骨癌痛病理機制的研究進展

張瀟文綜述周慶輝審校

骨癌痛病理機制的研究進展

張瀟文綜述周慶輝審校

骨癌痛是中晚期癌癥常見的并發(fā)癥之一，早期診斷和治療對于患者生存質量的提高和壽命的延長尤為重要。骨癌痛發(fā)生時腫瘤細胞和相關的基質細胞釋放細胞因子，導致細胞外微環(huán)境酸化，破骨細胞的功能失調進而引起骨破壞和神經(jīng)纖維的損傷、破壞、增生和重建，引起一系列包含炎性和神經(jīng)性成分的復雜癥狀。目前現(xiàn)有治療方法還不能完全控制骨癌痛，仍需進一步的機制和藥物研究。

骨癌痛；病理機制；破骨細胞；骨破壞

骨癌痛是由基礎痛、自發(fā)痛和事件痛即運動誘發(fā)痛組成的復雜疼痛狀態(tài)?；A痛，是一種隨著疾病的進展強度不斷增加的持續(xù)鈍痛，傳統(tǒng)的止痛劑通?？梢钥刂?。自發(fā)痛和事件痛屬于暴發(fā)痛的范疇，是治療基礎疼痛的止痛方案控制不了的極端的疼痛，這種疼痛發(fā)作迅速、持續(xù)時間短，現(xiàn)有的止痛方案很難控制［1］，并與劑量依賴的副作用相關。研究人員不斷探索骨癌痛治療的新靶點，一系列諸如核因子-κB受體活化因子配基（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）抑制劑、抗神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）治療的新方法不斷地發(fā)展和涌現(xiàn)。由于骨癌痛的病理機制較為復雜，該文選取酸中毒、骨破壞等方面對骨癌痛的病理機制研究進展作一綜述。

1 骨癌痛中的酸中毒

來自乳腺、前列腺、甲狀腺、肺和腎等其他組織的腫瘤細胞轉移到骨，引發(fā)一系列如腫瘤生長、骨破壞、編織骨的形成等病理變化會引起疼痛、骨折和多血鈣癥［2］。腫瘤細胞自身不破壞骨但是其和相關的基質細胞表達的RANKL，可以和破骨細胞表達的核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）結合，RANKL／RANK通路的活化促進破骨細胞的增殖和肥大［3］。破骨細胞在癌癥導致的骨破壞中發(fā)揮了重要作用，并有助于骨癌痛的形成［4］。破骨細胞在一定時期是分化、多核的。在破骨細胞礦化的骨表面，組成破骨細胞的單核細胞通過維持細胞外的酸性微環(huán)境（pH＝4.0～5.0）來吸收骨。而且，無論破骨性和成骨性的癌癥都以破骨細胞的增殖和肥大為特征［5-6］。因此，破骨細胞介導的骨重建是細胞外質子的產(chǎn)物［7］，這些質子被看作是傷害感受器的強激動劑［8］。研究［8］表明感覺神經(jīng)元的亞集表達不同的酸敏感離子通道，兩種傷害感受器表達的酸敏感離子通道是辣椒素受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和酸敏感離子通道3（acid-sensing ion channel 3，ASIC-3），這兩種通道在破骨細胞導致的酸環(huán)境pH降至4.0～5.0時發(fā)生敏化和激動。由于破骨細胞產(chǎn)生的酸過多，腫瘤基質和腫瘤壞死區(qū)域的細胞外pH值比周圍正常組織低。由于炎癥和免疫細胞侵犯腫瘤基質，這些細胞也釋放可以導致酸增多的質子［9］。破骨細胞通過在其和即將破壞的骨之間構建一個高度酸化的“灣”或“坑”，激活TRPV1或是ASIC3通路，從而促進骨癌痛的發(fā)展［3］。推測破骨細胞導致的酸性微環(huán)境通過激活支配骨髓、礦化的骨和骨膜的酸敏感傷害感受器從而引發(fā)骨癌痛。

