境界帶”或“Grenz zone”[8]，統(tǒng)計(jì)20例患者中可見(jiàn)此現(xiàn)象的有15例，占75%。GCMN顏色可由淺棕至深黑，同一患者病灶亦可見(jiàn)深淺不同顏色，對(duì)比同一患者面部深、淺病灶的病理表現(xiàn)，可見(jiàn)深色區(qū)域較淺色區(qū)域真皮中痣細(xì)胞的密度顯著增加，膠原纖維受到大量破壞，且真皮淺層的色素沉積明顯（圖1C、D）。有文獻(xiàn)報(bào)道，大約80%的GCMN患者具有與其相關(guān)聯(lián)的單個(gè)或多個(gè)衛(wèi)星痣，衛(wèi)星痣是GCMN患者主痣病灶以外散發(fā)的小病灶，分散在四肢、軀干、頭頸部[9]。本研究對(duì)比1例4歲男性患兒（圖2A）的主痣與衛(wèi)星痣發(fā)現(xiàn)，患者腹股溝處主痣可見(jiàn)前述“境界帶”，表皮一般不受累及（但仍有1例患者可見(jiàn)表皮中有一巢狀排列的痣細(xì)胞團(tuán)），真皮淺層痣細(xì)胞大量浸潤(rùn)并伴色素沉積，真皮深層痣細(xì)胞明顯減少，殘存膠原纖維含量增加（圖2B）。肩部及頭部衛(wèi)星痣均無(wú)明顯“境界帶”，且色素沉積量大，痣細(xì)胞浸潤(rùn)密度較主痣大（圖2C、D）。

目前對(duì)于痣細(xì)胞尚缺乏特異性高的免疫指標(biāo)，但一些標(biāo)志物仍有較好的參考價(jià)值，本研究中我們選用HMB-45、S-100和Melan-A對(duì)GCMN進(jìn)行免疫組化染色，可見(jiàn)GCMN中痣細(xì)胞Melan-A和S-100均表達(dá)陽(yáng)性（圖3A、B），HMB-45呈局灶性陽(yáng)性表達(dá)（圖3C）[10]。PCNA標(biāo)記的免疫組化染色結(jié)果顯示，大部分痣細(xì)胞呈PCNA陽(yáng)性，提示GCMN中痣細(xì)胞具有較高增殖活性（圖3D）。

2.3 非手術(shù)治療方法

2.3.1 化學(xué)剝脫治療

剝脫術(shù)通過(guò)化學(xué)試劑或藥物涂劑引起表皮和真皮淺層不同程度的壞死，繼而再上皮化以重塑皮膚表面，改善皮膚質(zhì)量。本研究取剝脫治療后患者標(biāo)本，HE染色鏡下可見(jiàn)未治療區(qū)域痣細(xì)胞浸潤(rùn)至真皮全層，真皮淺層可見(jiàn)大量散在色素沉著，淺層浸潤(rùn)痣細(xì)胞較大，圓形，真皮中層及深層痣細(xì)胞略小，圓形、短梭形，胞漿內(nèi)所含色素顆粒少或無(wú)，痣細(xì)胞彌散排列。化學(xué)剝脫區(qū)域可見(jiàn)真皮淺層未見(jiàn)色素沉積，淺層痣細(xì)胞大范圍減少，代以大量增生膠原纖維，可見(jiàn)表層纖維化，深層結(jié)構(gòu)與前述相似（圖4A-C）。

2.3.2 激光治療后

激光常用于色素性疾病的治療。對(duì)1例局部激光治療后的患者標(biāo)本鏡下觀察，可見(jiàn)未治療區(qū)域的真皮淺層可見(jiàn)大量色素沉積，真皮深層可見(jiàn)中等密度痣細(xì)胞浸潤(rùn)。治療區(qū)域真皮淺層未見(jiàn)色素沉著，真皮層中痣細(xì)胞浸潤(rùn)密度無(wú)明顯變化。提示激光可去除淺層色素沉著，但對(duì)痣細(xì)胞無(wú)明顯影響（圖4D-F）。

