張 泰 申紅霞 于寶東青島市婦女兒童醫(yī)院藥劑科，山東青島 266034

鹽酸萬(wàn)古霉素相關(guān)不良事件2例報(bào)道

張 泰 申紅霞 于寶東
青島市婦女兒童醫(yī)院藥劑科，山東青島 266034

[摘要]目的 探討某院近年發(fā)生的2例鹽酸萬(wàn)古霉素不良事件的可能原因并討論預(yù)防策略。 方法 報(bào)道2例鹽酸萬(wàn)古霉素相關(guān)不良事件，對(duì)可能的因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 按照發(fā)生的可能性，梳理了鹽酸萬(wàn)古霉素相關(guān)不良事件中的各類(lèi)相關(guān)因素。 結(jié)論 醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需要藥師做好藥物應(yīng)用知識(shí)教育，藥師可充分發(fā)揮專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，保障用藥安全。

[關(guān)鍵詞]兒童；鹽酸萬(wàn)古霉素；不良事件；藥師

鹽酸萬(wàn)古霉素為三環(huán)糖肽類(lèi)抗菌藥物，具有體內(nèi)分布廣、殺菌力強(qiáng)、不良反應(yīng)較小等特點(diǎn)，至今依然是治療耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。隨著近年來(lái)耐藥菌的增多以及醫(yī)師應(yīng)對(duì)復(fù)雜病情的需要，臨床上鹽酸萬(wàn)古霉素和其他藥物聯(lián)用的機(jī)會(huì)也較常見(jiàn)。因其化學(xué)性質(zhì)較為特殊，應(yīng)用中需予以重視，避免出現(xiàn)不良事件。近年某院報(bào)告的二例鹽酸萬(wàn)古霉素不良事件，可能與醫(yī)務(wù)人員不熟悉該藥理化特性有關(guān)，而涉及這些問(wèn)題的相關(guān)報(bào)道比較少見(jiàn)?，F(xiàn)報(bào)告如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)預(yù)防對(duì)策，以利于減少人為因素導(dǎo)致的鹽酸萬(wàn)古霉素不良事件。

1 病例資料

病例1：患兒男，8d，體重4.35kg，因“發(fā)熱4d，腹瀉1d”，于2013年7月1日入院。入院診斷：新生兒肺炎。入院后根據(jù)腦脊液檢查等確診為化膿性腦膜炎，7月2日改為美羅培南抗感染治療。7 月18日加用鹽酸萬(wàn)古霉素（注射用鹽酸萬(wàn)古霉素，EliLilly Japan K.K，批號(hào)C060861）抗感染，7月20日考慮美羅培南療程已18d，予頭孢曲松（注射用頭孢曲松鈉，臺(tái)灣泛生制藥，批號(hào)1303036）聯(lián)合鹽酸萬(wàn)古霉素抗感染。

7月20日患兒靜脈輸注藥物為：磷酸肌酸鈉（注射用磷酸肌酸鈉，北京利祥制藥，批號(hào)130315）0.5g入0.9%氯化鈉注射液20mL，qd；頭孢曲松鈉0.5g入0.9%氯化鈉注射液30mL，qd；鹽酸萬(wàn)古霉素60mg入10%葡萄糖注射液30mL（靜滴大于1h），q8h。7月20日下午1時(shí)許，患兒靜點(diǎn)鹽酸萬(wàn)古霉素過(guò)程中，出現(xiàn)全身皮膚發(fā)紅，充血明顯，調(diào)慢輸液速度后皮膚發(fā)紅明顯減輕，約45min后再次出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，四肢、耳廓及面部水腫明顯，無(wú)喉頭水腫，予氯雷他定抗過(guò)敏，小劑量呋塞米減輕水腫、利尿，減輕過(guò)敏反應(yīng)。后家長(zhǎng)要求出院，外地繼續(xù)治療。

病例2：患兒女，6d，體重2.96kg，因“發(fā)熱3d”于2013年7月16日入院。入院診斷：發(fā)熱原因：敗血癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染待排。入院后通過(guò)相關(guān)檢查確診為化膿性腦膜炎。7月28日，治療方案調(diào)整為鹽酸萬(wàn)古霉素+頭孢曲松聯(lián)合抗感染。8 月1日醫(yī)師考慮患兒已連用抗生素16d，存在真菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，予以氟康唑預(yù)防用藥。

