張晶晶，談恒山南京市鼓樓醫(yī)院藥劑科，南京 0008；南京軍區(qū)總醫(yī)院臨床藥理室，南京 000

黃連素的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

張晶晶1，談恒山2
1南京市鼓樓醫(yī)院藥劑科，南京 210008；2南京軍區(qū)總醫(yī)院臨床藥理室，南京 210002

黃連素長久以來一直作為廣譜抗菌藥物使用，具有顯著的抑菌作用，原是治療腸炎、痢疾的經(jīng)典中藥。近年來發(fā)現(xiàn)黃連素在降糖調(diào)脂、治療心內(nèi)科疾病、腫瘤科疾病等眾多方面也有重要作用?，F(xiàn)將其在這些方面的臨床應(yīng)用作一綜述。

黃連素；異喹啉生物堿；臨床應(yīng)用

黃連素，又稱鹽酸小檗堿，是一種異喹啉生物堿，存在于小檗科、罌粟科、毛莨科、蕓香科、防己科、鼠李科植物中，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。它作為傳統(tǒng)的抗炎、抑菌藥物治療腸炎、痢疾[1]已應(yīng)用多年。但是，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實黃連素還具有其它的廣泛的應(yīng)用前景?，F(xiàn)將近年來黃連素的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 治療糖尿病

糖尿病是一種常見慢性病，中醫(yī)稱其為“消渴病”，具有悠久治療歷史，黃連就是其主要的一味藥?！睹t(yī)別錄》、《本草綱目》等書均有黃連治療消渴癥的記載?，F(xiàn)代醫(yī)藥研究證實，黃連中含有的小檗堿毒性低，能明顯降低血糖，對糖尿病及其并發(fā)癥的治療效果顯著。

1.1 作用機(jī)制

1.1.1 對胰島β細(xì)胞的影響以及改善胰島素抵抗 胰島β細(xì)胞減少，糖代謝功能下降是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制。研究[2]顯示，黃連素可以抵抗胰島β細(xì)胞的損傷，并促進(jìn)胰島素β細(xì)胞的再生和修復(fù)，從而增加胰島細(xì)胞數(shù)量。劉栩晗等[3]證實黃連素降低2型糖尿病血糖的作用機(jī)制可能與提高肝臟葡萄糖激酶（GCK）的mRNA表達(dá)和降低葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的mRNA表達(dá)有關(guān)。崔琳琳等[4]發(fā)現(xiàn)，黃連素干預(yù)后胰島素敏感性增加，血清游離脂肪酸減少，同時脂肪細(xì)胞體積減少，胞膜胰島素受體密度提高。殷峻等[5]認(rèn)為，黃連素通過降低大鼠血清游離脂肪酸和甘油三酯來增強(qiáng)機(jī)體的胰島素敏感性。黃連素可以通過抑制脂肪細(xì)胞瘦素的分泌，抑制瘦素及抵抗素mRNA的表達(dá)而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用。

1.1.2 調(diào)節(jié)基因的表達(dá) Zhao等[6]用3種含黃連素的中藥治療雄性Zucker糖尿病肥胖鼠，僅單劑治療后降糖作用持續(xù)1周；第2周胰島素抵抗和肝脂肪變性減輕；肝細(xì)胞再生治療后持續(xù)1個月治療降糖作用持續(xù)1年，治療兩周伴隨單磷酸腺苷 （AMP）激活的蛋白激酶 （AMPK），蛋白激酶B（AKT）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）-1通道的激活。同時，調(diào)節(jié)miR29-b和涉及細(xì)胞周期的基因細(xì)胞的表達(dá)，中間還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）代謝伴隨CYP7a1及IGFBP-1表達(dá)的正?；＿@些在mRNA、miRNA和蛋白質(zhì)一致的作用，可解釋為中藥有利于細(xì)胞存活，增強(qiáng)葡萄糖攝取和脂質(zhì)氧化，改善胰島素和肝細(xì)胞再生的持久作用。

