任　猛，高維實，楊　勇(綜述)，高艷偉(審校)

(1.內蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010110； 2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤外二科，呼和浩特 010017)

?

人類表皮生長因子受體家族在乳腺癌中的作用

任猛1△，高維實2※，楊勇2(綜述)，高艷偉2(審校)

(1.內蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010110； 2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤外二科，呼和浩特 010017)

摘要：人類表皮生長因子受體(Her)是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預后的重要生物學標志物之一，該家族由Her-1、Her-2、Her-3和Her-4組成，各成員之間具有高度同源性，均具有酪氨酸激酶活性。該家族成員在乳腺癌組織中的表達和作用不同，有成員可促進乳腺癌的發(fā)展，也有成員可提高藥物敏感性。因此，研究各成員的生物學特性、功能及其與乳腺癌的關系將會為乳腺癌判斷、治療以及預后提供幫助。

關鍵詞：乳腺癌；人類表皮生長因子受體；生物學標志物

乳腺癌是一種好發(fā)于女性的惡性腫瘤，其嚴重地威脅女性的身心健康。近年來，我國乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，甚至已超過發(fā)達國家[1]。乳腺癌的發(fā)生是多種因素相互作用的結果，其中人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor,Her)家族：Her-1、Her-2、 Her-3和 Her-4 在乳腺癌的發(fā)生中起重要作用，而Her-2已成為國際上公認的乳腺癌免疫靶向治療的重要靶點[2-3]。不僅Her-2與乳腺癌關系密切，而且Her家族其他成員與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展也有密切關系[4-6]?，F就Her家族中各成員與乳腺癌的關系進行總結，以期為乳腺癌的進一步研究提供理論基礎和幫助。

1Her家族成員的共性

Her家族成員均為跨膜受體，具有高度同源性，且均具有酪氨酸激酶活性[7]。Her家族成員與相應配體結合后空間結構發(fā)生二聚體化，并激活細胞內下游信號通路，從而發(fā)揮作用。Her家族主要有三大類特異性配體：①能與Her-3、Her-4結合的配體，包括神經生長調節(jié)素、生長因子以及神經分化因子；②能與Her-1、Her-4結合的配體，包括B-細胞調節(jié)素、表皮調節(jié)素及肝素結合性生長因子；③只能與Her-1結合的，包括轉化生長因子α、兩性調節(jié)蛋白及生長因子[8]。目前尚未發(fā)現能與Her-2結合的配體。

2Her家族各成員

2.1Her-1

2.1.1Her-1的生物學特性Her-1基因定位于染色體7p11~13上，表達的產物為170 000大小的連接糖蛋白，即Her-1蛋白。Her-1的基本結構可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)，胞外區(qū)由621個氨基酸組成，其對表皮生長因子具有高親和力；跨膜區(qū)包含23個氨基酸殘基；而胞內區(qū)含有542個氨基酸，其又可分為近膜亞區(qū)、酪氨酸蛋白激酶亞區(qū)和C端亞區(qū)。

2.1.2Her-1的生物學功能Her-1在非活性狀態(tài)時以單體的形式存在，當與配體結合后發(fā)生二聚體化，并激活受體酪氨酸激酶和下游的信號通路。相關的信號通路和蛋白有絲裂原激活蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)、磷脂酶C、蛋白酪氨酸激酶/信號轉導子及轉錄激活因子 (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)[9]等。信號轉導至細胞核內可引起細胞的生長和增殖，其調節(jié)紊亂時可引起細胞的異常增殖，進而導致腫瘤的發(fā)生。

2.1.3Her-1與乳腺癌研究表明，Her-1與Src蛋白在乳腺癌患者體內的表達預示高發(fā)病率和低生存率[10]。Her-1參與了腫瘤血管的生成、轉移、黏附，并抑制了細胞凋亡等過程，引起上述過程的機制可能為：①Her-1的高表達能夠引起細胞的持續(xù)增殖，并向惡性轉化；②突變型Her-1受體或其配體的表達增加，可導致Her-1的持續(xù)活化；③腫瘤細胞自分泌能力增強；④受體下調機制的破壞以及異常信號轉導通路的激活等[11]。在耐藥性方面，Her-1可通過促進細胞周期的轉換，增加增殖期細胞數量，并產生一系列細胞因子增加其耐藥性；在癌細胞的侵襲轉移方面，Her-1能增加細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子的表達[11]。Her-1能介導細胞的多種活動，其在腫瘤的發(fā)生過程中起重要作用。因此，通過阻斷Her-1功能的發(fā)揮可能會增強乳腺癌的治療效果。