8月1日患兒靜脈輸注藥物為：頭孢曲松鈉（注射用頭孢曲松鈉，臺(tái)灣泛生制藥，批號(hào)1303036）0.35g入0.9%氯化鈉注射液40mL，qd；鹽酸萬(wàn)古霉素（注射用鹽酸萬(wàn)古霉素，EliLilly Japan K.K，批號(hào)C060861）45mg入（靜滴大于1h）0.9%氯化鈉注射液20mL，q8h；氟康唑注射液（氟康唑注射液，輝瑞制藥，批號(hào)A075305）7.5mL（含氟康唑15mg），qd。患兒于8月1日中午12時(shí)許，輸注鹽酸萬(wàn)古霉素中出現(xiàn)全身皮膚潮紅，壓之褪色，醫(yī)師分析不排除鹽酸萬(wàn)古霉素過(guò)敏的可能，立即停藥并靜滴0.9%氯化鈉注射液50mL，皮膚癥狀漸消退。停用鹽酸萬(wàn)古霉素。后患兒好轉(zhuǎn)，帶藥出院。

2 討論

2.1 鹽酸萬(wàn)古霉素的溶媒與配液

根據(jù)鹽酸萬(wàn)古霉素藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定，其溶媒可以選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，但均須事先用相應(yīng)比例的注射用水溶解后方可配液。如果直接使用溶媒溶解，或應(yīng)用超出說(shuō)明書(shū)的溶媒稀釋?zhuān)锌赡馨l(fā)生改變藥物性質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)。

2.1.1 遇氯化鈉發(fā)生鹽析 鹽酸萬(wàn)古霉素為肽類(lèi)抗生素，具有肽類(lèi)的性質(zhì)，其表面的親水基團(tuán)可吸引水分子，形成一層水化膜，從而阻斷相互聚集，防止其從溶液沉淀析出。肽類(lèi)膠粒表面電荷也可起膠粒穩(wěn)定作用。一般認(rèn)為，鹽酸萬(wàn)古霉素遇氯化鈉可析出沉淀[1]，因?yàn)辂}類(lèi)能夠破壞水化膜和電荷這兩個(gè)穩(wěn)定因素，使肽類(lèi)在溶液中沉淀，出現(xiàn)了鹽析反應(yīng)。

按照藥品說(shuō)明書(shū)的操作規(guī)程，事先將鹽酸萬(wàn)古霉素溶于水，再將其稀釋于0.9%氯化鈉溶液，就降低了二種溶質(zhì)相遇瞬間的濃度，極大地減慢了反應(yīng)的速度，可保證患者的用藥安全。但如果直接以0.9%氯化鈉注射液配液或粉針未完全溶解即加入，出現(xiàn)鹽析的可能性較大。所以，如果未嚴(yán)格遵循規(guī)程，雖然肉眼也許難以發(fā)現(xiàn)明顯渾濁，但其析出的較大微粒會(huì)提高不良事件的發(fā)生率。

2.1.2 遇葡萄糖發(fā)生美拉德反應(yīng)（Maillard Reaction） 鹽酸萬(wàn)古霉素具有游離氨基，理論上能夠和含有羰基的化合物之間經(jīng)縮合、聚合發(fā)生美拉德反應(yīng)（Maillard Reaction）而生成類(lèi)黑精。類(lèi)黑精是成分不確定的聚合物混合體[2]，國(guó)內(nèi)報(bào)道，部分產(chǎn)物具有致敏作用[3]。當(dāng)直接以葡萄糖注射液溶解鹽酸萬(wàn)古霉素粉針或粉針未完全溶解即加入葡萄糖注射液時(shí)，鹽酸萬(wàn)古霉素的瞬間濃度較高，難以排除美拉德反應(yīng)發(fā)生的可能性。吳惠玲等對(duì)影響美拉德反應(yīng)的因素所作研究提示，試驗(yàn)范圍內(nèi)（0～0.1mol/L）糖濃度增加能促進(jìn)其與氨基酸溶液的美拉德反應(yīng)[4]。國(guó)內(nèi)靜脈調(diào)配相關(guān)專(zhuān)著對(duì)于10%葡萄糖注射液與鹽酸萬(wàn)古霉素的相容性亦未確定[5]。從理論上說(shuō)，室溫下5%或10%葡萄糖注射液均有可能與鹽酸萬(wàn)古霉素發(fā)生美拉德反應(yīng)，但起始物的濃度高低對(duì)反應(yīng)速度影響不同[6]。采用10%葡萄糖注射液為溶媒，目前未見(jiàn)到對(duì)其安全性或合理性作出評(píng)估的報(bào)道，故其安全性是值得考慮的。鹽酸萬(wàn)古霉素藥品說(shuō)明書(shū)的推薦溶媒也不包括10%葡萄糖注射液。