1.1.3 增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運和葡萄糖消耗量 周麗斌等[7]發(fā)現(xiàn)，黃連素可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運和消耗，并單獨增加脂肪細(xì)胞葡萄糖的消耗量，但遠(yuǎn)不如胰島素迅速[8]。最近研究提示，黃連素對葡萄糖的轉(zhuǎn)運PI-3K/Akt途徑無關(guān)；且不增加GLUT4的基因表達(dá)以及GLUT4的細(xì)胞轉(zhuǎn)運，推測黃連素的降糖作用可能與GLUT4以外的轉(zhuǎn)運體有關(guān)[9]。

1.2 臨床應(yīng)用

王嬌等[10]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和尿微量白蛋白與尿肌酐比值（ACR）呈正相關(guān)；原因在于胰島素抵抗可增加2型糖尿病患者對鈉鹽的敏感性，使腎小球內(nèi)壓增高，從而導(dǎo)致尿微量白蛋白水平升高[11]。Kong等[12]發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿片0.02 g·kg-1·d-1可通過改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，減輕對鈉鹽的敏感性，從而導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓降低，達(dá)到減少尿微量白蛋白排泄率的作用。張日東等[13]發(fā)現(xiàn)30例2型糖尿病患者在飲食控制和運動療法的基礎(chǔ)上采用鹽酸小檗堿片0.02 g·kg-1·d-1治療12周后的尿微量白蛋白（24 h-Upro）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和HOMA-IR均較治療前改善，且治療后的24 h-Upro、HbA1C和HOMA-IR均較單用羅格列酮組降低，提示單用黃連素可減少2型糖尿病患者24 h-Upro排泄量。朱建輝[14]將92例中老年早期糖尿病腎病患者隨機(jī)分為對照組 （口服降糖藥物或胰島素降血糖，同時加用厄貝沙坦使血壓血糖血脂水平達(dá)標(biāo)）和治療組（對照組治療基礎(chǔ)上加鹽酸小檗堿片0.4 g，tid），兩組治療12周后的尿微量白蛋白排泄率（UAER）和空腹胰島素水平（FINS）、HOMA-IR變化，治療組各項指標(biāo)均較對照組降低，提示鹽酸小檗堿聯(lián)合厄貝沙坦對中老年糖尿病腎病患者腎損害的治療療效優(yōu)于單用厄貝沙坦。徐方江等[15]將80例早期糖尿病腎病患者隨機(jī)分為對照組（繼續(xù)應(yīng)用原降糖藥物以使FBG達(dá)標(biāo)，同時加用吡格列酮并予降壓處理）和治療組（對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿0.3 g，tid），兩組患者治療12周后的24 h-Upro水平均較治療前下降，而ISI水平則均較治療前增高，且治療組患者上述指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于對照組，提示鹽酸小檗堿聯(lián)合吡格列酮較單用吡格列酮更能有效減少糖尿病腎病患者24 h-Upro水平。以上臨床試驗表明，在糖尿病的治療中加用黃連素可以達(dá)到減少尿微量白蛋白排泄率的作用，減輕糖尿病腎病患者的腎損害。

2 治療高血脂癥

2.1 作用機(jī)制

Kong等[16]對黃連素降低血中膽固醇和三酰甘油的藥理作用、藥效和分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究。發(fā)現(xiàn)黃連素是在基因轉(zhuǎn)錄后水平上，通過作用于3′UTR區(qū)域 （3′untranslated region）穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的mRNA（信使核糖核酸）來降低血脂的，與目前使用的他汀類降血脂藥物的作用機(jī)制完全不同。

Huang等[17]發(fā)現(xiàn)黃連素作用于多個分子靶點，通過抑制過氧化物酶體増殖物激活受體（PPAR）γ和α的轉(zhuǎn)錄來抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，是一種很有潛力的調(diào)脂、降糖藥物。另外，黃連素能明顯增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶的活性，降低肝臟過氧化脂質(zhì)水平及血清甘油三酯 （TG）、總膽固醇（TC）的含量，阻止類脂類的吸收和游離脂肪酸通過黏膜上皮細(xì)胞的再脂化作用，促進(jìn)脂類的分解代謝。

