吳圓圓 姜達(dá)

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，石家莊050011

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，3%～10%的乳腺癌患者在就診時(shí)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前認(rèn)為ABC仍是不可治愈的疾病，其治療的主要目的是通過(guò)系統(tǒng)治療以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。在過(guò)去的25年中，隨著治療理念的更新及新的治療方法的出現(xiàn)，ABC患者的3年生存率從27%增加到了44%[1]。并且，近年來(lái)也有許多研究報(bào)道ABC患者采用原發(fā)灶局部治療可改善其生存，本文復(fù)習(xí)近年相關(guān)文獻(xiàn)，以期為ABC的治療提供參考。

1 原發(fā)灶局部處理的理論依據(jù)

乳腺癌是一種體表腫瘤，與內(nèi)臟腫瘤相比，這一特點(diǎn)客觀上為手術(shù)切除等局部治療提供了更大程度上的可行性；對(duì)ABC而言，還有研究證實(shí)手術(shù)切除等局部治療具有一定的合理性。理論依據(jù)為：①原發(fā)灶切除消除了腫瘤進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的根源[2-6]。②原發(fā)灶切除可能去除了由其產(chǎn)生的促進(jìn)轉(zhuǎn)移的各種生長(zhǎng)因子的來(lái)源[7]。③有數(shù)據(jù)顯示原發(fā)灶切除可能與恢復(fù)宿主的免疫活性有關(guān)[8-9]，而腫瘤組織的免疫逃避是腫瘤耐藥及復(fù)發(fā)的根源[10]。ABC 患者中存在有 CD44+、CD24-細(xì)胞，而這類細(xì)胞對(duì)化療藥物先天耐藥。原發(fā)灶的局部治療，可重建患者的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫應(yīng)答恢復(fù)，發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[11]。④原發(fā)灶切除可能會(huì)降低腫瘤負(fù)荷，并且使后續(xù)的系統(tǒng)治療更有效[9]。然而仍有學(xué)者持相反意見，認(rèn)為對(duì)于ABC患者原發(fā)灶切除可能會(huì)加速其復(fù)發(fā)，其理由是：①消除原發(fā)灶抑制后將會(huì)使血管形成增加。②手術(shù)切口將會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)因子及免疫抑制因子的釋放[8，12]。

2 局部處理的適應(yīng)證

目前，局部治療的適應(yīng)證尚未有公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有回顧性研究已經(jīng)對(duì)不同的患者可能從局部治療中所取得的最大獲益進(jìn)行了闡述[7-8，13-17]。幾乎所有研究都表明，年齡為局部治療獲益的重要因素之一。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究表明，在接受手術(shù)治療的患者中總生存時(shí)間（overall suvivial，OS）得到延長(zhǎng)，尤其是年齡＜50歲（P=0.02）的患者[15]。與之相比，老年和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者未觀察到OS的延長(zhǎng)。

一些研究在對(duì)種族進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，與亞洲人和非洲人相比，白種人在接受局部治療后可能有更多的生存獲益。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移部位越少，尤其是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位越少，越應(yīng)該進(jìn)行局部治療。僅一個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者預(yù)后明顯優(yōu)于多個(gè)轉(zhuǎn)移灶者，而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者預(yù)后明顯差于骨或軟組織轉(zhuǎn)移者[7-8，13，15-16]。因此，單個(gè)轉(zhuǎn)移灶或非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（骨或軟組織）是原發(fā)灶切除的指征。

另外，一些研究也顯示局部治療對(duì)于激素受體陽(yáng)性或HER2過(guò)表達(dá)的患者更有益。在一項(xiàng)探索性分析中，Neuman等[14]認(rèn)為生存的改善和局部手術(shù)相關(guān)，這局限于ER/PR陽(yáng)性或HER2過(guò)表達(dá)的患者（p＜0.004）；而在三陰性乳腺癌患者中手術(shù)的介入與改善生存無(wú)關(guān)（P=0.44）?；谶@些結(jié)果，學(xué)者們假定手術(shù)對(duì)于接受內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療的患者是有益的。并且一些回顧性分析還發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)化療后腫塊退縮明顯的患者，局部治療后達(dá)到長(zhǎng)期生存的可能性較大；而誘導(dǎo)化療無(wú)效的患者，局部治療對(duì)生存獲益不明顯。

