146例不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征分析

段海明，陳 晶，王 娜，王閩全，歐江華

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，新疆烏魯木齊 830063;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸推拿科，新疆烏魯木齊 830054;3.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆烏魯木齊 830011)

乳腺癌是威脅女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中年輕乳腺癌患者由于其發(fā)病年齡早，侵襲性強(qiáng)［1］等特點(diǎn)越來(lái)越受到臨床上的廣泛關(guān)注。本研究參考國(guó)際癌癥研究署(IARC)乳腺癌流行病學(xué)調(diào)查的年齡界值，選擇≤40歲以下患者為年輕乳腺癌研究對(duì)象，并以2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議上的專(zhuān)家共識(shí)為依據(jù)［2］，按照免疫組織化學(xué)方法，將收集到的146例經(jīng)術(shù)后病理診斷明確的浸潤(rùn)性年輕乳腺癌患者按其免疫組化結(jié)果分為L(zhǎng)uminal A型，Luminal B型，HER-2過(guò)表達(dá)型及Basal-like型，旨在探討不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床及病理特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年1月—2014年4月間收治的40歲以下年輕乳腺癌患者共146例，均經(jīng)過(guò)術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，患者均為女性，年齡23～40歲，中位年齡36歲，占同期乳腺癌患者的13.6%(146/1 074)。

1.2 方法 患者乳腺癌組織ER(雌激素受體)，PR(孕激素受體)，HER-2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)，Ki-67(腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原)的免疫組化檢測(cè)資料完整，ER，PR陽(yáng)性病例判斷標(biāo)準(zhǔn)為:細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為有效陽(yáng)性細(xì)胞，且陽(yáng)性細(xì)胞≥10%即為陽(yáng)性病例;HER-2則依據(jù)腫瘤細(xì)胞膜的著色情況以及著色腫瘤細(xì)胞的百分比分為0，+，++，+++，其中(+++)≥30%記為陽(yáng)性病例，其余均為陰性;Ki-67以腫瘤細(xì)胞核著色陽(yáng)性細(xì)胞≥14%記為陽(yáng)性［3-4］;根據(jù)ER，PR，HER-2，Ki-67的免疫組化結(jié)果并參照2011年St.Gallen乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)進(jìn)行分子分型:Luminal A:［ER和(或)PR(+)，HER-2(-)，Ki67 ＜14%］;Luminal B:［ER 和(或)PR(+)，HER-2(-)，Ki67≥14%］或［ER和(或)PR(+)，HER-2(+)］;HER-2 過(guò)表達(dá)型:［ER(-)，PR(-)，HER-2(+)］;Basal-like 型:［ER(-)，PR(-)，HER-2(-)］。

1.3 觀察指標(biāo) 四種不同分子亞型年輕乳腺癌的分布比例，腫瘤最大徑，病理類(lèi)型，組織學(xué)分級(jí)，AJCC分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，觀測(cè)資料主要為計(jì)數(shù)資料，根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)選擇卡方檢驗(yàn)(普通資料)或秩和檢驗(yàn)(等級(jí)資料);顯著性水準(zhǔn)α =0.05。

2 結(jié)果

表1為不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征的整體比較。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:146例40歲以下浸潤(rùn)性乳腺癌患者中，Luminal A型24例;Luminal B型77例;HER2過(guò)表達(dá)型17例;Basal-like型28例。年輕乳腺癌各分子亞型在腫塊大小(P＜0.05)及組織學(xué)分級(jí)(P＜0.01)方面有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及AJCC(美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì))分期方面的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

對(duì)有顯著意義的兩項(xiàng)指標(biāo)(腫塊大小及組織學(xué)分級(jí))，再行進(jìn)一步的組間比較。發(fā)現(xiàn)，HER2過(guò)表達(dá)型及Basal-like型的腫塊均大于Luminal A型(P＜0.05)和Luminal B型(P＜0.05);而Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型及Basal-like型的組織學(xué)分級(jí)均高于Luminal A型(P均＜0.05)，另外Basallike型的組織學(xué)分級(jí)高于Luminal B型(P＜0.05，表2)。