2.2Her-2

2.2.1Her-2的生物學特性Her-2基因定位于染色體17q21上，其能夠編碼相對分子質量為185 000的蛋白，即Her-2蛋白。Her-2分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)三部分。胞外區(qū)含4個亞區(qū)，第2亞區(qū)對Her-2二聚體的形成起重要作用，第4亞區(qū)內含基質金屬蛋白酶重要的剪切位點[12]；胞內區(qū)具有酪氨酸激酶活性，能激活細胞內多種基因，并啟動有絲分裂。

2.2.2Her-2的生物學功能Her-2蛋白的表達常出現在胚胎發(fā)育時期，其參與機體的正常發(fā)育，但在正常成人組織中的表達量很少。目前已知的Her-2細胞內信號通路有Ras/MAPK、PI3K/PKB、磷脂酶C-γ/蛋白激酶C以及STAT等，其中Ras/MAPK是Her-2最重要的信號轉導通路。

2.2.3Her-2與乳腺癌Her-2已成為國際上公認的乳腺癌免疫靶向治療的重要靶點。王慜杰等[13]發(fā)現，乳腺癌患者血清中Her-2蛋白水平與健康對照組以及其他腫瘤組相比，差異均有統(tǒng)計學意義。Her-2的過表達在乳腺癌患者中占25%~30%。Zubeda等[14]對619例乳腺癌患者進行研究發(fā)現，Her-2的表達率達到35.71%。

Her-2受體必須形成二聚體才能產生活化信號。當腫瘤發(fā)生時，Her-2受體可與家族其他成員形成二聚體，并發(fā)揮生物學活性。臨床研究發(fā)現，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，Her-1/Her-2可起到協同作用，即在Her-2過表達的乳腺癌患者體內，Her-1的表達也有所升高，且Her-1與Her-2形成的二聚體數目也增加[9,15]。

在乳腺癌發(fā)生時，Her-2可通過激活多種細胞信號轉導通路引起細胞活化，使細胞增殖。因Her-2具有細胞內酪氨酸激酶的活性，可促進細胞的分裂和蛋白水解酶的分泌，使DNA合成增加、癌細胞生長加快，并增強細胞的運動能力[16]。Luoh等[17]對613例乳腺癌患者進行檢查時發(fā)現，Her-2蛋白在乳腺癌組織中的表達同樣受到生長因子受體結合蛋白7等的影響。

目前已證實，Her-2蛋白的過表達是乳腺癌患者預后不佳的指標[16]。 Rossi等[18]對1150例早期乳腺癌患者的檢查發(fā)現，Her-2的過表達在進展性腫瘤的發(fā)展過程中具有重要作用。

Her-2的過表達參與多藥耐藥的發(fā)生，Her-2可誘導細胞對腫瘤壞死因子α產生耐受[16]。Koo等[19]對90例乳腺癌患者進行免疫組織化學法(immunohistochemistry，IHC)/熒光原位雜交技術(fluorescent in situ hybridization，FISH)檢驗發(fā)現，IHC+/FISH-患者體內激素受體水平明顯高于IHC+/FISH+者，激素受體是乳腺癌患者內分泌治療較為敏感的指標，Her-2 基因的擴增在一定程度上影響乳腺癌患者的耐藥性。

Her-2作為乳腺癌患者預后的獨立因素已經被大多數學者所接受[16]。Her-2過表達的乳腺癌患者遠處轉移的概率相對增高，患者無病生存期及總生存期相對較短[20]。檢測Her-2 的表達對于乳腺癌患者的治療及預后有重要意義。