2.2 臨床應(yīng)用

孫杰[18]單用黃連素（0.3～0.4 g，tid，口服）治療高脂血癥，療程1個月，結(jié)果治療前后TC、TG、載脂蛋白B類（Apo-B）均有顯著性變化，其中25例高膽固醇血癥顯效20例（80%），有效5例（2O%），總有效率100%；28例高甘油三酯血癥患者，顯效21例 （75%），有效7例 （25%）總有效率100%。魏敬等[19]將68例混合型高脂血癥患者分為黃連素組34例及他汀類降脂藥對照組34例辛伐他汀（舒降之）16例、阿托伐他汀 （立普妥）18例，分別給予黃連素0.5 g，每日3次；立普妥10 mg，每日1次；舒降之20 mg，每日1次。療程8周。結(jié)果黃連素組治療后TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別下降21.41%、26.4%、28.22%，治療前后差異有顯著性，TC下降較舒降之組更明顯，TG的下降優(yōu)于立普妥組，治療后LDL-C下降和高密度脂蛋白升高的療效與對照組等同。聶永娥[20]用鹽酸小檗堿治療高脂血癥43例，30 d后就出現(xiàn)有意義的降脂作用，60 d后實驗前后比較，總膽固醇平均降低率為7.2%，甘油三酯平均降低率為5.5%。

以上臨床試驗表明，運用黃連素治療高脂血癥患者，無論是高膽固醇血癥還是高甘油三酯血癥或是混合型高脂血癥患者，都出現(xiàn)了有意義的降脂作用。

3 治療心律失常及心力衰竭

3.1 作用機(jī)制

心律失常是臨床常見的心血管疾病，黃連素抑制延遲激活的鉀離子流，提高心肌細(xì)胞的動作電位時間（ADP）和有效不應(yīng)期（ERP）延長，抑制K+外流，增加Ca2+內(nèi)流，延長平臺期，增加乙酰膽堿和抗腎上腺素作用，使反應(yīng)細(xì)胞自動除極速率減慢，對各種原因引起的心律失常有較好的療效。黃連素能增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，它可以通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，cAMP可介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，從而使心肌收縮力增強(qiáng)，發(fā)揮其正性肌力作用而達(dá)到抗心力衰竭的目的[21]。在改善心功能方面：黃連素可擴(kuò)張外周阻力血管，降低心臟后負(fù)荷，保存心肌能量，增加衰竭心肌的高能磷酸化合物貯存量，從而達(dá)到治療心力衰竭的作用。心衰時炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）濃度升高，超聲心動圖測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低。而小劑量黃連素有降低hs-CRP、提高LVEF的作用，且副作用不明顯[22-23]。

3.2 臨床應(yīng)用

杜見益[24]用黃連素治療108例心律失常患者，顯效率58.33%，總有效率 83.33%。其中室性心律失常有效率80.36%，室上性心律失常有效率84.62%，房性心律失常有效率87.18%。何慶偉等[25]用黃連素治療老年性室性早搏。治療組106例給予黃連素0.3 g口服，1日3次；對照組103例給予心得安 10 mg口服，1日 3次。30 d后，治療組有效率85.85%，對照組有效率81.55%。

劉永娟等[26]將94例缺血性心臟病心力衰竭患者隨機(jī)分為治療組和對照組。兩組患者均常規(guī)給予腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、B-受體阻滯劑、洋地黃等藥物治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加服黃連素0.3 g，tid，療程8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組8周后患者心功能分級、6 min步行試驗、LVEF較入組前明顯改善，TNF-a（腫瘤壞死因子-a）、BNP（B型利尿鈉肽水平）較入組前明顯下降（P＜0.05），與對照組8周后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

顏曉明等[27]評價小劑量黃連素治療慢性心力衰竭患者的效果，將符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的102例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為治療組和對照組；所有患者均接受正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療（洋地黃、血管擴(kuò)張劑、利尿劑、酒石酸美托洛爾、血管緊張素軟化酶抑制劑等），其中治療組52例，給予鹽酸黃連素200 mg/次，2次/d；對照組50例為安慰劑。隨訪1年，記錄服用后的副作用、住院率、死亡率以及治療1年后復(fù)查 hs-CRP、LVEF）的變化。比較兩組臨床預(yù)后及副作用：結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組副作用均少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后hs-CRP降低，及LVEF的提高程度治療組明顯高于對照組（P＜0.01）。