2.1.3 配液對(duì)病例的影響 病例1以10%葡萄糖注射液為鹽酸萬(wàn)古霉素溶媒，屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，存在安全隱患；鹽酸萬(wàn)古霉素較為特殊的配液規(guī)程與其化學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，如未重視，在配液工作中容易視同常規(guī)粉針，直接以溶媒稀釋?zhuān)`規(guī)操作就會(huì)成為潛在的危險(xiǎn)因素。

2.2 穩(wěn)定的pH環(huán)境及配伍禁忌

鹽酸萬(wàn)古霉素的穩(wěn)定性會(huì)受到溶液pH值變化的影響。當(dāng)需要與其他藥物序貫輸注時(shí)，應(yīng)該注意更換輸液器或沖管.鹽酸萬(wàn)古霉素溶解后，在酸性環(huán)境中較為穩(wěn)定（pH 3～5最佳）[7]，雖然其在堿性溶液中也能溶解，但結(jié)構(gòu)易受到破壞，所以中國(guó)藥典提示“與堿性溶液有配伍禁忌”[8]。一般認(rèn)為，鹽酸萬(wàn)古霉素與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物均屬配伍禁忌[9]，這可能是因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類(lèi)制劑多為弱酸強(qiáng)堿鹽所致。所以與pH值相差較大的藥物或其他配伍禁忌藥物序貫靜脈輸注時(shí)，最好在醫(yī)囑中安排以相應(yīng)溶媒?jīng)_洗管路或更換輸液管，以降低配伍反應(yīng)發(fā)生的可能性。

從上述二例來(lái)看，患者所用輸液均未見(jiàn)沖管或更換輸液管的醫(yī)囑。磷酸肌酸鈉在堿性條件下比較穩(wěn)定，酸性條件下容易水解[10]，8mg/mL的磷酸肌酸鈉0.9%氯化鈉溶液pH在8左右[11]，病例1輸注的磷酸肌酸鈉溶液顯然與鹽酸萬(wàn)古霉素相容性較差；兩例中頭孢曲松鈉與鹽酸萬(wàn)古霉素[12]、頭孢曲松與氟康唑均為配伍禁忌。所以不能排除配伍禁忌導(dǎo)致不良事件的可能性。

2.3 稀釋與滴速

眾所周知，兒童輸液滴速與成人有顯著差別，對(duì)于刺激性較大的藥物用于兒童，其稀釋濃度也應(yīng)引起注意。但相關(guān)研究仍待進(jìn)一步深入。

劉曉東等[13]對(duì)鹽酸萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析表明，鹽酸萬(wàn)古霉素引起的過(guò)敏反應(yīng)大多為滴速過(guò)快導(dǎo)致，對(duì)滴速和稀釋濃度進(jìn)行限制，都是為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生。注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（注射用鹽酸萬(wàn)古霉素，EliLilly Japan K.K）說(shuō)明書(shū)“用法用量”項(xiàng)下規(guī)定，“配制方法為在含有本品0.5g的小瓶中加入10mL注射用水溶解，再以至少100mL的生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)o滴時(shí)間在60min以上”，可知輸注濃度不應(yīng)高于5mg/mL。國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)著推薦輸注濃度為2.5～5mg/mL[8-14]，滴注時(shí)間最少1h。但兒童并非縮小版的成人，不同年齡段的兒童，尤其是新生兒、嬰幼兒，在萬(wàn)古霉素輸注濃度及滴注速度上是否應(yīng)作出差異性區(qū)分？未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