Drake et al［5］發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽的抗骨吸收作用可以同時減少骨癌痛、骨破壞和骨內(nèi)腫瘤的生長，雖然其有關節(jié)痛和下頜關節(jié)壞死等副作用，但可以肯定二磷酸鹽提高了骨癌痛患者的生存率；二磷酸鹽是一類對鈣離子通道有高度的親和性，可以快速與礦化骨基質結合而具有抗骨吸收作用的焦磷酸鹽類似物；破骨細胞在破骨細胞-骨交界面通過內(nèi)吞和胞吐作用吸收骨破壞產(chǎn)物（包括和骨結合的二磷酸鹽）。另有報道［10］二磷酸鹽進入破骨細胞后參與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的能量代謝（不含氮的二磷酸鹽）或是甲戊二羥酸途徑（含氮的二磷酸鹽），首先引起破骨細胞的功能障礙，最終導致破骨細胞的凋亡。因為支配骨的大量神經(jīng)纖維表達酸敏通路TRPV1［9］。二磷酸鹽減輕骨癌痛的另一種途徑可能是減輕破骨細胞所引起的酸中毒，從而減少感覺神經(jīng)纖維上離子敏感TRPV1或是ASIC3受體的活化。

另一種減少破骨細胞重吸收的有效方法是干擾RANKL與RANK結合，這個過程需要破骨細胞的增殖和成熟。目前的一種療法是阻斷破骨細胞的基本調控因子RANKL，即anti-RANKL療法。Honore et al［3］在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)用氧基聚明膠阻斷RANKL，減弱了骨癌痛、骨重建和骨內(nèi)腫瘤的生長，使用骨保護素或是地諾單抗，一種完全人源化的阻斷RANKL的單克隆抗體干擾RANKL與RANK的結合，給藥2 d后破骨細胞幾乎完全失活，血漿中骨吸收的標志物明顯減少，在小鼠骨癌痛模型中可以看到骨癌痛明顯緩解。目前小范圍的臨床研究［11］已經(jīng)證實，當骨髓瘤和乳腺癌轉移到骨時，地諾單抗可以顯著地減少腫瘤引起的骨重吸收和骨折、疼痛。二磷酸鹽或是RANKL結合分子通過阻止破骨細胞活動減輕骨癌痛，或是至少可以抑制破骨細胞引起的酸中毒。研究［3］表明這兩類藥物可以降低破骨細胞的功能，從而減輕骨癌痛的程度和腫瘤引起的骨折的發(fā)生。這些都可以顯著提高骨癌痛患者的生活質量。

2 骨癌痛中的骨破壞

除了酸中毒，破骨細胞過度重吸收導致的骨破壞會引起骨的機械不穩(wěn)定和骨折，進而使支配骨的機械敏感性感覺神經(jīng)纖維發(fā)生機械變形［12］。阻止破骨細胞重吸收的療法不僅減少破骨細胞導致的酸中毒，還維持骨的機械強度。在生理條件下，正常骨重建時成骨細胞的骨形成和破骨細胞的重吸收之間保持相對平衡的狀態(tài)。成骨性或是溶骨性骨破壞的發(fā)生隨著不同的癌細胞類型而異，都可以損傷骨的微結構和機械強度，在許多轉移性的骨癌中會出現(xiàn)成骨性的骨破壞，導致骨折風險的增加［6］。溶骨性的骨破壞是由于破骨細胞的增殖和肥大引起的，這反過來促進各種酸裂解酶的釋放來誘導骨重建，并導致骨降解和腫瘤周圍微環(huán)境的pH值的降低［8］。成骨和破骨的腫瘤細胞導致的機械強度和礦化骨穩(wěn)定性的減弱，伴隨著顯著的骨重建，通常無害的機械壓力可以導致支配骨的機械敏感神經(jīng)纖維的失真和活化。因此，保持骨的穩(wěn)定性或是復原在生理位置上，會大大地減少骨折引起的疼痛［13］。