3 原發(fā)灶手術(shù)切除對(duì)生存的影響

在過(guò)去的15年中，一些回顧性研究顯示初診ABC 患者可能從原發(fā)灶切除中獲益[2-9，13，15]。但對(duì)于初診ABC患者，原發(fā)灶是否進(jìn)行手術(shù)的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，一些研究顯示如果可達(dá)到切緣陰性和無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則可考慮切除原發(fā)灶[13]。

到目前為止，部分已發(fā)表的回顧性研究顯示，原發(fā)灶切除與生存率的改善顯著相關(guān)[2-4，8，13-14，18-21]。另外一些研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶切除存在改善生存的趨勢(shì)[7，22-23]。其中原發(fā)灶切除患者占入組患者的33%～61%，總死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）值為0.47～0.71，在支持手術(shù)的研究中總HR值為 0.65（95%CI：0.59～0.72）[24]。這些回顧性研究中報(bào)道，接受局部治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival，mPFS）為18～42個(gè)月，而未接受局部治療組的為7～28個(gè)月[25]。其他與生存相關(guān)的變量有年齡、原發(fā)腫塊的特征、切緣特征、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和部位，以及系統(tǒng)治療。此外，手術(shù)組患者較非手術(shù)組患者更年輕[3-4，7-8，13，15，18-19，22]、腫塊更小[4，8，13-14，18-19]、1 個(gè)以上 的 轉(zhuǎn) 移 部 位 較 少 見[2-3，13-14，18-19，23]，以及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移少且少見[2-4，13，18-19，23]。

多位學(xué)者的觀點(diǎn)說(shuō)明了原發(fā)灶手術(shù)切除對(duì)于OS 的重要性[2，13，18-19，26]。其中，Ruiterkamp 等[19]的研究中有40%的患者接受了原發(fā)灶手術(shù)切除，單因素分析結(jié)果表明手術(shù)組中位生存時(shí)間顯著高于非手術(shù)組，分別為31個(gè)月和14個(gè)月，5年生存率分別 為 24.5%（95%CI：18.9～30.1）和 13.1%（95%CI：9.5～16.7）。對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)在各個(gè)分層中均可延長(zhǎng)患者的OS（p＜0.01）。接受手術(shù)治療的患者，對(duì)于生存時(shí)間的改善，保乳術(shù)組與根治術(shù)組的組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）；與未行腋下淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）的患者相比，ALND的患者趨向于有較好的OS，但這種差異在治療1年后受到限制。在多因素Cox回歸分析中，手術(shù)似乎是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.62；95%CI：0.51～0.76；p＜0.0001），其他獨(dú)立預(yù)后因素有轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（P=0.0002）、系統(tǒng)治療（p＜0.0001）、年齡（50～69歲，P=0.03；＞70歲，P=0.0005）。近期的2項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了上述觀點(diǎn)[27-28]，其中的一項(xiàng)薈萃分析包括了10個(gè)研究（9個(gè)回顧性隊(duì)列研究，1個(gè)回顧性病例對(duì)照研究），入組了28 693例患者，進(jìn)行了手術(shù)組與非手術(shù)組效果的對(duì)比。手術(shù)組與非手術(shù)組3年生存率分別為 40%和 22%（OR=2.32；95%CI：2.08～2.6；p＜0.01）[27]。

