王 巍，陳玉文

沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽 110016

淺議新藥研發(fā)中藥物臨床試驗方案的風(fēng)險管理*

王 巍，陳玉文**

沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽 110016

本文為新藥臨床試驗風(fēng)險管理提供參考。在臨床試驗方案中引入風(fēng)險管理方法，從風(fēng)險管理的基本程序：風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制等方面展開論證。充分認識和把握臨床試驗方案中存在的風(fēng)險因素：臨床前研究資料不足的風(fēng)險、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)制訂的風(fēng)險、有效性與安全性評價的風(fēng)險、統(tǒng)計設(shè)計的風(fēng)險、研究者和受試者依從性的風(fēng)險等。根據(jù)風(fēng)險性質(zhì)的不同，可采用風(fēng)險減輕、風(fēng)險規(guī)避、風(fēng)險轉(zhuǎn)移、風(fēng)險接受等控制措施，以有效減少后期臨床試驗過程中風(fēng)險發(fā)生和降低損失。

臨床試驗方案；風(fēng)險管理；對策

新藥臨床試驗的周期長、投入成本高，此階段藥物直接作用于人體，試驗中一旦出現(xiàn)風(fēng)險，將會給受試者、申辦者、研究者帶來較大的損失。因此，在臨床試驗中引入風(fēng)險管理理論是十分必要的，利用風(fēng)險管理方法可以有效減少風(fēng)險的發(fā)生并降低損失。臨床試驗方案是臨床試驗的重要文件，試驗中進行的程序、測試步驟、資料數(shù)據(jù)的收集等均要按照方案要求操作。本文在臨床試驗方案設(shè)計中引入風(fēng)險管理理論，以期為臨床試驗風(fēng)險管理提供參考。

1 藥物臨床試驗方案的主要內(nèi)容

臨床試驗方案主要涉及[1]：①試驗?zāi)康?；②試驗藥物：名稱、化學(xué)性質(zhì)，臨床前毒理、藥理、藥效學(xué)研究、前期臨床研究進展、給藥途徑、藥物的標(biāo)簽和包裝、藥品的管理程序；③研究者：職責(zé)、隨訪時間點；④受試者：入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選步驟、治療處理方法、保證依從性的措施、退出的標(biāo)準(zhǔn)和程序；⑤統(tǒng)計學(xué)設(shè)計：樣本量、隨機、設(shè)盲、對照、統(tǒng)計分析方法；⑥療效評價指標(biāo)：實驗室檢查項目、評定參數(shù)、觀察時間、記錄與分析；⑦出現(xiàn)不良反應(yīng)的應(yīng)急措施、破盲規(guī)定、揭盲方法；⑧臨床試驗室的質(zhì)量控制；⑨倫理學(xué)要求；⑩病例報告表等。

2 風(fēng)險管理理論

風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的結(jié)合，其具有兩大要素，即危害的發(fā)生概率以及危害的后果[2]。風(fēng)險管理是通過對風(fēng)險的識別、衡量以及處理的過程，以期用最小的成本將風(fēng)險導(dǎo)致的各種不利后果減小到最低程度的一種科學(xué)管理方法。風(fēng)險管理的基本程序包括：風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制[3]。美國FDA于20世紀(jì)90年代將風(fēng)險管理方法引入到醫(yī)藥領(lǐng)域中，被廣泛應(yīng)用于藥品的生產(chǎn)、流通、使用、監(jiān)管等環(huán)節(jié)。隨著藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的成熟應(yīng)用，藥物臨床試驗領(lǐng)域?qū)＜摇⑺幷芾聿块T紛紛探討如何將風(fēng)險管理方法引入到藥物臨床試驗中，以提高臨床試驗的成功率。

3 臨床試驗方案的風(fēng)險識別

風(fēng)險識別是開展風(fēng)險管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目的是通過感知、判斷、識別出能夠引起風(fēng)險的因素，并進行歸類。常用的風(fēng)險識別方法是“風(fēng)險清單法”，即將識別出來的風(fēng)險一一列舉出來[3]。本文通過對文獻的解讀梳理，歸納出臨床試驗方案中常見的風(fēng)險因素。

