孫潔+畢相東+尤宏爭+董少杰+楊廣+武瑞+楊通枝+陳天爍

摘 ? ?要：介紹了納米技術(shù)和納米藥物。通過對傳統(tǒng)藥物和納米藥物進行對比，分析了納米藥物的優(yōu)勢。對水產(chǎn)藥物領(lǐng)域中納米技術(shù)的應(yīng)用情況進行了綜述并對其在水產(chǎn)藥物領(lǐng)域中的開發(fā)應(yīng)用前景、發(fā)展方向和需要注意的問題進行了展望。

關(guān)鍵詞：納米技術(shù);水產(chǎn)藥物;綜述;展望

中圖分類號：R978 ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ?DOI 編碼：10.3969/j.issn.1006-6500.2015.12.014

Nanotechnology in Aquacultural Drugs and Treatment

SUN Jie1， BI Xiang-dong1， YOU Hong-zheng2， DONG Shao-jie1， YANG Guang1， WU Rui1， YANG Tong-zhi1， CHEN Tian-shuo1

（1. Key Labortary of Aqua-ecology and Aquaculture of Tianjin， Department of Fisheries Sciences， Tianjin Agricultural University， ?Tianjin 300384， China; 2. Tianjin Fisheries Research Institute， Tianjin 300221， China）

Abstract： Nanotechnology and nano-drug were presented firstly. Secondly the advantage of nano-drug against traditional drugs was compared. Then the application of nanotechnology in aquaculture drugs was reviewed. At last， application prospect of nanotechnology in aquaculture drugs， developing direction and problems that should be paid attention were prospected.

Key words： Nanotechnology; aquaculture drugs; review; prospection

“納米技術(shù)”（Nanoscletechnology）的概念是于上世紀90年首屆國際納米科學(xué)與納米技術(shù)大會（美國巴爾的摩）上首次被提出來的[1]。目前，國際上公認的納米尺度空間為0.1～100 nm，亞微米體系范圍為100～1 000 nm，原子團簇的尺度空間為小于1 nm[2]。納米技術(shù)是在納米尺度空間研究物質(zhì)（原子和分子）的物理和化學(xué)特性及它們之間的相互作用，通過一定的微細加工方式直接操縱原子、分子或原子團、分子團，使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，進而研究其特性及其實際應(yīng)用的一門新興科學(xué)與技術(shù)[3- 4]。目前，在生物學(xué)、材料學(xué)、顯微學(xué)、電子學(xué)等研究領(lǐng)域納米技術(shù)已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，取得了突破性的進展[1]。

實際上，“納米技術(shù)”概念的提出要晚于藥劑學(xué)領(lǐng)域里對納米粒子的研究。藥劑學(xué)領(lǐng)域早在上世紀70年代便已經(jīng)對納米球、納米脂質(zhì)體聚合物和納米囊等多種類型的納米載體進行了廣泛研究[2]。近年來，納米技術(shù)在藥物領(lǐng)域的研究和應(yīng)用已逐漸成為熱點，對該領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠的影響，催生了“納米藥物”的誕生。納米藥物的粒子存在的形式包括兩大類：納米晶體藥物（其制作方式是將原料藥物通過一定技術(shù)手段直接加工成的納米粒）和納米載體藥物（以納米級高分子納米粒、納米球、納米囊等為載體，藥物分散在載體中納米化）[1， 4-5]。有學(xué)者認為納米藥物粒徑可能超過100 nm，但通常應(yīng)小于500 nm[4]。包括大小在100 nm以上的亞米微粒子，空間尺度在1～1 000 nm的藥物在藥物傳輸系統(tǒng)一般被界定為納米粒[2]。

1 與傳統(tǒng)藥物相比較納米藥物的優(yōu)勢

1.1 特殊表面效應(yīng)及小尺寸效應(yīng)

納米藥物的分散粒徑在1～100 nm之間，使它具有特殊的表面效應(yīng)和小尺寸效應(yīng)等。在傳統(tǒng)給藥形式中，藥物是以游離分子態(tài)的形式被吸收，而納米藥物以納米聚集態(tài)的形式兼有分子態(tài)的形式被吸收。這使其具有了不同的體內(nèi)過程，進而能夠產(chǎn)生特殊的生物學(xué)活性[6]。較之傳統(tǒng)常規(guī)藥物，顆粒小、活性中心多、表面反應(yīng)活性高、吸附能力強、催化效率高等特點是納米藥物所具備的主要優(yōu)點[4]。

