劉 靜，張廣富，王 琳，錢丙珍

(安徽省淮北市人民醫(yī)院皮膚科，安徽淮北 235000)

藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)是一種重癥藥物反應(yīng)。目前認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)毒性代謝產(chǎn)物引發(fā)的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)。常見致敏藥物有:抗驚厥藥(卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸、拉莫三嗪)，抗微生物藥(β-內(nèi)酰胺類、氨苯砜、復(fù)方新諾明、米諾環(huán)素、萬古霉素、奈韋拉平、阿巴卡韋)，非甾體抗炎藥(NSAIDS)(塞來昔布、布洛芬)，抗代謝藥(別嘌呤醇)以及柳氮磺胺吡啶、甲亢平、氟茚二酮等。巨細(xì)胞病毒(CMV)、人皰疹病毒-6、7型、EB等病毒感染，遺傳因素也被視為主要發(fā)病原因。臨床表現(xiàn)多樣，容易誤診，本文就我科收治的1例由抗癲癇藥物所致的DIHS報道如下。

1 病歷摘要

患者，男，21歲，在讀大學(xué)生。因全身性紅斑伴發(fā)熱、咽痛10 d于2014年8月12日就診我院?；颊呒韧?年前在高中階段首發(fā)“失神”樣異常表現(xiàn)，因癥狀不明顯而未診治。今年進(jìn)入大學(xué)后因頻發(fā)數(shù)次“抽搐”，遂經(jīng)廈門大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為“癲癇”，起初服用“丙戊酸鈉 每日一片”，連服1周后因胃腸道反應(yīng)明顯而自行停服。其后因癲癇癥狀再次發(fā)作，故于7月9日前往北京武警三院接受“微創(chuàng)手術(shù)”，且同期調(diào)整用藥方案(卡馬西平、丙戊酸鎂［1］、復(fù)方苯巴比溴化鈉、癲癇康膠囊)四聯(lián)服用至今。在服藥3周后，患者突然出現(xiàn)高熱(體溫最高達(dá)41℃)、咽痛，軀干部紅斑伴瘙癢，就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，考慮為“上呼吸道感染”，給予“頭孢菌素類藥物靜滴以及復(fù)方氨基比林”肌肉注射等治療，3 d后體溫有所下降，但皮損逐漸增多、面積擴(kuò)大，累及近全身，并伴有咳嗽等現(xiàn)象。病程中全身乏力不適、畏寒高熱、納差以及腹瀉。經(jīng)輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)后最后入我科擬“藥物性皮炎”緊急收治。

皮膚科檢查:周身彌漫性分布暗紅色斑、丘疹(圖1)，呈充血性改變，壓之褪色，表面皮溫較高，其中胸腹部紅斑廣泛融合成片狀，可見散在正常皮島。頭面部皮膚以及眼、口、外生殖器黏膜均未見顯著侵犯。咽后壁高度充血，雙側(cè)扁桃體缺如(已行摘除術(shù))，頰黏膜區(qū)域未見koplic斑樣改變，耳后數(shù)枚淋巴結(jié)腫大伴壓痛陽性。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)示:WBC 7.75×109/L，淋巴細(xì)胞42.8%(正常值 20.0% ～40.0%，以下同)，單核細(xì)胞15.1%(4.0% ～ 10.0%)，單核細(xì)胞絕對值 1.17 × 109/L［(0.00 ～ 0.45)×109/L］，中性粒細(xì)胞 33.4%(50.0% ～70.0%)，嗜堿性粒細(xì)胞 2.81%(0.00 ～1.00%)，嗜堿性粒細(xì)胞絕對值0.22 ×109/L［(0.00 ～0.2 ×109/L)］，嗜酸性粒細(xì)胞5.9%(1.0% ～3.0%)，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值 0.46 ×109/L［(0.00 ～0.45)×109/L］。血生化示:總蛋白50.5 g·L－1(60.0 ～80.0 g·L－1)，白蛋白33 g·L－1(35 ～50 g·L－1)，球蛋白18 g·L－1(20 ～ 45 g·L－1)，總膽紅素 37.5 μmol·L－1(5.1 ～21.0 μmol·L－1)，直接膽紅素 32.4 μmol·L－1(0 ～6.0 μmol·L－1)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)214 U·L－1(10～50 U·L－1)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)475 U·L－1(0～40 U·L－1)，堿性磷酸酶(AKP)294 U·L－1(20～120 U·L－1)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)1 093 U·L－1(8～50 U·L－1)，乳酸脫氫酯(LDH)1 000 U·L－1(150 ～240 U·L－1)，腺苷脫氨酶 49 U·L－1(0 ～30 U·L－1)，總膽汁酸22.7 μmol·L－1(0 ～15.0 μmol·L－1)，AST 同工酶 46 U·L－1(0～15 U·L－1)，尿酸(UA)138 μmol·L－1(150 ～428 μmol·L－1)，鈣 1.93 mmol·L－1(2.08 ～2.60 mmol·L－1)，磷 0.9 mmol·L－1(1.0 ～1.6 mmol·L－1)，滲透壓 272 mm-Hg(280 ～310 mmHg)，IgG 6.6 g·L－1(7.0 ～16.0 g·L－1)，IgM 0.2 g·L－1(0.4 ～2.6 g·L－1)。胸部平片:未見異常征象;心電圖示:電軸輕度右偏，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，T波異常;腹部超聲印象:肝左葉稍大，脾大，膽囊壁毛糙，右腎小結(jié)晶，腹膜后淋巴結(jié)腫大。