3.1 臨床前研究資料不足的風(fēng)險

Ⅰ期臨床試驗藥物缺少人體試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)，方案中設(shè)定藥物適應(yīng)癥、給藥途徑、劑量范圍、監(jiān)測不良反應(yīng)指標(biāo)等，均要充分參考臨床前毒理、藥理、藥效學(xué)等的研究[4]。然而，目前的臨床前研究存在許多問題，如動物與人的種屬差異：動物身上獲得的藥物毒理、藥物動力學(xué)（ADME）參數(shù)不能有效運用到人身上，動物身上難以體現(xiàn)一些人體常見不良反應(yīng)（惡心、神經(jīng)過敏、頭痛等）。動物試驗統(tǒng)計方面的專業(yè)性不足（樣本量少、隨機與設(shè)盲不科學(xué)等）[5]。臨床前資料不足或資料錯誤會影響藥物Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果。

3.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)的制訂的風(fēng)險

入選標(biāo)準(zhǔn)一般要根據(jù)藥物適應(yīng)癥、實驗室檢查指標(biāo)、臨床試驗?zāi)康牡榷O(shè)置，若設(shè)置的入選標(biāo)準(zhǔn)概念模糊，會造成研究者對入選標(biāo)準(zhǔn)理解的不統(tǒng)一，招募到不符合要求的受試者，增大了試驗的“噪聲”。如某治療肺癌的抗腫瘤藥物2期臨床試驗，方案規(guī)定入選標(biāo)準(zhǔn)為“二線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)晚期非小細胞肺癌”，但未明確指出“二線標(biāo)準(zhǔn)治療”是哪種化療方案，導(dǎo)致一些研究者以培美曲塞（或多西他賽）+順鉑為標(biāo)準(zhǔn)治療，而一些研究者因為患者醫(yī)保報銷困難，將其他藥物作為標(biāo)準(zhǔn)化療，引起患者入選偏倚。排除標(biāo)準(zhǔn)一般要排除妊娠或哺乳婦女、患病程度太輕或太重、患有嚴(yán)重原發(fā)性疾病、過敏體質(zhì)或試驗用藥過敏、依從性差、3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗等的患者。若排除標(biāo)準(zhǔn)制定過于嚴(yán)格，而實際情況中符合條件的患者數(shù)目較少，會使試驗進度受到延誤。如治療中、重度呼吸系統(tǒng)感染的某抗菌藥物的3期臨床試驗，方案中將入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為“細菌陽性率達80%”，而實際情況中許多三甲醫(yī)院患者痰液細菌檢出率小于40%，大量受試者被排除在外[6]。

3.3 有效性與安全性評價的風(fēng)險

3.3.1 評價指標(biāo)的風(fēng)險 臨床上可供選擇的評價指標(biāo)分為終點指標(biāo)（end point）和替代指標(biāo)（surro-gate point）。終點指標(biāo)是疾病發(fā)展的結(jié)局 （臨床結(jié)局），如死亡、殘疾、功能喪失等。將終點指標(biāo)作為評價指標(biāo)，是證明臨床試驗有效性的最佳選擇[7]。對于慢性疾病臨床結(jié)局的出現(xiàn)，需較長的臨床干預(yù)、或結(jié)果被其他因素干擾、病人依從性降低等，研究者傾向?qū)⑻娲笜?biāo)作為評價指標(biāo)。替代指標(biāo)是臨床干預(yù)后可發(fā)生改變、可代替重要臨床結(jié)局的指標(biāo)，如實驗室測量指標(biāo)的上升或下降、臨床癥狀變化等。目前許多臨床試驗存在誤用替代指標(biāo)現(xiàn)象，導(dǎo)致臨床試驗失敗，或初步試驗結(jié)果有效、但難以經(jīng)受時間考驗，試驗結(jié)果最終被推翻。例如，血壓與心血管事件的發(fā)生存在緊密關(guān)系，以及早期一項研究試驗，證明小劑量利尿劑降壓的同時可以有效減少心血管事件的發(fā)生，人們即推測血壓降低與心血管事件發(fā)生率減少存在必然性。越來越多資料表明，Ca2+拮抗劑和腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）兩種治療高血壓的藥物，雖能降低患者血壓但未有效減少患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，甚至Ca2+拮抗劑會提高高血壓患者心肌梗塞發(fā)病的概率[8]。