2.2.4Her-2的檢測Her-2基因及其蛋白的檢測方法主要有FISH和IHC兩種。IHC用于檢測Her-2受體的表達情況，FISH用于檢測第17號染色體的增殖情況。2013版《乳腺癌臨床實踐指南》[21]中明確提出IHC或FISH均可獨立用于HER-2的檢測，但均應由具備檢測資質的實驗室提供檢測結果。IHC-或IHC1+即可判定為HER-2陰性；IHC2+屬于不確定狀態(tài)，應進一步行FISH檢測；IHC2+可判定為HER-2陽性。FISH通過對HER-2基因與染色體的平均比值進行判讀:如平均比值<2.0判定Her-2陰性；平均比值≥2.0判定Her-2陽性。

2.3Her-3

2.3.1Her-3生物學特性Her-3基因定位于染色體12q13上，表達的產物為160 000的蛋白質，即Her-3蛋白。Her-3為跨膜受體，可分為與配體相結合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)。

2.3.2Her-3生物學功能Her-3在細胞正常的增殖、分化過程中起重要作用。目前已知，除造血系統(tǒng)外的正常組織細胞內均有Her-3蛋白的低表達。Her-3由于缺乏內在催化激酶的能力，因此需與家族中其他成員結合形成異源二聚體后發(fā)揮功能，其最常與Her-2結合[22]。Her-3具有結合PI3K的能力，兩者結合后能激活細胞內下游信號通路，發(fā)揮促進細胞生長、增殖、黏附以及遷徙等作用[23-24]。

2.3.3Her-3與乳腺癌鄧婉芳等[25]認為，Her-3的過度表達能促進腫瘤的發(fā)展，是細胞更具侵襲性和轉移潛能的指標。國內外已有關于Her-3與肺癌、胃癌的報道[23]。乳腺癌組織中Her-3的陽性表達與腫瘤組織大小、淋巴結轉移及組織學分級呈正相關，其在乳腺癌中的表達影響腫瘤組織的侵襲和轉移[26]。

Her-3在乳腺癌腫瘤組織中的表達不僅促進腫瘤的發(fā)展，而且使腫瘤細胞更具侵襲性和轉移能力，同時Her-3的表達水平在判斷乳腺癌患者的無病生存期和總生存期方面更具意義[27]。因此，檢測乳腺癌組織中Her-3的表達，對乳腺癌患者的早發(fā)現、早治療以及治療方案的制訂有著重要的意義。

2.4Her-4

2.4.1Her-4的生物學特性Her-4基因定位于染色體2q33.3~34上，編碼180 000的蛋白質，即Her-4蛋白。Her-4分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)，其中胞外區(qū)含有625個氨基酸，分為4個亞區(qū)，其中Ⅱ和Ⅳ亞區(qū)富含半胱氨酸，Ⅰ與Ⅲ區(qū)決定受體與配體的結合；跨膜區(qū)含有26個氨基酸；胞內區(qū)含有633個氨基酸。

2.4.2Her-4的生物學功能Her-4基因在機體不同組織中的表達程度不同，Plowman等[28]研究發(fā)現，Her-4在人體乳腺、大腦、心臟、腎臟中有較高的表達；在甲狀腺、肺、唾液腺中，其表達一般較低；而在肝臟、前列腺、卵巢、腎上腺中未檢測到Her-4基因的表達；Her-4的表達對于心肌組織的發(fā)育有重要作用。在懷孕末期和泌乳早期，Her-4呈高表達狀態(tài)，說明其具有促進乳腺組織終末分化及泌乳的功能[29]。

2.4.3Her-4與乳腺癌Olsen等[30]發(fā)現，乳腺癌旁正常上皮組織中Her-4的表達顯著高于正常乳腺組織。Her-4的作用與家族中其他3個成員不同，其能通過延遲細胞分裂期來抑制癌細胞的增殖，并通過線粒體機制誘導腫瘤細胞凋亡[30]。此外，Her-4也可增強乳腺癌患者對Her-2單克隆抗體治療的敏感性[28]。

Schrohl等[31]研究發(fā)現，Her-4可通過減緩細胞增長速度、促進乳腺組織細胞的分化提高患者的生存率和無病生存期。因此，Her-4是乳腺癌預后較好的預測因子。