骨腫瘤生長可以導致顯著的骨重建，由此導致的骨骼問題成為臨床的一大難題。一項影像學研究［14］在大鼠骨癌痛模型中用磁共振成像技術（MRI）和微型X線電腦斷層掃描（μCT）來研究疼痛相關行為是否與腫瘤進展和骨重建相關，結果顯示，增加的腫瘤體積與機械痛覺超敏的增加和負重赤字正相關；松質骨和皮質骨的骨退化表現(xiàn)為不同的類型，其中松質骨的退化發(fā)生得比皮質骨早，同時在皮質骨和松質骨中，骨退化與機械痛超敏和負重赤字正相關，松質骨的體積在腫瘤生長的早期就受到了影響，然而，皮質骨的退化更多的與腫瘤的體積成一定的比例。在臨床上，這些成像技術可以在疾病早期觀察到腫瘤的進展，從而預測疼痛的發(fā)生，特別是在腫瘤生長的早期發(fā)現(xiàn)松質骨的破壞可以為骨癌痛潛在患者提前進行預防性治療。二磷酸鹽和anti-RANKL療法能控制破骨細胞導致的酸中毒，減少腫瘤細胞導致的破骨細胞的重建，保護骨的機械強度，減少骨折的發(fā)生。這些療法對于控制癌癥的骨轉移引起的疼痛非常有效。

3 骨癌痛中的神經(jīng)性成分和炎性成分

在肉瘤、前列腺癌骨轉移和胰腺癌導致的癌痛模型中，在腫瘤細胞侵犯正常組織中，首先接觸、損傷和破壞感覺神經(jīng)纖維末端。腫瘤細胞不斷地增殖和壞死，并在新血管營養(yǎng)支持下病理性增生，被侵犯的感覺神經(jīng)纖維呈現(xiàn)出不連續(xù)、分散的外觀［15］。腫瘤引起感覺神經(jīng)纖維從最初的激活到后來的損傷，伴隨著持續(xù)運動誘發(fā)痛行為的增加。在其他外周神經(jīng)損傷的模型和非癌神經(jīng)痛的模型中也發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)元胞體周圍衛(wèi)星細胞的肥大，轉錄因子ATF-3受體功能的上調，巨嗜細胞的滲透等病理性改變［15］。骨癌痛在加巴噴丁，一種被證實對神經(jīng)痛有效的療法，長期服用可以使背角神經(jīng)元正?；瑴p弱大鼠骨癌痛的痛行為［16］的作用下減弱，表明骨癌痛本質上可能是一種神經(jīng)痛［14］。

骨由交感和感覺神經(jīng)元組成的致密的網(wǎng)絡所支配，一直以來從密度上看骨膜被認為是骨神經(jīng)支配最多的地方，但是從總量上考慮，神經(jīng)纖維最多的地方是骨髓，其次是骨的礦化部分，最后是骨膜［17］。大小有別、神經(jīng)化學性質各異、節(jié)段性分布不同的神經(jīng)纖維建立支配骨的神經(jīng)通路，從骨投射到背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG），同時脊髓背角被證明與傷害性感受功能密切相關［18］。支配骨和骨髓的有髓鞘和無髓鞘的感覺神經(jīng)纖維都出現(xiàn)了損傷［19］。骨中的腫瘤細胞導致骨膜中感覺和交感神經(jīng)的病理性增生和重建［20］。高度無序的病理性增生引起感覺和交感神經(jīng)纖維密度的增加，并形成神經(jīng)瘤樣物質。這種病理狀態(tài)與在一定條件下產(chǎn)生自發(fā)異位疼痛相似，如復雜區(qū)域疼痛綜合征。因此，可以推測腫瘤細胞引起的神經(jīng)瘤樣結構可能促進了暴發(fā)痛或運動誘發(fā)痛的產(chǎn)生［1，21］。神經(jīng)瘤的形成不僅有形態(tài)學上的變化，同樣有感覺和交感神經(jīng)纖維的重建。在正常的健康骨中，感覺和交感神經(jīng)纖維是分離的。然而，腫瘤導致的增生引起了兩種纖維的混合生長，使交感神經(jīng)纖維可能引發(fā)的傷害性刺激，可以興奮附近的感覺神經(jīng)纖維［1］。另外，病理性增生和神經(jīng)瘤的形成可能與腫瘤細胞和腫瘤相關基質細胞表達和釋放NGF有關。用NGF特異性抗體治療可以阻止病理性增生和緩解疼痛［21］，但是對腫瘤的生長和骨破壞沒有影響，這顯示了NGF在骨癌痛的形成中具有重要的作用。