病例1在調(diào)整輸注速度后，皮膚癥狀曾一度減輕，可見(jiàn)滴速因素的影響不容忽視。兩則病例均為新生兒，輸注濃度均在2 mg/mL以上。滴速和給藥濃度是否適宜，與患兒的用藥安全密切相關(guān)，有待于尋求更妥善的解決方案。

2.4 雜質(zhì)對(duì)藥物的影響

中國(guó)藥典規(guī)定，鹽酸萬(wàn)古霉素中萬(wàn)古霉素B的理論含量應(yīng)不少于93%，單個(gè)雜質(zhì)不得超過(guò)4.0%，雜質(zhì)總量不得過(guò)7.0%[15]。雖然我國(guó)藥典對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求較為嚴(yán)格，但現(xiàn)有技術(shù)條件下，仍無(wú)法徹底杜絕雜質(zhì)的出現(xiàn)。鹽酸萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的不良事件，不能完全排除其固有雜質(zhì)的影響。

3 小結(jié)

對(duì)嬰幼兒等未成年群體鹽酸萬(wàn)古霉素的應(yīng)用研究，多集中于血藥濃度監(jiān)測(cè)領(lǐng)域[16-17]，藥學(xué)領(lǐng)域研究者對(duì)給藥濃度的研究多未予以充分重視。但針對(duì)不同患者的適宜給藥濃度，與給藥后病情變化息息相關(guān)，為保證用藥的安全有效，理應(yīng)列入合理用藥評(píng)價(jià)體系[18]。具體工作有待進(jìn)一步完善。

不良事件與不良反應(yīng)不同，前者泛指藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，與該藥的因果關(guān)系尚未確定；而后者是在正常用法用量下出現(xiàn)，具有確定的因果關(guān)系。事后調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，這二則病例可能與上述多種因素有關(guān)，屬于不良事件范疇。

顯然前述案例中可控的風(fēng)險(xiǎn)因素更應(yīng)引起重視。嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，警惕藥物的理化變化，都是保證用藥安全中應(yīng)該注意的。因?qū)I(yè)的差異，醫(yī)護(hù)人員對(duì)鹽酸萬(wàn)古霉素配液等操作規(guī)程的原理不了解，未予充分重視；對(duì)pH差異較大的藥品序貫輸注時(shí)需要沖管的重要性認(rèn)識(shí)也有待提高。

這些問(wèn)題關(guān)乎用藥安全，生硬重復(fù)規(guī)程效果不佳，要解釋原理卻多沒(méi)有現(xiàn)成的文獻(xiàn)提供答案，需要藥學(xué)人員充分發(fā)揮專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，提高臨床安全用藥水平。針對(duì)前述案例，藥師從藥學(xué)角度分析了值得注意的風(fēng)險(xiǎn)因素，獲得了其他醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)同。迄今為止，該院萬(wàn)古霉素的不良事件未再出現(xiàn)。

我們相信，藥師的這些努力在一定程度上可以減少不良事件的發(fā)生。我們也期待，通過(guò)醫(yī)務(wù)人員、研究者的共同努力，進(jìn)一步強(qiáng)化藥品相關(guān)指南的可操作性，使兒童患者用藥更有據(jù)可依，更加安全。

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Correlative adverse events of vancomycin hydrochloride in 2 cases

ZHANG Tai SHEN Hongxia YU Baodong
Department of Pharmacy,Qingdao Women's and Children's Hospital,Qingdao 266034,China

[Abstract]Objective To study the possible reasons of correlative adverse events of vancomycin hydrochloride in 2 cases in the hospital recent years,to discuss the prevention strategy. Methods To analyze the possible factors of adverse events of vancomycin hydrochloride in 2 cases which had been reported. Results Kinds of related factors of adverse events on vancomycin hydrochloride had been combed according to the possibility of occurrence. Conclusion Medical team need to make education of drug use knowledge on pharmacists, who could give full play to speciality advantages and guarantee medication safety.

[Key words]Children;Vancomycin hydrochloride;Adverse events;Pharmacist

收稿日期：（2015-07-02）

[中圖分類(lèi)號(hào)]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]2095-0616（2015）20-214-03