粒徑達到納米水平的藥物顆粒的總表面積大幅度加大，提高了藥物的溶出速率，增大了給藥部位的接觸面積，進而提高了藥物的單位面積濃度。通過對納米藥物表面進行修飾，可以改變其表面特性，從而實現(xiàn)藥物長循環(huán)的效果[4]。納米藥物的粒度處于亞微粒水平，且完整的多聚粒是胃腸道易吸收的形式。因而納米藥物可以通過胃腸道中淋巴樣組織的集結(jié)淋巴結(jié)內(nèi) M細胞的機制攝取，實現(xiàn)減弱藥物的首過效應(yīng)，以提高其的生物利用度[6]。機體不易將納米顆粒當(dāng)作異物排斥，納米藥物對于機體組織、血液和免疫系統(tǒng)等均具有良好的生物兼容性。納米藥物親水性的表面可以使其免于單核細胞吞噬系統(tǒng)的吞噬，因而納米藥物在血液中具有較長的循環(huán)時間[7]。上述原因使納米藥物在藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)方面受到醫(yī)藥界的高度重視[1]。

1.2 載體的優(yōu)勢

目前，納米藥物載體的主要種類有納米囊、納米脂質(zhì)體、聚合物膠束和納米球等，均具有類似生物膜性質(zhì)的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)[6]。其突出優(yōu)點在于：控制藥物進入特定的靶器官或靶細胞，實現(xiàn)藥物的靶向輸送;藥物通過納米載體的囊壁滲透、瀝濾、擴散，或通過被溶蝕的基質(zhì)釋放，避免了藥物被體內(nèi)的各種酶類水解，在延長其作用時間的同時，還提高了其穩(wěn)定性及生物口服利用度;納米載體材料可生物降解，無毒或毒性較低[8-9]。

載藥納米粒子通過改變生物膜運轉(zhuǎn)機制，提高了藥物對于生物膜的通透性，使其可以通過簡單擴散或滲透的形式穿過生物膜。載藥納米粒子粒徑小且具有良好的黏附性，延長了藥物與吸收部位的接觸時間，使吸收部位上皮組織黏液層中的藥物濃度增加，并延長了藥物半衰期，從而提高了藥物的生物利用度。上述優(yōu)點使得納米藥物可以減少使用劑量并保證作用效果，進而減輕甚至避免藥物的毒副作用[4， 8]。

2 水產(chǎn)藥物領(lǐng)域的納米技術(shù)

20世紀50年代，我國開始進行水產(chǎn)病害研究工作。20世紀80年代以后，魚藥的開發(fā)逐漸形成了產(chǎn)業(yè)。與水產(chǎn)魚藥有關(guān)的開發(fā)和研究工作仍處于較淺的層次[10]。綜合現(xiàn)有資料，納米技術(shù)在水產(chǎn)藥物方面的應(yīng)用有以下幾個方面。

2.1 環(huán)境改良劑

環(huán)境改良劑以改善養(yǎng)殖水體為主要目的。目前環(huán)境改良劑主要包括水質(zhì)改良劑、底質(zhì)改良劑和微生態(tài)制劑等類型，但采用納米技術(shù)的只有凈水劑。綜合使用效果和成本分析，納米級高效凈水劑具有凈水效果好、綜合成本低和應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點。納米級凈水劑通過在極短時間內(nèi)與養(yǎng)殖水充分混和、絮凝和沉淀，去除水中的異臭、懸浮物、異味及大部分雜質(zhì)，其凈水效果可達到普通凈水劑的10～20倍。通過具有納米級孔徑的過濾裝置，水中的細菌、病毒等微生物可被除去，從而實現(xiàn)了高效的凈水效果[11]。