圖1 典型病例1Fig.1 Typical case 1

圖2 典型病例2Fig.2 Typical case 2

圖3 典型病例3Fig.3 Typical case 3

圖4 典型病例4Fig.4 Typical case 4

3 討論

GCMN是較為罕見(jiàn)的一類先天性疾病，發(fā)病機(jī)理尚不明確。目前對(duì)于GCMN的病理研究并不多，大多是針對(duì)先天性痣（CMN）的描述，且文獻(xiàn)報(bào)道GCMN的病理特點(diǎn)與CMN不甚相同。因此，本研究收集20例GCMN患者標(biāo)本，進(jìn)行臨床病理探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，GCMN皮損部位大多集中在真皮層，且浸潤(rùn)深度深，除無(wú)法判別的切片，均達(dá)真皮全層，甚至達(dá)皮下組織。也有部分切片在表皮層中見(jiàn)到單個(gè)巢狀痣細(xì)胞團(tuán)，即存在皮內(nèi)痣或混合痣的形式。痣的顏色可深可淺，其深淺與痣細(xì)胞的浸潤(rùn)深度、密度有直接關(guān)聯(lián)，痣細(xì)胞浸潤(rùn)的密度與深度越深，其外觀顏色越深。痣細(xì)胞的大量浸潤(rùn)亦可破壞真皮原本的膠原結(jié)構(gòu)，密度越大，膠原含量及結(jié)構(gòu)破壞越明顯，皮膚的質(zhì)感、彈性與光澤愈差，功能與外觀明顯受影響。Kishi等[7]認(rèn)為1歲以內(nèi)患兒其痣細(xì)胞浸潤(rùn)程度較淺，密度低，色素沉積少；隨著年齡增長(zhǎng)，痣細(xì)胞的浸潤(rùn)程度及密度均有增加，且色素沉積逐漸增多。因未收集到1歲以內(nèi)患者標(biāo)本，本次研究將患者以3歲為界分為兩組，并未發(fā)現(xiàn)兩組患者有明顯病理差別，關(guān)于此問(wèn)題需進(jìn)一步探討。Melan-A是一個(gè)18 Kd，由118個(gè)氨基酸組成的單域跨膜蛋白，由MLANA基因編碼并位于染色體9p24.1。對(duì)正常人類細(xì)胞和組織的信使RNA分析表明，Melan-A是一種僅表達(dá)于皮膚黑色素細(xì)胞的黑色素細(xì)胞系抗原。免疫組化研究表明，Melan-A在所有的發(fā)育不良痣、交接痣、皮內(nèi)痣、混合痣、Spitz痣、先天性痣以及淋巴結(jié)囊痣中均有表達(dá)。此外，Melan-A也表達(dá)于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，Melan-A在GCMN病灶中亦呈陽(yáng)性表達(dá)。S-100代表一組小的鈣離子結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，參與細(xì)胞周期的進(jìn)行、細(xì)胞分化及細(xì)胞骨架的相互作用。S-100表達(dá)于正常的黑色素細(xì)胞以及幾乎所有良性、惡性的黑色素細(xì)胞中。S-100是首個(gè)用于診斷黑素瘤的標(biāo)記物，在鑒別診斷中通常作為一個(gè)重要的組合加以應(yīng)用[12]。本研究顯示，所有GCMN標(biāo)本S-100表達(dá)均呈陽(yáng)性。HMB-45識(shí)別存在于前黑素小體小泡中的抗原，與正常的黑色素細(xì)胞或皮內(nèi)痣不反應(yīng)，但可與Spitz痣、交界痣或混合痣中的表皮內(nèi)黑色素細(xì)胞反應(yīng)，即處于增生狀態(tài)的黑色素細(xì)胞均可陽(yáng)性表達(dá)HMB-45[13]。本研究中，GCMN病灶僅部分痣細(xì)胞表達(dá)HMB-45，呈局灶陽(yáng)性。PCNA（Proliferation Cell Nuclear Antigen）為增殖細(xì)胞核抗原，僅存在于正常增殖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其量變與DNA合成一致，在細(xì)胞中的表達(dá)可作為評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)[14]。GCMN中痣細(xì)胞多數(shù)呈PCNA陽(yáng)性，可見(jiàn)痣細(xì)胞呈高增殖狀態(tài)。

文獻(xiàn)報(bào)道，GCMN的來(lái)源存在3種假說(shuō)：表皮黑色痣細(xì)胞來(lái)源，真皮前體細(xì)胞來(lái)源，以及循環(huán)前體細(xì)胞來(lái)源[15]。Zaal等[16]認(rèn)為，先天性與后天性黑色素細(xì)胞痣都是由基底層分化的黑色素細(xì)胞快速增殖，繼續(xù)留在基底層或向下遷移至真皮層所形成的。增殖的黑色素細(xì)胞向真皮深層擴(kuò)散，甚至可達(dá)筋膜直至肌肉層。這種現(xiàn)象在先天性黑色素細(xì)胞痣中十分常見(jiàn)，而在后天性痣中極其少見(jiàn)。經(jīng)過(guò)數(shù)年時(shí)間的發(fā)展，交界處的痣細(xì)胞慢慢消失，形成一未受痣細(xì)胞累及的正常膠原條帶，即前文所述的“境界帶”現(xiàn)象，這與本研究中觀察到的現(xiàn)象相符。另一假說(shuō)認(rèn)為：痣細(xì)胞就是黑色素細(xì)胞，其進(jìn)入真皮后增殖形成黑色素細(xì)胞痣細(xì)胞。痣細(xì)胞與黑色素細(xì)胞有著相同的形態(tài)、相同的細(xì)胞器和酶系統(tǒng)，唯一不同的是痣細(xì)胞在真皮缺少樹(shù)突，隨著深度增加黑素合成減少或停止。也有理論認(rèn)為，痣細(xì)胞源于神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移途中定植于真皮等。衛(wèi)星痣是散在發(fā)生于巨痣周圍的小型痣，我們認(rèn)為衛(wèi)星痣可能由主痣的痣細(xì)胞遷移并定植形成。本研究共收集到4例有主痣及衛(wèi)星痣的患者標(biāo)本，選取2例典型病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，1例患者的主痣浸潤(rùn)深度及密度均大于衛(wèi)星痣，另1例患者則相反。因此，有關(guān)GCMN的來(lái)源仍需進(jìn)一步探究。