診斷:藥物超敏反應(yīng)綜合征。

治療經(jīng)過:立即停服原先四聯(lián)抗癲癇藥物，遵照神經(jīng)內(nèi)科會診意見，調(diào)換服用肝毒性較小的左乙拉西坦片500 mg bid以控制癲癇發(fā)作。予首劑量甲潑尼龍80 mg·d－1，奧美拉唑40 mg·d－1、還原性谷胱甘肽2.4 g·d－1以及甘草酸二銨150 mg·d－1靜脈滴注，氯雷他定膠囊 10 mg·d－1、鮮竹瀝30 mL·d－1及水飛薊賓片300 mg·d－1口服，行抗過敏、抗炎、保肝降酶、補(bǔ)鉀、護(hù)胃等支持對癥處理。經(jīng)系統(tǒng)用藥以來，一般情況得以改善，體溫曲線呈逐步下降趨勢，咽痛以及咳嗽癥狀緩解，皮損部分消退，色澤變淡，頭皮新增多量糠狀脫屑，口唇干燥，其兩側(cè)及耳廓部位上覆細(xì)碎灰白色鱗屑，瘙癢減輕。在8月19日(療程第7天)體溫再次升高達(dá)38.8℃，并訴雙側(cè)頜下淺表淋巴結(jié)區(qū)域腫痛等不適。分析其病情出現(xiàn)反復(fù)的原因，在激素初始劑量維持不變，即排除了藥物減量誘發(fā)因素的前提下，系由患者昨日自行離開病房外出購物較長時間，且合并有夜間受涼等綜合因素所致。臨床上經(jīng)采取增加激素用量，配合物理、化學(xué)多種降溫措施，均未能將體溫有效控制，且于輸液期間出現(xiàn)過兩次“癲癇發(fā)作”。應(yīng)患方要求，轉(zhuǎn)至省立醫(yī)院皮膚科進(jìn)一步治療。

隨訪:患者轉(zhuǎn)院后，首日予甲潑尼龍300 mg·d－1沖擊一次，且聯(lián)合使用人血丙種球蛋白(IVIG)20 g·d－1(連續(xù)5 d)。因癥狀很快逆轉(zhuǎn)，第2天則將甲潑尼龍恢復(fù)常規(guī)劑量80 mg·d－1，隨后緩慢減量至60 mg，最后以40 mg的維持量辦理出院，減量期間未再出現(xiàn)病情反復(fù)?？偗煶踢_(dá)2周余，期間復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖，院外行等量換算改換為潑尼松片繼續(xù)口服。