3小結

在乳腺癌組織中，Her的表達發(fā)揮重要作用，雖然各成員間的作用不同，但都在一定程度上影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后。Her-2作為乳腺癌預后的獨立危險因素已被公認，對家族中其他成員的表達進行綜合性分析，也有望為成為判定乳腺癌發(fā)生以及療效的指標。但在檢測方面，目前只對Her-2檢測的研究比較徹底，而其他3名成員在檢測方面尚未形成統(tǒng)一的結論，這可能會對乳腺癌的發(fā)生及療效判定產生偏差。因此，形成統(tǒng)一的檢測方法和檢驗標準至關重要。對乳腺癌患者癌組織中的Her進行檢測，并根據標準進行相關分析，將會為乳腺癌患者的治療帶來很大的便利。同時，可根據不同患者組織中各成員所表達的差異為之后的個體化治療提供幫助。

參考文獻

[1]Li L,Ji J,Wang JB,etal.Attributable causes of breast cancer and ovarian cancer in china:reproductive factors,oral contraceptives and hormone replacement therapy[J].Chin J Cancer Res,2012,24(1):9-17.

[2]Bouchalova K,Cizkova M,Cwiertka K,etal.Lapatinib in breast cancer-the predictive significance of HER1(EGFR),HER2,PTEN and PIK3CA genes and lapatinib plasma level assessment[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2010,154(4):281-288.

[3]Foley J,Nickerson NK,Nam S,etal.EGFR signaling in breast cancer:bad to the bone[J].Semin Cell Dev Biol,2010,21(9):951-960.

[4]Wu JM,Halushka MK,Argani P.Intratumoral heterogeneity of HER-2 gene amplification and protein overexpression in breast cancer[J].Hum Pathol,2010,41(6):914-917.

[5]Haas S,Gevensleben H,Rabstein S,etal.Expression of heregulin,phosphorylated HER-2,HER-3 and HER-4 in HER-2 negative breast cancers[J].Oncol Rep,2009,21(2):299-304.

[6]Giltnane JM,Moeder CB,Camp RL,etal.Quantitative multiplexed analysis of ErbB family coexpression for primary breast cancer prognosis in a large retrospective cohort[J].Cancer,2009,115(11):2400-2409.

[7]Richards KN,Zweidler-McKay PA,Van Roy N,etal.Signaling of ERBB receptor tyrosine kinases promotes neuroblastoma growth in vitro and in vivo[J].Cancer,2010,116(13):3233-3243.

[8]Kalemi TG,Papazisis KT,Lambropoulos AF,etal.Expression of the HER family mRNA in breast cancer tissue and association with cell cycle inhibitors p21waf1 and p27kip1[J].Anticancer Res,2007,27(2):913-920.

[9]DeFazio-Eli L,Strommen K,Dao-Pick T,etal.Quantitative assays for the measurement of HER1-HER2 heterodimerization and phosphorylation in cell lines and breast tumors:applications for diagnostics and targeted drug mechanism of action[J].Breast Cancer Research,2011,13(2):R44.

[10]Tsao AS,He D,Saigal B,etal.Inhibition of c-Src expression and activation in malignant pleural mesothelioma tissues leads to apoptosis,cell cycle arrest,and decreased migration and invasion[J].Mol Cancer Ther,2007,6(7):1962-1972.

[11]Samoylenko A,Vynnytska-Myronovska B,Byts N,etal.Increased levels of the HER1 adaptor protein Rukl/CIN85 contribute to breast cancer malignancy[J].Carcinogenesis,2012,33(10):1976-1984.

[12]Banappagari S,Ronald S,Satyanarayanajois SD.A conformationally constrained peptidomimetic binds to the extracellular region of HER2 protein[J].J Biomol Struct Dyn,2010,28(3):289-308.

[13]王慜杰,韓彬彬,李學祥,等.乳腺癌患者血清Her-2/neu蛋白的臨床意義[J].中國腫瘤,2013,22(4):295-298.

[14]Zubeda S,Kaipa PR,Shaik NA,etal.HER-2/neu Status:A neglected marker of prognostication and management of breast cancer patients in india[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(4):2231-2235.

[15]Press MF,Finn RS,Cameron D,etal.HER-2 gene amplification,HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression,and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(23):7861-7870.

[16]Kim S,Han J,Shin I,etal.A functional comparison between the HER2(high)/HER3 and the HER2(low)/HER3 dimers on heregulin-β1-induced MMP-1 and MMP-9 expression in breast cancer cells[J].Exp Mol Med,2012,44(8):473-482.