3.3.2 不良反應(yīng)的風(fēng)險 臨床安全性評價主要內(nèi)容是不良反應(yīng)的出現(xiàn)，觀察患者服藥后生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓）變化，并對患者進行常規(guī)、特殊檢查（根據(jù)藥物作用特性安排），以不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性的主要評價指標(biāo)。不良事件與試驗藥物因果關(guān)系的判定、嚴(yán)重不良事件的上報程序與處理措施[9]，在臨床試驗中十分重要，處理不當(dāng)會給受試者帶來風(fēng)險。

3.3.3 劑量選擇的風(fēng)險 Ⅰ期臨床試驗主要從安全性角度出發(fā)，探索藥物的初始劑量和最大耐受劑量（Maximal Tolerance Dose，MTD）。Ⅱ期探索藥物的有效劑量，在Ⅰ期的MTD基礎(chǔ)上，研究藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量。對于創(chuàng)新藥物，劑量選擇過高，可能會使患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；劑量選擇過低，存在試驗指標(biāo)不能支撐藥物有效性的風(fēng)險[10]。如治療男性功能性陽痿的復(fù)方蛇床子制劑Ⅱ期臨床試驗，患者服藥劑量為3粒/次，服藥后20例患者中的11例出現(xiàn)頭暈、心悸、胸悶、口舌發(fā)麻等不良反應(yīng)，當(dāng)藥物劑量減為2粒/次時，不良反應(yīng)可相應(yīng)減輕或消失[11]。

3.4 統(tǒng)計設(shè)計的風(fēng)險

3.4.1 樣本量估計的風(fēng)險 試驗方案設(shè)置樣本量過小，會使試驗結(jié)果重復(fù)性和數(shù)據(jù)代表性差，造成試驗結(jié)論是假陽性或假陰性風(fēng)險。一旦出現(xiàn)受試者脫落，小樣本量會比大樣本量更快達到受試者20%脫落試驗結(jié)果，即為無效的臨界點。樣本量越大，試驗組與對照組的差異性就越易于發(fā)現(xiàn)，試驗結(jié)果就越接近于真實值，但會使投入增多，一些不影響安全性評價的信息也會被放大，使大量患者長時間接受臨床試驗而違背社會倫理[12]。

3.4.2 隨機與設(shè)盲的風(fēng)險 臨床試驗的假設(shè)與因果關(guān)系是基于隨機化基礎(chǔ)，隨機不正確，會造成偏倚，出現(xiàn)系統(tǒng)誤差。如方案設(shè)計隨機過于簡單，會導(dǎo)致受試者性別、年齡、體重等非處理因素和基線狀態(tài)不一致；多中心臨床試驗分層區(qū)組隨機，若設(shè)計的“分層因素”不明確，會造成隨機化失敗的風(fēng)險[13]。缺少設(shè)盲的隨機試驗，會使評價的藥物療效被夸大30%～50%[14]。設(shè)計盲法時未明確指出：對誰設(shè)盲、如何設(shè)盲、破盲的條件、破盲的程序等，會造成在試驗實施中隨時出現(xiàn)破盲的風(fēng)險。

3.4.3 統(tǒng)計學(xué)方法的風(fēng)險 方案中統(tǒng)計學(xué)方法是對試驗數(shù)據(jù)的處理與分析，選擇統(tǒng)計學(xué)方法有誤，會使試驗數(shù)據(jù)分析無效，藥物療效無法得到證明。

