張　輝(綜述)，柏根基(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300)

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磁共振擴散加權(quán)與灌注成像在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移早期療效評價中的應用進展

張輝△(綜述)，柏根基※(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300)

摘要：乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法主要以全身治療為主，根據(jù)療效選擇合適的局部治療(局部切除、經(jīng)導管化療栓塞、射頻消融等)，可明顯提高患者的生存率。磁共振擴散加權(quán)成像(DWI)和灌注成像(PWI)是目前應用較為廣泛的功能影像方法，其可區(qū)別于傳統(tǒng)的影像學檢查方法，從微觀角度監(jiān)測細胞密度和腫瘤微循環(huán)的改變，定量評價乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的療效，有助于臨床治療方案的制訂。

關(guān)鍵詞：乳腺癌肝轉(zhuǎn)移；磁共振擴散加權(quán)成像；磁共振灌注成像；療效評價

乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增加[1]。肝臟在乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移中占第3位，僅次于骨和肺[2]?，F(xiàn)階段乳腺癌的治療方法包括全身化療、內(nèi)分泌治療、手術(shù)切除、經(jīng)導管肝動脈化療栓塞、射頻消融等[3]，雖然可不同程度地緩解患者癥狀，延長生存時間，但研究表明，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者在接受治療后的中位生存時間僅為24～33個月[4]。因此，早期有效地評價治療效果尤為重要，有助于患者治療方案的制訂與更換。傳統(tǒng)的實體瘤療效評價周期長，受測量者主觀因素影響較大。近年來，隨著磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)的廣泛應用，可以從分子角度，早期判斷療效?，F(xiàn)就DWI和PWI在早期評價乳腺癌肝轉(zhuǎn)移治療效果方面的應用進行綜述。

1乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀

蒽環(huán)類作為乳腺癌及乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的一線臨床化療用藥，由于其廣泛的應用，部分患者已出現(xiàn)耐藥[5]，現(xiàn)多采用多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案。研究顯示，多西他賽聯(lián)合卡培他濱應用于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中，其中位生存時間為8個月，總生存時間可達26個月[6]。對于高度選擇性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者選擇手術(shù)切除，其中位生存時間及總生存時間明顯高于全身化療的患者，但是這方面的研究僅局限于回顧性分析，對于入選標準尚無明確統(tǒng)一的定論，仍存在一定的爭議[3]。手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的療效與有無肝外轉(zhuǎn)移、受體激素陽性及無病生存時間存在一定的相關(guān)性，所以目前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的局限性治療給患者帶來了福音。

術(shù)中直視或超聲、CT引導下經(jīng)皮射頻消融治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移已經(jīng)取得了長足的發(fā)展，可將射頻針置于腫瘤深部，同時啟動消融系統(tǒng)，溫度預設至90 ℃，持續(xù)時間通常為15 min，可進行多點多部位治療，可重復性強，射頻針在腫瘤組織中產(chǎn)生的熱能可誘導癌細胞發(fā)生凝固性壞死[7-8]。孫一欣等[9]研究大腸癌肝轉(zhuǎn)移顯示，采用cool-tip冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)治療肝轉(zhuǎn)移灶，可使病灶壞死，同時通過裝置的冷凝系統(tǒng)，可防止正常肝組織受到損傷。國外大部分研究顯示，CT或超聲引導下的射頻消融治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，選擇入組患者轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目≤3個，患者的中位生存時間可達30～60個月[10-11]。

對于無法耐受化療或無法接受侵襲性治療的患者，可采用立體定位放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，SBRT可正形投影腫瘤大小，最小劑量(通常1.5～3.0 Gy)放射治療，且對于臨界組織的損傷達到最小。在2010版美國放射腫瘤學會和美國放射學會提出的SBRT治療原則的指導下，在對1～6個病灶的治療中，每個病灶以治療范圍內(nèi)的最大劑量進行精確的定位放療，使腫瘤組織消融壞死，正常組織得到最大程度的保護[12]。目前SBRT在肝轉(zhuǎn)移治療方面的應用尚處于臨床試驗階段，尚無統(tǒng)一的定論。國外有研究顯示，SBRT治療的肝轉(zhuǎn)移患者，其中位生存時間達19個月[13]。由此可見，SBRT在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療方面仍有很大前景。有研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)歐洲癌癥治療研究組織-實體瘤療效評價標準，SBRT治療的肝臟轉(zhuǎn)移患者，可通過磁共振成像評價治療效果，優(yōu)于CT及其他影像學檢查[12]。