2.2 消毒劑

消毒劑是指以殺滅水體中的病原微生物為目的的藥物。水產(chǎn)藥物中的消毒劑主要包括酚類、氯制劑、碘制劑和季胺鹽類等[10]?，F(xiàn)有藥物在實際使用過程中均存在不同程度的諸如穩(wěn)定性差、作用范圍窄、效果不顯著等缺陷。目前已經(jīng)開發(fā)應(yīng)用的水產(chǎn)納米消毒劑種類較少，常見的有納米碘，主要成分是納米碘、季胺鹽和WEQ等。通過對碘表面使用具表面活性功能的非離子表面活性劑高分子化合物進行處理，在碘粒子表面形成一層由分散劑組成的保護膜，減弱或屏蔽了粒子間的締合力，避免了粒子團聚，由此迅速增強碘制劑的殺菌能力和穿透性，并減少了藥物有效成分的浪費;一般情況下高分子呈現(xiàn)卷曲狀態(tài)，可以使用特殊的工藝技術(shù)，將碘微粒嵌入其中，以提高藥物的穩(wěn)定性和活性，增加其水溶性并減少藥物的刺激性，同時可以達到緩釋的效果[12]。

2.3 抗病原微生物類藥物

抗病原微生物類藥物通過內(nèi)服或注射的方式給藥，起到殺滅或抑制體內(nèi)病原微生物繁殖和生長的作用[10]。此類藥物主要分為抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用量最大、范圍最廣的抗菌藥有抗生素類、磺胺類、呋喃類和喹諾酮類[13]。

目前，抗生素使用中的藥物殘留問題、交叉耐藥性問題和多元耐藥性問題在醫(yī)藥與獸藥中普遍存在。更為嚴重的問題是，人在食用了殘留有抗生素的畜禽及其制品后會引起對相關(guān)抗生素的敏感性降低[1]。早在20世紀90年代，我國學(xué)者就指出由于多種抗生素頻繁在鰻鱺養(yǎng)殖中使用，導(dǎo)致鰻鱺病原菌對常用抗菌藥產(chǎn)生了嚴重的抗藥性，耐藥范圍達到了42.5%～90.9%，平均耐藥率更是達到69.4%[14]。Inglis[15]從患癤瘡病的大西洋魷分離到304株殺蛙氣單胞菌，其中55%的菌株對土霉素具有抗藥性，有37%的菌株對于抗生素嗯哇酸出現(xiàn)耐藥性，且有94.7%的耐藥菌株在次年仍被發(fā)現(xiàn)。上述情況使得養(yǎng)殖動物疾病防治工作開展較為困難。具抗藥性的水產(chǎn)動物病原微生物如果傳播到其他水生生物或陸地動物，也將危害人、畜、獸及農(nóng)作物[16]。

納米技術(shù)的出現(xiàn)，為解決病原菌抗藥性問題帶來了新的思路。楊雪峰等[17]的研究指出制備恩諾沙星納米乳的最佳納米乳處方為肉豆蔻酸異丙酯 （IPM）、聚氧乙烯蓖麻油-40 （EL-40）、乙酸 （HAc） 和水，以此處方制備的恩諾沙星納米乳對大腸桿菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923的最小抑菌濃度 （MIC） 均為其原料藥MIC的1/2。但是也有研究指出，由十六烷基碳脂肪酸為配方的恩諾沙星脂質(zhì)納米乳劑，利用金黃色葡萄球菌測定其 MIC 為0.25 μg·mL-1，與普通恩諾沙星藥物的值接近[18]。這表明，抗菌藥物納米化后是否能夠增強藥性，與其采用的納米配方有關(guān)。寧二娟等[19]以聚乳酸為載體材料，采用溶劑揮發(fā)法制備的恩諾沙星聚乳酸納米粒的包封率平均為71.0%，載藥量平均為11.3%，平均粒徑為66.8 nm，粒徑范圍為30.0～117.5 nm，電子透射顯微鏡下觀察納米粒，基本呈較光滑圓整的球形，較均勻，且粒徑分布較窄。Bariak等[20]在研究中報道了一種新型納米管藥物，可以殺死包括對傳統(tǒng)抗生素形成抗藥性的細菌。這表明可以通過對納米藥物進行修飾提高其抗菌和抑菌效果[1]。