盡管炎性成分只對整體疼痛狀態(tài)起到了部分的作用，在臨床上非甾體抗炎藥也只是作為強止痛藥的補充，但是患者往往受益于這種潛在的補充作用。非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）通路產(chǎn)生止痛作用，因而促進前列腺素的產(chǎn)生，腫瘤細胞和巨噬細胞表達高水平的COX-2［22］。長期和臨時注射COX-2抑制劑可以減輕持續(xù)性痛和運動誘發(fā)痛，同時還可以有效地降低腫瘤的負荷和骨破壞的程度［23］。毛應啟梁等［24］在大鼠脛骨癌痛模型中發(fā)現(xiàn)原本無明顯鎮(zhèn)痛作用的電針和COX-2抑制劑西樂葆合用以后在一定程度上緩解了大鼠的癌痛，提示電針與西樂葆具有協(xié)同作用。這一協(xié)同作用提示兩者合用不僅減少西樂葆的用量，還可以有效增強電針在骨癌痛中的鎮(zhèn)痛效果，但是這種協(xié)同作用的機制有待于進一步研究。

Zhang et al［25］應用大鼠脛骨癌痛模型發(fā)現(xiàn)應用Long-Teng-Tong-Luo（7種中藥組成的復合制劑）外敷可以通過降低DRG中的瞬時受體電位陽離子通道和脊髓中的白介素17受體A的功能活動從而抑制癌痛的產(chǎn)生，在未來中醫(yī)中藥對于預防和治療骨癌痛的作用也值得期待。

4 展望

骨癌痛是一種機制復雜又獨特的慢性疼痛。其產(chǎn)生首先由腫瘤細胞和其相關基質細胞及破骨細胞釋放細胞因子，使破骨細胞增殖和肥大并維持酸性的微環(huán)境，促進破骨細胞對骨的重吸收從而引起骨破壞，進而激活傷害性感受器，隨后損傷的感覺神經(jīng)元進一步增強疼痛；另外，釋放的細胞因子NGF可促進神經(jīng)纖維病理性生長和神經(jīng)瘤的形成，這些因素都可以促進中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，導致骨癌痛的產(chǎn)生和發(fā)展?，F(xiàn)有的骨癌痛模型已經(jīng)基本可以模擬骨癌痛患者的臨床狀態(tài)，不斷改進的模型和實驗方法不但可以深入研究已得到認可的療法如二磷酸鹽類、RANKL抑制劑、抗NGF治療等，也為新療法的研究提供了良好的基礎，促進骨癌痛研究更好地發(fā)展，最終有效緩解骨癌痛，改善患者的功能狀態(tài)和生活質量。

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R 361

A

1000-1492（2015）12-1835-04

時間：2015-11-18 10：12：35

http：／／www.cnki.net／KCMS／detail／34.1065.R.20151118.1012.064.html

2015-09-08接收

國家自然科學基金面上項目（編號：81373756）

第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200433

張瀟文，女，碩士研究生；

周慶輝，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，責任作者，E-mail：jcimzqh＠163.com