2DWI原理、技術(shù)及現(xiàn)狀

2.1 擴散的原理 擴散是指物質(zhì)的隨機熱運動，在DWI中，指水分子的隨機熱運動。在人體組織中，擴散的水分子包括細胞內(nèi)、細胞外及血管內(nèi)，因此人體內(nèi)的水分子擴散受細胞膜、纖維成分及生物大分子的影響。在人體正常情況下，相對于細胞內(nèi)的水分子受天然屏障細胞膜的阻礙，而細胞外的水分子擴散相對自由。由于正常組織與病變組織的細胞分化程度不同，導致水分子的擴散受限程度也不同，在某些病理情況下，細胞密度或細胞內(nèi)外生化環(huán)境的改變均可影響水分子的擴散，例如腫瘤、膿腫、纖維化及細胞毒性水腫均可使細胞密度增加從而使水分子擴散受限，所以DWI上通常表現(xiàn)為高信號；而壞死、囊變等則使細胞密度稀疏，使水分子的擴散變得容易，所以DWI上通常表現(xiàn)為較低的信號[14]。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移由于肝臟轉(zhuǎn)移灶的瘤細胞增殖旺盛，細胞排列密集，細胞外間隙相對變小，另外瘤細胞分泌的大分子類物質(zhì)及細胞膜的限制作用均可使水分子擴散受限，使DWI呈高信號，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值相對呈低信號[15]。

2.2DWI技術(shù)及相關(guān)參數(shù)人體中水分子的擴散方向是任意的，而肝臟組織中水分子的擴散呈各向同性；外加擴散敏感梯度可以使水分子的運動改變，造成質(zhì)子群的橫向磁化矢量失相位，水分子運動的快慢與失相位的程度呈正相關(guān)，而DWI即是原本組織的T2加權(quán)信號強度與失相位信號衰減之和[16]。臨床上廣泛應用的DWI序列為單次激發(fā)自旋平面回波序列，主要是因為此序列成像速度快，且具有較高的信噪比，在180°重聚脈沖兩側(cè)同時施加大小相同的擴散敏感梯度場。在自旋回波序列中，這兩個擴散敏感梯度場極性相同，而在梯度回波序列中，則極性相反。外加梯度場進入磁場后，水分子的擴散可使磁共振成像信號減弱，減弱的程度則與ADC和b值有關(guān)[16]。由于腹部大器官的擴散具有各向同性，一般腹部DWI采用三向平均路徑技術(shù)，在3個相互垂直的平面中同時施加擴散敏感梯度場，從而獲得3幅ADC圖像信號，再加上b=0時的ADC圖，一共可獲得4幅圖像及ADC值，根據(jù)一些復雜的計算則可產(chǎn)生相應的DWI圖像[17]。通常認為，b值越高，測得的ADC值與組織真實的D值越接近，但是有研究證實，b值越高，圖像的信噪比越低，DWI圖像的清晰度及病灶的顯示會受影響[18]。

2.3DWI在肝臟轉(zhuǎn)移瘤中的研究現(xiàn)狀 DWI及ADC值在原發(fā)性肝癌及肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤中的臨床應用已經(jīng)較為成熟，并大量應用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、分期及療效評價。Nasu等[19]在使用DWI研究胰腺癌肝轉(zhuǎn)移病灶時發(fā)現(xiàn)，DWI對于轉(zhuǎn)移灶的檢出率明顯高于磁共振超順磁納米鐵顆粒增強 (magnetic resonance imaging-superparamgnetic iron oxide，MRI-SPIO)的檢出率。國內(nèi)的相關(guān)研究中也有報道，DWI對于肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤(來源于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及胰腺癌)的檢出率可與MRI-SPIO相媲美[20]。Nishie等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在b=500 s/mm2時，不同來源的肝臟轉(zhuǎn)移瘤(胰腺癌、胃癌、肝細胞癌、肺癌及結(jié)直腸癌)的ADC值差異無統(tǒng)計學意義；在研究DWI對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤全身化療療效的早期評價中發(fā)現(xiàn)，ADC值在肝臟轉(zhuǎn)移瘤早期療效評價中可明顯早于傳統(tǒng)的實體瘤療效評價評價標準，且在選取不同b值時發(fā)現(xiàn)，選取b=800 s/mm2較b=500 s/mm2更適合肝臟轉(zhuǎn)移瘤全身化療療效的評價。許永華等[22]研究肝臟轉(zhuǎn)移瘤(胃腸道、乳腺及其他部位轉(zhuǎn)移瘤)時取b=600 s/mm2時，測得ADC值為1.5×10-3mm2/s，為肝臟轉(zhuǎn)移瘤化療是否有效的臨界點，其判斷療效的敏感性及特異性最高。