目前，臨床治療GCMN的方法有磨削法[17]，CO2激光灼燒[18-20]，化學(xué)剝脫[21]，刮除術(shù)[22]和手術(shù)切除與重建[23]等。對(duì)于非手術(shù)治療方法，化學(xué)剝脫后患者淺層真皮的痣細(xì)胞大范圍減少，無(wú)巢狀聚集成團(tuán)，僅可見(jiàn)零星痣細(xì)胞存在，且有大面積膠原纖維增生性改變，而真皮深層的痣細(xì)胞并未受到明顯影響。剝脫治療區(qū)域色素性外觀明顯改善，局部稍隆起?？梢?jiàn)化學(xué)剝脫治療是一種強(qiáng)度大，殺傷面積廣的治療方法，對(duì)于短時(shí)間的外觀改變具有顯著功效，然而深層痣細(xì)胞未受到明顯損傷，為不徹底的治療，仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。磨削治療亦是一種非徹底的治療方法，僅能去除真皮淺層的色素和部分痣細(xì)胞。Kishi等[7]報(bào)道了23例磨削治療患者的隨訪情況，發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，認(rèn)為如痣細(xì)胞累及毛囊，則在磨削治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于激光治療后的患者，真皮全層痣細(xì)胞密度均未受到顯著影響，膠原纖維未見(jiàn)明顯增生，僅真皮乳頭層色素沉積消除。所以，激光治療較為溫和，對(duì)痣細(xì)胞無(wú)殺傷作用。可見(jiàn)各種非手術(shù)治療方法各有其特點(diǎn)，但是均未達(dá)到根治目的，均為姑息治療方法。

目前擴(kuò)張器修復(fù)術(shù)仍是臨床上最為徹底有效的方法，但是治療周期長(zhǎng)，費(fèi)用高，并給患者帶來(lái)極大痛苦。此外，對(duì)于累及體表面積過(guò)大的GCMN患者，無(wú)法采用擴(kuò)張器修復(fù)術(shù)進(jìn)行治療。因此，對(duì)于GCMN的治療，仍有待新的治療方法，尤其是有效的非手術(shù)方法的出現(xiàn)。

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Summary of Clinical and Pathology Characteristics of Giant Congenital Melanocytic Nevi

WU Min,XIE Feng,YU Qingxiong,LI Qingfeng.Department of Plastic and Reconstruction Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai,200011,China.Corresponding author:LI Qingfeng(E-mail:dr. liqingfeng@yahoo.com).

ObjectiveTo explore the clinical features,histopathologic manifestations and treatment methods of giant congenital melanocytic nevi(GCMN).MethodsThe clinic data of 20 GCMN patients were collected and analyzed.The biopsy specimens were obtained for HE,Masson and immunohistochemical(HMB-45,Melan-A,PCNA)staining and were observed under light microscopy.ResultsAll of these cases were sporadic cases and patients were all born with GCMN. The most common lesions were head and face,hindquarters cadres and arms.Typical lesions for GCMN were large-area lesions,with color of light brown to dark black,and covered with hairs(mostly black thick hair).Histologically,GCMN contained nevus cells within deep dermis and even in subcutaneous tissue.The phenomenon of“Grenz zone”and“pigment incontinence”could be observed in the superficial layer of dermis.For immunohistochemical staining,the expression of Melan-A and S-100 were positive in the nevus cells of GCMN,and HMB-45 was focal positive.Positive PCNA staining showed high proliferation state of nevus cells.In history observation after non-surgical treatment,a lot of nevus cells in the superficial layer of dermis were killed while deep nevus cells uninvolved after chemical peeling.After laser treatment,the dermal papilla layer pigmentation disappeared,so the pigment appearance could be partly improved.ConclusionNevus cells infiltrate deeper in GCMN.Nevus cells in GCMN and melanin cells homologous may have same ancestor and are in highly proliferation state.Chemical peeling treatment and laser therapy,which are regarded as superficial and conservative treatments,both have their unique characteristics.While all of them can only partly improve local appearance and failed to cure.In GCMN which involves large area of body,treatment is still difficult,and new strategies still need to be explored.

Congenital giant melanocytic nevi;Histopathology;Treatment

R739.5

A

1673－0364（2015）05－0305－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.005

2015年9月10日；

2015年9月29日）

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

李青峰（E-mail：dr.liqingfeng@yahoo.com）。