3.5 研究者和受試者的依從性的風(fēng)險

研究者和受試者是參加臨床試驗的主要人群，其依從性影響著試驗結(jié)果的好壞。藥物臨床試驗專業(yè)性強，細節(jié)要求高，若選取日常工作繁忙或同時兼顧多個臨床試驗的研究者，其精力有限，可能會出現(xiàn)病例報告表（Case Report Form，CRF）填寫不規(guī)范、數(shù)據(jù)記錄差錯，對受試者缺乏關(guān)心、觀察不到受試者的異常反應(yīng)和異常結(jié)果，遺漏了一些具有臨床意義的信息，使后期試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量低，不能真實反應(yīng)藥物的療效和安全性的風(fēng)險[15]。

方案在設(shè)置受試者篩選步驟時，要充分考慮患者的年齡、性別、文化水平、嗜好、健康理念等，以上因素影響著受試者在日后試驗中的配合程度。若方案中規(guī)定每日服藥次數(shù)過多、定期去醫(yī)院檢查周期頻繁、侵入性檢查次數(shù)過多、藥物療程過長、患者要較大程度改變個人嗜好和生活習(xí)慣來配合治療試驗等，會造成患者在試驗中脫落或失訪風(fēng)險。當(dāng)退出或失訪病例大于原有病例數(shù)目20%時，將會造成試驗結(jié)果無效[16]。

4 風(fēng)險評估

風(fēng)險評估是在風(fēng)險識別的基礎(chǔ)上，采用概率論或模糊數(shù)學(xué)的方法來估計風(fēng)險發(fā)生的概率和對項目目標(biāo)（臨床試驗結(jié)果、試驗進度、受試者的生命安全等）的影響程度[3]。

5 風(fēng)險控制

風(fēng)險控制是指對風(fēng)險因素進行有效控制的過程，以便降低風(fēng)險或把風(fēng)險維持在規(guī)定范圍內(nèi)；常見的風(fēng)險控制措施為：風(fēng)險減輕、風(fēng)險規(guī)避、風(fēng)險轉(zhuǎn)移、風(fēng)險接受等[3]。

5.1 風(fēng)險減輕

風(fēng)險減輕是指采取減少風(fēng)險因素的措施,目的是降低風(fēng)險事件的發(fā)生概率。

5.1.1 加強臨床前研究 臨床前研究資料不足或錯誤，會給新藥臨床試驗帶來風(fēng)險?？刂拼祟愶L(fēng)險，一方面要提高臨床前研究技術(shù)人員對《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Laboratory Practice of Drug，GLP）的理解和掌握程度，并嚴(yán)格執(zhí)行GLP的規(guī)定，規(guī)范試驗操作；另一方面，檢索國內(nèi)外文獻，查找同類藥物、有效成分相同的藥物臨床前毒理學(xué)、藥動學(xué)、藥效學(xué)試驗內(nèi)容，將信息匯總分析，補充非臨床試驗。

5.1.2 尋求多方幫助，增加臨床試驗方案的科學(xué)依據(jù) 對于新藥臨床試驗方案中受試人的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)的制定、有效性與安全性評價、統(tǒng)計設(shè)計，要充分參考現(xiàn)有疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、同類藥物臨床試驗指南、文獻資料匯總來設(shè)計方案。同時在方案設(shè)計之初，邀請臨床試驗專家、申辦企業(yè)、試驗醫(yī)院研究者等各方介入，對試驗方案進行反復(fù)研討和確認，增加試驗方案的科學(xué)依據(jù)[17]。

5.1.3 提高研究者依從性 發(fā)達國家提倡在臨床試驗中為醫(yī)生配備臨床研究協(xié)調(diào)員 （Clinical Re-search Coordinator，CRC），協(xié)助醫(yī)生完成臨床試驗中非醫(yī)學(xué)判斷性的事務(wù)性工作，如：CRF表的填寫，受試者實驗室檢查結(jié)果的整理與收集等。鑒于CRC的工作性質(zhì)，對其臨床專業(yè)基礎(chǔ)和素質(zhì)有一定的要求，建議由醫(yī)院內(nèi)部培養(yǎng)護士擔(dān)任CRC，專門負責(zé)臨床試驗工作，不參與醫(yī)院其他護理工作[18]。

5.1.4 提高受試者的依從性 在不影響藥物有效性和安全性評價的前提下，方案設(shè)置中盡量減少給受試者帶來不適的步驟，如減少回訪次數(shù)、避免過多的侵入性檢查等[19]；為防止受試者忘記回訪，可以由CRC提前與其電話聯(lián)系，通知受試者及時復(fù)診。