3PWI原理、技術(shù)及現(xiàn)狀

3.1肝臟PWI的原理 PWI是指靜脈團注順磁性對比劑，可增加血管內(nèi)磁敏感性，改變局部磁場的均勻性。當對比劑首次通過時，主要分布在血管內(nèi)，而細胞間隙分布極少，此時采用快速掃描技術(shù)，連續(xù)多層面掃描，獲得病灶的血流灌注分布圖，觀察對比劑在血管與細胞間隙內(nèi)的分布差異，從而反映組織微循環(huán)血流變化，間接反映組織臟器功能的一種功能影像技術(shù)[23]。肝臟轉(zhuǎn)移瘤的生長可促進血管內(nèi)皮生長因子的形成，從而促進轉(zhuǎn)移瘤血運系統(tǒng)的形成[24]，除此之外，隨著轉(zhuǎn)移病灶的不斷增大，部分轉(zhuǎn)移灶還會從周圍正常肝動脈系統(tǒng)竊血[25]。通常惡性病灶的新生血管較多，微循環(huán)血運豐富，因此其灌注量也較豐富，而良性病灶新生血管較少或沒有，因此其灌注量也較少。當肝臟轉(zhuǎn)移灶較小，形態(tài)學尚不能被發(fā)現(xiàn)時，其血運系統(tǒng)已經(jīng)形成，就可以通過灌注發(fā)現(xiàn)病變。

3.2肝臟PWI常用參數(shù)靜脈內(nèi)團注對比劑使血管內(nèi)磁場不均勻，質(zhì)子失相位，明顯縮短T1、T2弛豫時間，此時進行快速增強掃描序列，可以獲得一系列動態(tài)增強影像。應用磁共振掃描儀自帶后處理軟件可直接測得時間-信號強度曲線(time-intensity curve,TIC),從而反映肝臟局部灌注情況[26]。由于肝臟是雙血供器官，因此肝臟的灌注模型成像有別于傳統(tǒng)的“單室灌注模型”，屬于“雙室灌注模型”，因此指標還可以根據(jù)肝動脈TIC、門靜脈TIC、肝實質(zhì)TIC及脾臟TIC衍生成肝實質(zhì)相對肝動脈灌注量、相對門靜脈灌注量及肝動脈灌注指數(shù)等。腹部磁共振灌注常用的定性參數(shù)主要包括病灶血容量圖、對比劑峰值時間、對比劑平均經(jīng)過時間、病灶組織血流量等[27]。除此之外，近年來，肝臟PWI中常用的參數(shù)還包擴反映肝臟腫瘤血管通透性的血管通透性參數(shù)、血液回流參數(shù)以及細胞外血管外容積分數(shù)等[28]，較傳統(tǒng)參數(shù)可以定量分析病灶PWI，具有更高的可信度[14]。

3.3PWI在乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤中的應用 目前PWI在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效評價中的應用較多，饒圣祥等[25]對16例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療效果的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移組相對肝靜脈灌注指數(shù)明顯升高，相對門靜脈指數(shù)值相比對照組明顯下降。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞是治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的常用局部治療手段之一，由于病灶內(nèi)殘存碘油，磁共振平掃及CT掃描均會有不同程度的干擾，PWI可以不受碘油的影響，有效地應用于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移介入治療后的隨訪。在經(jīng)導管肝動脈化療栓塞治療前后PWI的對比研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)后病灶興趣區(qū)的灌注量明顯小于術(shù)前，腫瘤的血供系統(tǒng)被破壞，而PWI可以從微循環(huán)系統(tǒng)評價療效，及時發(fā)現(xiàn)新生病灶組織[29]。PWI在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中的研究相對較少[30]。

4小結(jié)

DWI在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中的應用已較為成熟，PWI由于掃描序列、參數(shù)、掃描時間缺乏統(tǒng)一標準，所以研究結(jié)果不盡相同。王化等[31]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌經(jīng)導管肝動脈化療栓塞治療前后，DWI與PWI具有一定的相關(guān)性，ADC值與門靜脈期灌注量的升降相一致。國外研究顯示，通過測量腫瘤PWI強化區(qū)域在治療前后的ADC值變化來評價療效，更利于殘存腫瘤的檢出及早期療效的評價[32]。相信隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，彌散與灌注在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移多元化療效評價中的應用將愈發(fā)重要。

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Progress of DWI and PWI Application for Early Response Assessment of Breast Cancer Liver MetastasesZHANGHui,BOGen-ji.(DepartmentofMedicalImaging,theFirstPeople′sHospitalofHuai′anAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China)

Abstract:Systemic therapy is the main treatment for breast cancer with liver metastasis(BCLM).Local therapy including metastasectomy,trascatheter hepatic arterial chemoembolization,radiofrequency ablation can increase the overall survival.Diffusion weighted imaging(DWI) and perfusion weighted imaging(PWI) are widely used imaging methods at present which can reflect the microscopic changes in tumor before morphologic changes,and detect the changes of cell density or tumor microcirculation to evaluate the response of BCLM,and help to establish the therapeutic regimen.

Key words:Breast cancer with liver metastasis; Diffusion weighted imaging; Perfusion weighted imaging; Efficacy evaluation

收稿日期：2015-02-30修回日期：2015-07-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.040

中圖分類號：R445.2； R735.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3753-04