現(xiàn)有的納米抗菌劑還有納米TiO2、納米ZnO和納米SiO2及其銀系納米復(fù)合粉等。上述藥物具有量子尺寸效應(yīng)、巨大的比表面積和獨特的抗菌機制，較傳統(tǒng)抗菌劑、有機類和天然類抗菌劑其綜合抗菌效果更佳優(yōu)良。其中納米ZnO因為具有一般ZnO無法比擬的優(yōu)越性而被稱為面向21 世紀的新飼料業(yè)產(chǎn)品。納米ZnO化學(xué)活性極強，可以與多種有機物（包括細菌內(nèi)的有機物）發(fā)生氧化反應(yīng)，殺死大部分的細菌和病毒。將納米氧化鋅拌入飼料投喂，魚類不會產(chǎn)生耐藥性[21]。SiO2銀系納米復(fù)合粉體是一種無機納米抗菌劑，通過離子交換的方法在納米材料的基礎(chǔ)上制得。使用時，SiO2銀系納米復(fù)合粉體中可緩釋銀離子，通過銀離子進入微生物細胞內(nèi)破壞其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起細胞的代謝障礙，從而達到殺菌的目的。其殺菌效果集安全性、廣譜性為一體，較常規(guī)的銀系無機抗菌劑具更好的抗菌效果和更長的抗菌時間[22]。

2.4 殺蟲藥

殺蟲藥通過藥浴或內(nèi)服的方式給藥，作用是殺死或驅(qū)除養(yǎng)殖動物體內(nèi)外的寄生蟲并殺滅水體中有害無脊椎動物[10]。常用的殺蟲藥包括硫酸亞鐵、硫酸銅、有機磷殺蟲藥（敵百蟲）、抑除蟲菊脂殺蟲藥和有機氯殺蟲藥等。其中敵百蟲因具有毒性較低、藥殘少、殘留時間較短的優(yōu)點被廣泛地適用于水產(chǎn)動物體外寄生蟲（甲殼類、單殖吸蟲及部分腸道寄生的蠕蟲等）的防治[13]。

由于獸醫(yī)臨床和畜牧業(yè)生產(chǎn)中殺蟲藥的廣泛應(yīng)用，以及藥物濫用和錯誤使用，使得水產(chǎn)殺蟲藥同樣面臨病原蟲抗藥性問題。例如敵百蟲對金魚指環(huán)蟲病的治療效果已經(jīng)大打折扣，很多情況下養(yǎng)殖戶使用了正常劑量的3～5倍都得不到很好的療效。甚至發(fā)生過因藥劑量太大引起金魚中毒死亡的事件。目前納米化水產(chǎn)殺蟲驅(qū)蟲藥并不多見，在這方面還有很多工作有待開展。

2.5 中草藥類水產(chǎn)藥物

中草藥類水產(chǎn)藥物是天然藥物，用以水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的疾病防治或健康改善，其形式一般是經(jīng)加工或未經(jīng)加工的藥用植物[10]。中草藥用于水產(chǎn)動物疾病治療是近年來的研究熱點之一。魚藥中的中草藥從功能上分為抗細菌類（如大黃、黃連、大青葉等）、抗真菌類（如白頭翁、苦參等）、抗病毒類（如板藍根、野菌等）和殺蟲類（如苦楠皮、使君子等）[10]。另外，有學(xué)者報道五倍子、黃芩、訶子、烏梅、石榴皮五種中草藥對遲緩愛德華氏菌（Edwardsiella tarda）和嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）的體外起不同程度的抑菌效果[23]。丁香、薄荷、八角和黃連對丁鱥具較好的誘食效果[24]。

1998 年國內(nèi)學(xué)者通過將牛黃加工至納米級水平，使其理化性質(zhì)發(fā)生變化，發(fā)現(xiàn)其療效得到了提高，且具有一定的靶向性和新作用，遂提出“納米中藥”一詞。研究表明納米級的中藥在化學(xué)、物理和生物學(xué)特性方面可出現(xiàn)較大變化，從而出現(xiàn)新的效果。較傳統(tǒng)的中藥，納米中藥在生物利用度、靶向性和低不良反應(yīng)方面具有明顯的優(yōu)勢[25]。梅之南等[26]通過納米技術(shù)將雷公藤內(nèi)酯醇制成固體脂質(zhì)納米粒，減少了服藥小鼠體內(nèi) MDA 的產(chǎn)生量。這表明固體脂質(zhì)納米?？赏ㄟ^減少小鼠體內(nèi)雷公藤內(nèi)酯醇的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低雷公藤內(nèi)酯醇對肝臟的毒性。王俊平[27]使用納米技術(shù)用薏米仁油制備紫杉醇微乳，發(fā)現(xiàn)給藥后的紫杉醇組動物于第 5 天開始死亡，于第 14 天死亡率達到 90%;而紫杉醇微乳組動物在 14 d 內(nèi)未出現(xiàn)死亡。這說明納米技術(shù)可以顯著降低紫杉醇的毒性。