一些研究不但提示手術(shù)為生存獲益的獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了切緣狀態(tài)的重要性。進(jìn)行這些研究的科研工作者推斷切緣陰性的患者較陽(yáng)性患者存在更好的生存獲益的趨勢(shì)[2，13，26-27]；僅 1項(xiàng)研究提示兩者無(wú)差異[14]。2002年Khan等[2]第一次大規(guī)?？偨Y(jié)了初診ABC患者局部治療對(duì)長(zhǎng)期生存的影響。該項(xiàng)研究入組16 023例患者，其中42.8%的患者為非手術(shù)組，57.2%的患者為手術(shù)組；手術(shù)組中38.3%的患者接受乳房部分切除術(shù)（partial mastectomy，PM），而61.7%的患者接受全乳房切除術(shù)（total mastectomy，TM）。上述3組的平均生存時(shí)間分別為19.3個(gè)月、26.9個(gè)月和31.9個(gè)月，3年生存率分別為17.3%、27.7%和31.8%。單因素分析顯示，對(duì)于切緣陰性的患者，PM組和TM組的3年生存率分別為34.7%和35.7%；而切緣陽(yáng)性的患者分別為26.4%和26.1%，由此可知，切緣狀態(tài)是改善生存的獨(dú)立因素。由于TM組較PM組切緣陰性率更高（63%vs 45%），因此，可能解釋了TM組較PM組有更好的生存獲益的原因。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示以下4項(xiàng)為獨(dú)立預(yù)后因素：原發(fā)灶手術(shù)切除、系統(tǒng)治療、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和轉(zhuǎn)移灶的類型（內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）。Rapiti等[13]的研究也顯示，與未行原發(fā)灶切除術(shù)的患者相比，切緣陰性患者的原發(fā)灶完全切除可降低約40%的乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.6；95%CI：0.4～1.0；P=0.049）。切緣陽(yáng)性患者與非手術(shù)患者在生存時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Harris等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)近期薈萃分析再次證實(shí)了上述觀點(diǎn)?？傊?，對(duì)于切緣陰性的患者進(jìn)行原發(fā)灶的完全切除，其生存時(shí)間可能得到改善?？梢?，目前手術(shù)治療已不僅僅是姑息治療手段，而且具有延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的作用，患者甚至可能得到治愈[28]。

目前也有多項(xiàng)研究探討對(duì)于不同分子亞型，原發(fā)灶手術(shù)切除是否可帶來(lái)生存獲益[14，17-18，20，23，29-30]。Neuman等[14]的研究結(jié)果顯示，HER2陰性（P=0.001）、腫塊較?。≒=0.05）和孤立的轉(zhuǎn)移（p＜0.0005）的患者獲得手術(shù)治愈的概率更大，中位生存時(shí)間為35個(gè)月。在Cox回歸分析中顯示ER陽(yáng)性（HR=0.47；95%CI：0.29～0.76）、PR 陽(yáng)性（HR=0.57；95%CI：0.36～0.90）和 HER2 過(guò)表達(dá)（HR=0.51；95%CI：0.34～0.77）對(duì)生存的改善有預(yù)測(cè)性，且手術(shù)有改善生存的趨勢(shì)（HR=0.71；95%CI：0.47～1.06）。在探索分析中顯示ER/PR陽(yáng)性或HER2過(guò)表達(dá)的患者中，對(duì)于生存的改善，手術(shù)組與非手術(shù)組的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.004）。在三陰性乳腺癌患者中未觀察到生存獲益（P=0.44）。結(jié)果提示，對(duì)于ER/PR陽(yáng)性或HER2過(guò)表達(dá)的患者，在有效靶向治療的前提下，原發(fā)灶手術(shù)切除是有價(jià)值的。Nguyen等[17]和Lang等[30]的研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，且Petrelli等[29]的薈萃分析也顯示激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)為生存獲益的獨(dú)立因素。由此可見，以上研究結(jié)果與目前指南共識(shí)等關(guān)于乳腺癌不同分子亞型對(duì)生存影響的觀點(diǎn)是一致的。

目前尚無(wú)以ALND對(duì)生存的影響為主要研究終點(diǎn)的報(bào)道[31]，但是有部分回顧性研究提供了關(guān)于ALND 的 信 息[3-4，13-14，19，30]。 其 中 3 項(xiàng) 研 究 分 析 了ALND對(duì)生存的影響，都發(fā)現(xiàn)ALND存在改善OS的趨勢(shì)，但無(wú)顯著差異[13，19，30]。Rapiti等[13]的研究對(duì)ALND進(jìn)行了亞組分析，對(duì)于切緣陰性的患者，ALND組與未行ALND組均可降低乳腺癌相關(guān)的死亡率，但ALND組效果似乎更顯著，雖然兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.2，95%CI：0.02～1.9；HR=0.7，95%CI：0.4～1.2）。目前，僅有幾項(xiàng)回顧性研究提出ALND無(wú)獲益；原因是其可能的不良反應(yīng)如水腫、疼痛、上肢活動(dòng)等使患者受限，對(duì)于預(yù)期壽命不長(zhǎng)的ABC患者，其不作為例行手術(shù)以避免患者額外的痛苦。因此，需綜合考慮患者的生活質(zhì)量以判斷對(duì)患者進(jìn)行ALND是否合適。且目前尚無(wú)關(guān)于ABC原發(fā)灶手術(shù)切除的前瞻性研究評(píng)估ALND對(duì)生存的影響及其獲益人群。