3 討論

乳腺癌是威脅女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病趨向年輕化。目前結(jié)合腫瘤分子分型的概念對(duì)于從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)該疾病具有重要意義。根據(jù)2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專(zhuān)家共識(shí)將其分為四種分子亞型:Luminal A型、Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型及Basal-like型。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道年輕乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%［5］，本研究中年輕乳腺癌占同期患者的13.6%(146/1074)，其中Luminal A型24例，占16.4%;Luminal B型77例，占52.7%;HER2過(guò)表達(dá)型 17例，占 11.6%;Basal-like型28例，占19.2%。這與蘆海亮等［6］報(bào)道Luminal A型發(fā)病率為60.8%，Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型，Basal-like型分別為9.8%、3.5%、25.9%的結(jié)果有顯著差異;而與李云芬［7］等報(bào)道的Luminal A型、Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型及 Basal-like 型發(fā)病率分別為 8.2%、64.7%、16.7%、10.4%的結(jié)果相近。這種研究結(jié)論的差異主要是由于目前乳腺癌分子分型的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，以往大多數(shù)有關(guān)分子分型的文獻(xiàn)報(bào)道中并未將Ki-67納入分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，而2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議的專(zhuān)家共識(shí)在分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中制定了明確的Ki-67水準(zhǔn);另外由于新疆為多民族地區(qū)，本組資料中的研究對(duì)象分別來(lái)自漢族，維族，哈薩克族，回族等;不同民族，地域等因素也會(huì)對(duì)分子分型有一定影響［8］。

表1 不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征整體比較/例

表2 不同分子亞型年輕乳腺癌在腫塊大小及組織學(xué)分級(jí)方面的組間比較(χ2，P)

本組資料顯示年輕乳腺癌各分子亞型在臨床病理特征方面的差別主要存在于腫塊大小和組織學(xué)分級(jí)，這與魏志敏等［9］的研究報(bào)道相符。腫塊大小方面:HER2過(guò)表達(dá)型的腫塊大于 Lumina A型(P=0.02)和 Luminal B型(P=0.035)，Basal-like型的腫塊也大于 Lumina A 型(P=0.004)和Luminal B型(P=0.003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;組織學(xué)分級(jí)方面:Luminal B型(P=0.035)、HER2過(guò)表達(dá)型(P=0.008)、Basal-like型(P=0.000)的組織學(xué)分級(jí)均高于 Lumina A型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另外Basal-like型的組織學(xué)分級(jí)高于Luminal B型(P=0.001)。

另外本組研究發(fā)現(xiàn)，在年輕乳腺癌患者中主要以Luminal B型和Basal-like型為主，分別占52.7%和19.2%。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道Luminal B型乳腺癌［10］的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于其他三種亞型，且被指定為是具有低孕激素受體，高擴(kuò)散，激素治療較差的Lumina A型［11］，而且本研究顯示Luminal B型的組織學(xué)分級(jí)高于Lumina A型(P=0.035)，以Ⅱ級(jí)為主，占57.1%;而B(niǎo)asal-like型即基底細(xì)胞樣型乳腺癌，特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞不表達(dá)ER、PR及HER2，本組資料顯示在組織學(xué)分級(jí)方面Basal-like型以Ⅲ級(jí)為主，占71.4%，組間比較高于 Lumina A型(P=0.000)和 Luminal B型(P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Luminal B型和Basal-like型的以上特點(diǎn)均與年輕乳腺癌腫瘤細(xì)胞異型性較大，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差等特點(diǎn)相符。

相關(guān)研究顯示HER2過(guò)表達(dá)型在原發(fā)性乳腺癌中約占20% ～30%［12］，并且HER2基因突變導(dǎo)致其他信號(hào)因子及傳導(dǎo)通路異常，致使乳腺癌危險(xiǎn)增加。本組年輕乳腺癌患者中HER2過(guò)表達(dá)型17例，占11.6%，且腫塊直徑大于Luminal A型(P=0.02)和 Luminal B 型(P=0.035)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;組織學(xué)分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主，占58.8%，并且組織學(xué)分級(jí)高于Luminal A型(P=0.008)。這均與相關(guān)研究顯示的其擁有最差的5年無(wú)病生存和總生存率的特點(diǎn)相符［13］。雖然此型患者所占比例較少，但卻引起了各方的廣泛關(guān)注，研究提示口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(依維莫司)可以增加HER2過(guò)表達(dá)型癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的敏感性［13］，這也將為HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的治療提供一種新的選擇。

本研究未發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌各分子亞型在病理類(lèi)型，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各亞型均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面均以陰性或1～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，各組間比較無(wú)差異;臨床分期方面Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型、Basal-like型均以Ⅱ期為主，分別占45.4%、64.7%、60.7%;Luminal A 型以I期為主，占50%，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前通過(guò)綜合的分子分型技術(shù)可使腫瘤的分類(lèi)基礎(chǔ)由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的腫瘤分類(lèi)系統(tǒng)，這對(duì)于從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)乳腺癌具有重要意義，但是對(duì)于侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差的年輕乳腺癌患者由于目前分子分型各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，且本組資料樣本量有限，故有關(guān)年輕乳腺癌不同分子亞型的臨床病理特點(diǎn)及個(gè)體化治療仍有待進(jìn)一步臨床研究。

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