納米化水產(chǎn)中草藥鮮見于報道，筆者所在研究團隊采用處方為表面活性劑吐溫-80、助表面活性劑甘油、油相大豆油及水成功制備出高效抑殺養(yǎng)殖水體有害藻類的納米藥物—鹽酸小檗堿納米乳，可顯著提高中草藥小檗堿的抑藻率，有效控制養(yǎng)殖水體有害藍藻的爆發(fā)。我們采用處方為表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油-40、助表面活性劑乙酸、油相肉豆蔻酸異丙酯及水成功制備出高效的抗菌納米藥物—肉桂醛納米乳等系列水產(chǎn)用納米藥物，可顯著增加養(yǎng)殖動物對抗菌藥物的吸收利用率，大幅降低養(yǎng)殖上述藥物的最小抑菌濃度，提高養(yǎng)殖動物細菌性疾病的防治率，增加養(yǎng)殖產(chǎn)量。

3 展 望

我國人口眾多，水產(chǎn)自然資源相對貧乏，緊靠捕撈不足以滿足人們對水產(chǎn)品日益增長的需求。近年來，水產(chǎn)養(yǎng)殖技術(shù)發(fā)展較快，產(chǎn)量逐年提高。隨著養(yǎng)殖模式不斷改進，高密度的集約養(yǎng)殖和立體養(yǎng)殖技術(shù)被廣泛應(yīng)用，新品種引進和原有品種改良，新病原入侵、病原對現(xiàn)有魚藥產(chǎn)生抗藥性和環(huán)境安全性等問題逐步顯現(xiàn)?，F(xiàn)有魚藥體系已逐漸不能滿足水產(chǎn)行業(yè)發(fā)展的需求，這對水產(chǎn)病害的研究工作和新型魚藥的開發(fā)提出了更高的要求。納米技術(shù)在魚藥開發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用有望成為解決上述問題的有效途徑之一。

目前，魚藥納米化正處于起步探索階段，其進程落后于其他獸藥，較之醫(yī)藥領(lǐng)域差距更大。納米化魚藥的研發(fā)可以參照其他獸藥和醫(yī)藥納米化研究中取得的寶貴經(jīng)驗和成果，在納米晶體藥物微粉方法、納米載體配方、新納米載體研發(fā)等方面進行有益的探索。

據(jù)報道，約40%具有活性的候選藥物由于在水中溶解度低[28]。溶解控制是難溶性藥物在體內(nèi)被吸收的限速步驟。通過加大藥物溶出速率可顯著的提高其生物利用度。通過納米技術(shù)減小藥物粒徑可增加其比表面積，例如將藥物的粒徑由10 μm 降低至200 nm，可增加其比表面積50倍，而難溶性藥物的生物利用度與其比表面積大小密切相關(guān)。這表明可以通過納米技術(shù)提高難溶性藥物的溶解速率進而改善其生物利用度[29]。納米級超細微粒狀態(tài)的難溶性藥物和生物大分子的溶解度增大，附著性增強，吸收率提高，有效地增強了療效[5]。綜上所述，納米技術(shù)的出現(xiàn)為新型魚藥的開發(fā)提供了技術(shù)支持。

任何事物都有其兩面性。有研究指出中性和低濃度的陰性納米粒子不會威脅到血腦屏障，而納米粒子的表面電荷使得陽性和高濃度的陰性納米粒子對血腦屏障具有毒性。有研究指出納米粒子對空氣、水和土壤均可產(chǎn)生影響，可在食物鏈中累積，這可能嚴重威脅到自然中的生物和人類的健康[30]。這提示我們在開發(fā)納米魚藥的同時也應(yīng)該關(guān)注魚藥納米化后其自身毒性和生態(tài)毒性等方面的變化。

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