以上臨床試驗表明，黃連素治療心率失?；颊哂行?，黃連素還能夠改善缺血性心臟病心力衰竭患者的生存質(zhì)量，降低心血管事件，不良反應(yīng)少。

4 抗腫瘤

在對不同細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素對多種癌細(xì)胞（卵巢癌、膀胱癌、骨肉瘤、前列腺癌、肺腺癌）具有抑制或殺傷作用，且抑制作用與時間、劑量呈正相關(guān)依賴性。黃連素可能是通過阻滯細(xì)胞周期，抑制激活蛋白-1（AP-1）和尿激酶型纖溶酶原激活因子（u-PA）的活性，抑制N-乙酰化酶（NAT）活性，抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性，降低IL-6水平，與DNA形成雙鏈結(jié)構(gòu)等機(jī)制達(dá)到抗腫瘤作用。

黃連素主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制NF-kB的活性及其通路、抗氧化、誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬性死亡發(fā)揮抗肝腫瘤作用[28]。黃連素對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖抑制作用可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的生成，降低線粒體膜電位，升高半胱天冬蛋白酶3（Caspase3）活性，由線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。黃連素對胃癌細(xì)胞系SGC7901具有時間和濃度依賴性的抑制作用，抑制作用與阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，抑制DNA合成和誘導(dǎo)凋亡有關(guān)[30]。黃連素能抑制人結(jié)腸癌lovo細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，作用途徑與抑制COX-2表達(dá)有關(guān)[31]。廣泛存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞液中，能利用乙酰輔酶A提供的乙酰基使芳香胺類化合物產(chǎn)生致癌作用。Lin等[32]報道，黃連素能抑制人白血病細(xì)胞信使NAT的RNA和NAT蛋白的表達(dá)。黃連素可能有抗食管癌的作用，其作用機(jī)制與zl-6表達(dá)降低有關(guān)；還可抑制YES-1、YES-3、YES-4、YES-5、YES-6食管癌細(xì)胞；黃連素的主要成分是小檗堿，可與mRNA及tRNA等反應(yīng)，抑制DNA轉(zhuǎn)錄及RNA翻譯，起到抗食管腫瘤作用。

5 抗消化性潰瘍

黃連素治療胃、十二指腸球部潰瘍效果較好，這與它對幽門螺旋桿菌有抑制作用有關(guān)。黃連素能使菌體表面的菌毛數(shù)量減少，使細(xì)菌不能附著在人體細(xì)胞上而起治療作用。

在慢性胃炎的治療中，黃連素對腸道菌群和幽門螺桿菌（HP，Helicobacter pylori）均具有抑制作用，同時，它還可通過免疫調(diào)節(jié)作用在慢性胃炎患者治療中發(fā)揮獨特的作用，因此，硫糖鋁和黃連素聯(lián)合應(yīng)用，在發(fā)揮硫糖鋁治療作用的同時，還可使硫糖鋁作為用藥載體，促使黃連素黏附于胃黏膜上皮組織，增加黃連素的作用時間，進(jìn)而提高黃連素在胃黏膜局部的有效濃度，最大限度地發(fā)揮兩種藥物的綜合作用，從而提高慢性頑固性胃炎患者的治愈率和HP清除率。在觀察組的資料中，60例慢性胃炎患者在常規(guī)治療無效的情況下應(yīng)用硫糖鋁聯(lián)合黃連素治療，療效顯著，且治療期間未見明顯不良反應(yīng)。同時，在給予患者硫糖鋁聯(lián)合黃連素治療時應(yīng)囑患者餐前空腹服用，餐前1 h與睡前服用的效果最好，以更好地提高療效[33]。

鄒華蘭等[34]將黃連素與奧美拉唑膠囊、阿莫西林膠囊、克拉霉素片聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病合并幽門螺旋桿菌感染型消化性潰瘍患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃連素顯著提高消化性潰瘍的臨床療效。但其作用機(jī)制不清，推測可能與黃連素的抗炎、抗氧化、減輕自由基損傷有關(guān)。

6 抗高血壓

作用機(jī)制可能是通過抑制膽堿酯酶活性提高乙酰膽堿濃度，興奮M受體，從而抑制去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血管擴(kuò)張降低血壓。黃連素也可競爭性阻斷血管平滑肌上a受體，降低外周血管阻力，起到降血壓作用。