5.2 風(fēng)險規(guī)避

風(fēng)險規(guī)避是指在風(fēng)險發(fā)生前，將導(dǎo)致?lián)p失的風(fēng)險因素消除，排除風(fēng)險發(fā)生所帶來的可能損失[3]。在受試者招募時，建議研究者與受試者進行溝通，評估其依從性；對于外地、日常工作忙或?qū)εR床試驗參與積極性低的受試者，定期回訪會有一定難度的受試者，為防止此類受試者試驗過程中脫落，建議盡量排除。此外，對于缺乏臨床前研究資料的新藥，建議權(quán)衡藥物的風(fēng)險和收益，風(fēng)險＞收益的藥物，在臨床試驗中可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，使受試者的生命健康受到危害，給申辦者帶來巨大的經(jīng)濟損失，應(yīng)暫時停止開展此類臨床試驗，使風(fēng)險的發(fā)生概率降為零。

5.3 風(fēng)險轉(zhuǎn)移

風(fēng)險轉(zhuǎn)移是企業(yè)為避免承擔(dān)風(fēng)險損失,有意識地將自己不能或不愿承擔(dān)風(fēng)險移給第三方，一般是通過合同或購買保險來實現(xiàn)[3]。為減少藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生所帶來的損失，建議為受試者購買保險，讓保險公司來承擔(dān)該風(fēng)險后果；一些制藥公司并不擅長專業(yè)性較高的臨床試驗，冒然涉足該領(lǐng)域，不僅要投入大量的財力和人才，收到的效果可能并不理想。對于此種情況，建議企業(yè)與醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu) （Contract Research Organization，CRO）簽署合同，將藥物臨床試驗部分外包出去，讓經(jīng)驗豐富的CRO公司承擔(dān)風(fēng)險。

5.4 風(fēng)險接受

風(fēng)險概率低或損失較小、藥物的收益＞風(fēng)險的藥物，企業(yè)愿意并有能力承擔(dān)風(fēng)險。但采用風(fēng)險接受的基礎(chǔ)，是具有一套周密的風(fēng)險應(yīng)對計劃，當(dāng)風(fēng)險發(fā)生時快速實施預(yù)案，及時應(yīng)對，并建立風(fēng)險管控制度，同時強化參加人員的風(fēng)險意識。

6 結(jié) 語

筆者認為，風(fēng)險管理要貫穿整個臨床試驗，從前期的試驗方案設(shè)計到試驗過程，以及后期的試驗結(jié)題，藥物臨床試驗中引入風(fēng)險管理理論可以有效地減少風(fēng)險的發(fā)生，最大化地降低損失。

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Risk Management of Drug Clinical Trials Program in the Drug Research and Development*

WANG Wei,CHEN Yu-wen**
Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,Liaoning,China

Objective:To provide a reference for risk management of clinical trials.Methods:Risk management approaches were introduced in the design of clinical trial protocols,including the identification, assessment and intervention of risks.Results andConclusion:Clinical trial protocol risks are mainly:lack ofpre-clinicalresearch materials,inclusion and exclusion criteria formulation,efficacy and safety evaluation,statistical design,the compliance of investigators and subjects.Depending on the nature of the risks,using risk reduction,risk avoidance,risk transfer,risk acceptance,the risks and losses of clinical trials can be effectively reduced in late-stage.

Clinical trials program;Risk management;Countermeasure

R969.1

A

1673-7806（2015）05-514-04

科技部“十二五”重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項“遼寧省國家重大新藥創(chuàng)制綜合平臺――基于信息管理的新藥研發(fā)風(fēng)險控制技術(shù)”（No.2013ZX09301305）

王巍，女，碩士研究生，研究方向：新藥研發(fā)風(fēng)險控制E-mail:enjoylifeww@126.com

* *通訊作者陳玉文，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：新藥研發(fā)風(fēng)險 E-mail:cywwyc@163.com

2015-01-03

2015-03-13