2 討論

DIHS又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)［2］，或稱藥物引起的遲發(fā)性多器官超敏綜合征(DIDMOHS)。主要病因是由藥物引起，為一種具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟受累三聯(lián)征的急性嚴(yán)重性藥物不良反應(yīng)。引起的藥物種類有限，較長的潛伏期以及病程，單核細(xì)胞增生癥樣的臨床表現(xiàn)，合并多器官受累為DIHS區(qū)別于其他藥疹的特征［3］。芳香族類抗癲癇藥物(苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥類)是最常引起機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)，發(fā)病率達(dá)1/100000，多被稱為B型藥物反應(yīng)或?yàn)閭€體所特有［4］。常在用藥后2～6周內(nèi)發(fā)生，多見于水解酶缺陷的個體，其產(chǎn)生與藥物使用劑量無關(guān)，確切機(jī)理尚不明確，可能與中間毒性產(chǎn)物芳香類氧化物相對過量有關(guān)［5］。發(fā)病突然，死亡率經(jīng)國外報道為10%［6］，死因最多見于暴發(fā)性肝炎。發(fā)病機(jī)制尚有HHV-6再激活，且預(yù)后較差。但非所有病例均可檢測到HHV-6的IgG滴度，HHV-7、EB、巨細(xì)胞病毒在其發(fā)病中也起到重要作用［7］。此外，嗜酸性粒細(xì)胞增高(約占90%)與多器官受累相關(guān)。低免疫球蛋白血癥可作為本病的早期診斷指征，顯示出多種免疫系統(tǒng)的異常，表現(xiàn)為循環(huán)B細(xì)胞明顯下降［8］。皮損組織病理學(xué)改變?yōu)榉翘禺愋?，真皮淋巴?xì)胞浸潤，個別真皮乳頭水腫，浸潤可似蕈樣肉芽腫。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年Regis CAR藥物評議小組制定如下:(1)使用某些特定的藥物后，潛伏期超過3周以上，出現(xiàn)的斑丘疹;(2)停用致敏藥物之后，病程遷延，臨床表現(xiàn)持續(xù)超過2周;(3)發(fā)熱(體溫＞38℃);(4)伴有肝功能異常(ALT＞100 U·L－1)，其他內(nèi)臟如腎損害，也可考慮;(5)血液系統(tǒng)改變，外周血WBC＞11×109/L;或異形淋巴細(xì)胞＞5%;或嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù) ＞1.5 ×109/L［9］;(6)淋巴結(jié)增大(直徑＞2 mm);(7)HHV-6再激活(+)。所有7項(xiàng)都存在診斷為DIHS，而存在前面5項(xiàng)則診斷為非典型DIHS。

分析該例臨床特點(diǎn)是:患者起病急、病程長，病情重且出現(xiàn)反復(fù)，經(jīng)服用多聯(lián)抗癲癇藥物3周后發(fā)病，初期表現(xiàn)為彌漫性分布的麻疹樣損害，其后進(jìn)展為頭面部腫脹，軀干部位呈現(xiàn)紅皮病樣的改變，頭皮、乃至口角、耳廓周圍上覆糠狀鱗屑。突出表現(xiàn)為持續(xù)高熱(熱型尤以晨起突出)、咽炎、頸部淋巴結(jié)腫大壓痛、肝功能嚴(yán)重受損(低蛋白、高血清酶)，心電圖以及血液系統(tǒng)(嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增高，免疫球蛋白G、免疫球蛋白M下降)的異常。

治療DIHS的關(guān)鍵點(diǎn)是:快速診斷及早發(fā)現(xiàn)并且避免致敏藥物的再攝入，停用或更換以及慎用結(jié)構(gòu)類似的可疑藥物。早期足量地系統(tǒng)使用，仍是目前最為有效的手段，可迅速緩解臨床癥狀及改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。通常選用甲潑尼龍或地塞米松，起始劑量可根據(jù)所引起的藥物不同、患者的基礎(chǔ)情況以及年齡等因素來綜合決定。對免疫功能低下或合并嚴(yán)重感染者推薦首先半量沖擊，即連續(xù)靜滴甲潑尼龍0.5 g·d－1共3 d，其后漸減。也有常規(guī)劑量甲潑尼龍40～60 mg·d－1，依據(jù)臨床表現(xiàn)調(diào)節(jié)應(yīng)用，一般需數(shù)周至數(shù)月。臨床分為三期:早期(2～4 d)、發(fā)展期(5～10 d)、恢復(fù)期(11～20 d)［10］。部分DISH患者在激素減量過程中，癥狀可出現(xiàn)兩次反跳，稱之為雙峰現(xiàn)象［11］。應(yīng)慎重免疫抑制劑的應(yīng)用，如環(huán)磷酰胺可使得病情加重。然而對于高齡、伴有糖尿病或感染者，有學(xué)者認(rèn)為丙種球蛋白對HHV-6激活具有抑制作用。經(jīng)典方法為激素治療的同時，聯(lián)合大劑量丙種球蛋白靜滴(0.4 g·kg－1·d－1)，連續(xù)3 ～5 d，可很快提高受者血液中的 IgG水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，從而減少激素用量和感染機(jī)會，提高搶救及治愈率［12］。其他如血漿置換、雙重膜血漿過濾分離，適于不宜采用大劑量激素治療的高?；颊摺Ｐ枰⒁獾氖?HHV-6病毒具有嗜中樞神經(jīng)性，在DISH患者中感染可導(dǎo)致腦炎、心肌炎，文獻(xiàn)報道更昔洛韋抗病毒有效［13］。

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