黃連素對收縮壓和舒張壓均有降低作用，臨床上常用于治療1、2期高血壓。黃效永等[35]將123例高血壓患者分為兩組，分別給予鹽酸黃連素和復(fù)方羅布麻，觀察兩組療效：治療組總有效率90.9%，對照組為77.2%，治療組療效優(yōu)于對照組。

7 保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

黃連素可通過提高白介素1β（IL-1β）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)量，增加神經(jīng)元穩(wěn)定性，抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而降低膽固醇水平，起到治療阿爾茨海默病的目的[36]。黃連素可調(diào)節(jié)一氧化氮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，作為去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺轉(zhuǎn)運體、單胺氧化酶抑制劑治療抑郁病[36]，還可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)治療焦慮[32]。黃連素作為多巴胺受體拮抗藥、脯氨酰寡肽酶抑制劑，可調(diào)節(jié)中腦-邊緣系統(tǒng)通路和中腦-皮質(zhì)通路，從而達(dá)到治療精神分裂癥的作用[37]。黃連素可通過降低過氧化氫誘導(dǎo)的游離鈣離子濃度、抗炎等途徑治療腦缺血[38-39]。

8 其它疾病的應(yīng)用

黃連素具有抗炎和免疫抑制功能，用于濕疹、皮炎、蕁麻疹等皮膚病的治療。王淑忠等[39]用黃連素冷濕敷治療嬰兒急性滲出型濕疹，達(dá)到收縮皮膚末梢血管，促使充血減輕，炎癥滲出減少；傳導(dǎo)及放散局部炎癥蓄熱，抑制末梢神經(jīng)沖動，減輕局部不適，從而發(fā)揮抗菌、消炎、止癢、收斂等治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)，黃連素與抗甲狀腺藥物聯(lián)用治療甲狀腺功能亢進(jìn)比單獨使用抗甲狀腺藥物療效更佳[40]。與黃連素聯(lián)用組臨床癥狀基本控制時間比未使用黃連素組明顯縮短，并且甲狀腺腫大和突眼癥加重的病例數(shù)也明顯減少。

黃連素還通過促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收，預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的腰椎松質(zhì)骨的骨丟失[41]。對去卵巢大鼠腔骨上端松質(zhì)骨的骨丟失也起到預(yù)防作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，黃連素通過p38絲裂原活化蛋白激酶途徑激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白2（Runx2），促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化[42]；抑制抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）的活性和TRAP陽性的多核破骨細(xì)胞的形成，減少骨陷窩吸收面積來預(yù)防骨質(zhì)疏松[43]。

9 小 結(jié)

綜上所述，黃連素在治療糖尿病、高血脂、心率失常及心衰、腫瘤、消化性潰瘍、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾患、皮膚病、甲亢、骨質(zhì)疏松等方面疾病的效果顯著，且其價格低廉，不良反應(yīng)較少，具有廣闊的應(yīng)用前景，與西藥相比具有不可替代的優(yōu)點。然而，它對這些疾病的治療作用還不被大多數(shù)臨床醫(yī)生所接受，究其原因：一方面是因為黃連素在某些疾病的治療方面的作用機(jī)理還不是十分明確，尚需擴(kuò)大試驗，通過循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步確證臨床療效，從而增加說明書新的適應(yīng)癥；另一方面，應(yīng)當(dāng)關(guān)注黃連素新制劑的研發(fā)，如鹽酸小檗堿鼻用凝膠、黃連素自乳化微球等。為廣大患者謀福利，拓寬中藥式的“阿司匹林”應(yīng)用前景。

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Progress of Berberine’s Clinical Application

ZHANG Jing-jing1,TAN Heng-shan2
1Department of Pharmacy,Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Nanjing 210008;2Department of Clinical Pharmacology,Nanjing Military General Hospital,Nanjing 210002

Berberine has long been used as a broad-spectrum antimicrobial agent,its antibacterial effect is significant,it is a classical traditional Chinese medicine for treating enteritis and dysentery.In recent years,berberine plays an important role in treating diabetes,cardiovascular disease,tumor and many other diseases.This article reviews its application in these areas.

Berberine;Isoquinoline alkaloid;Clinical application

R961

A

1673-7806（2015）03-287-04

張晶晶，女，碩士，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)Tel:025-83304616 E-mail:1658632781@qq.com

2014-10-19

2014-12-04