[17]Luoh SW,Ramsey B,Hanlon Newell A,etal.HER-2 gene amplification in human breast cancer without concurrent HER-2 over-expression[J].Springerplus,2013,2:386.

[18]Rossi V,Sarotto I,Maggiorotto F,etal.Moderate immunohistochemical expression of HER-2 (2+) without HER-2 gene amplification is a negative prognostic factor in early breast cancer[J].Oncologist,2012,17(11):1418-1425.

[19]Koo JS,Jung W,Yang WI.HER-2 protein over expressing breast cancer without gene amplification shows higher hormone receptor expression than HER-2 protein over expressing breast cancer with gene amplification[J].Int J Surg Pathol,2011,19(4):425-432.

[20]Palmieri D,Bronder JL,Herring JM,etal.Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain[J].Cancer Res,2007,67(9):4190-4198.

[21]Theriault RL,Carlson RW,Allred C,etal.Breast cancer,version 3.2013:featured updates to the NCCN guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(7):753-760.

[22]Baselga J.Treatment of HER2-overexpressing breast cancer[J].Ann Oncol,2010,21(Suppl 7):vii36-40.

[23]Smirnova T,Zhou ZN,Flinn RJ,etal.Phosphoinositide 3-kinase signaling is critical for ErbB3-driven breast cancer cell motility and metastasis[J].Oncogene,2012,31(6):706-715.

[24]Sarup J,Jin P,Turin L,etal.Human epidermal growth factor receptor (HER-1:HER-3) Fc-mediated heterodimer has broad antiproliferative activity in vitro and in human tumor xenografts[J].Mol Cancer Ther,2008,7(10):3223-3236.

[25]鄧婉芳,韓軍,王曉鴻,等.胃癌組織HER-3 和Akt 的表達及其臨床意義[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(23):1935-1938.

[26]Olmez OF,Evrensel T,Cubukcu E,etal.Prognostic significance of human epidermal receptor (HER)- 3 immunohistochemical expression in patients with metastatic breast cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(7):4115-4119.

[27]Scartozzi M,Mandolesi A,Giampieri R,etal.The Role of HER-3 expression in the prediction of clinical outcome for advanced colorectal cancer patients receiving irinotecan and cetuximab[J].Oncologist,2011,16(1):53-60.

[28]Plowman GD,Culouscou JM,Whitney GS,etal.Ligand-specific activation of HER4/p180erbB4,a fourth member of the epidermal growth factor receptor family[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1993,90(5):1746-1750.

[29]Albini A,Cesana E,Donatelli F,etal.Cardio-oncology in targeting the HER receptor family:the puzzle of different cardiotoxicities of HER2 inhibitors[J].Future Cardiol,2011,7(5):693-704.

[30]Olsen DA,Ostergaard B,Bokmand S,etal.HER1- 4 protein concentrations in normal breast tissue from breast cancer patients are expressed by the same profile as in the malignant tissue[J].Clin Chem Lab Med,2009,47(8):9779-9784.

[31]Schrohl AS,Pedersen HC,Jensen SS,etal.Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) immunoreactivity:specificity of three pharmaco diagnostic antibodies[J].Histopathology,2011,59(5):975-983.

Study on the Role of Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Patients with Breast Cancer

RENMeng1,GAOWei-shi2,YANGYong2,GAOYan-wei2.

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010110,China; 2.TheSecondDepartmentofOncologicalSurgery,People′sHospitalofInnerMongoliaAutonomousRegion,Hohhot010017,China)

Abstract:Human epidermal growth factor receptor (Her) is one of the important biological markers in the carcinogenesis,progression and prognosis of breast cancer,the family consists of Her-1,Her-2,Her-3 and Her-4,and all of the members are highly homologous and have the activity of tyrosine kinase.But each of them has different expression and function in human breast cancer tissue,some can promote the development of breast cancer,while the others can improve the drug sensitivity.Therefore,study on the biological characteristics and function of those members,as well as their relationship with breast cancer is helpful for the diagnosis,treatment and prognosis of breast cancer.

Key words:Breast cancer； Human epidermolgrowth factor receptor; Biological marker

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.023

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1211-04