4 局部放療對(duì)生存的影響

在初診ABC患者中局部放療的作用尚不清楚。目前關(guān)于此方面尚無(wú)前瞻性隨機(jī)研究。在回顧性研究及大型數(shù)據(jù)庫(kù)中，普遍認(rèn)為初診ABC患者原發(fā)灶的放療可能不能帶來(lái)生存獲益[32]。然而，事實(shí)是在初診ABC患者中原發(fā)灶的放療通常與手術(shù)聯(lián)合，因此，單獨(dú)手術(shù)與放療的效果難以辨別。

Bourgier等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示，放療組與手術(shù)聯(lián)合放療組相比，3年轉(zhuǎn)移灶的無(wú)進(jìn)展生存率分別為20%和39%，3年生存率分別為39%和57%。研究顯示，ER狀態(tài)（p＜0.0001）和轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（P=0.003）為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，而年齡（P=0.05）、ER狀態(tài)（p＜0.0001）為OS的獨(dú)立預(yù)后因素。上述預(yù)后因素在兩組間的分配存在顯著差異，因此，調(diào)整上述預(yù)后因素后的結(jié)果顯示兩組對(duì)PFS（P=0.82）和OS（P=0.83）無(wú)顯著差異。在2014年ASCO發(fā)表的一項(xiàng)最新研究中，其結(jié)果顯示接受手術(shù)組或手術(shù)聯(lián)合放療組的患者較僅接受放療組或未接受局部治療組的患者有更好的生存獲益（p＜0.001）[34]。但是，Le等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示，入組581例初診ABC患者中，320例接受了局部區(qū)域治療（locoregional therapy，LRT），其中249例（78%）僅接受放療，41例（13%）接受手術(shù)聯(lián)合輔助放療，30例（9%）僅接受手術(shù)治療。對(duì)上述患者中位隨訪39個(gè)月后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其結(jié)果顯示LRT組與未接受LRT組的3年生存率分別為43.4%和26.7%（P=0.00002）。在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，對(duì)于生存的改善LRT組與未接受LRT組的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0005）。多因素生存分析顯示診斷年齡、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療和LRT均可作為ABC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，可降低30%的乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)研究中LRT多為單獨(dú)進(jìn)行局部放療，故認(rèn)為根治性放療（70～80 Gy）可作為另一種有效的選擇，從而改善患者的生存。但在亞組分析中顯示僅骨轉(zhuǎn)移患者未從LRT中獲益，其轉(zhuǎn)移灶的PFS分別為42個(gè)月和34個(gè)月，3年生存率分別為56%和49.1%（P＞0.05）。Badwe等[35]的研究結(jié)果也顯示在誘導(dǎo)化療后疾病進(jìn)展者不適合接受手術(shù)治療，但仍可從放療中取得生存獲益。可見，原發(fā)灶放療與手術(shù)切除的指征和獲益人群可能存在一定的差異。

綜合分析局部手術(shù)后患者的情況，如手術(shù)切緣陽(yáng)性、腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性和脈管瘤栓等，都需要進(jìn)行胸壁和鎖骨上區(qū)的根治性放療，以期獲得遠(yuǎn)期生存[13，36]。可見目前的回顧性研究結(jié)果顯示局部放療可使患者取得生存獲益，可能改變放療僅為姑息治療的傳統(tǒng)觀念。鑒于回顧性研究偏移的存在，需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)研究的證實(shí)。

5 局部治療最佳時(shí)機(jī)的選擇

何時(shí)進(jìn)行局部治療才能夠使患者得到生存獲益也是學(xué)者們普遍關(guān)注的問(wèn)題。盡管一些學(xué)者已經(jīng)在嘗試解決這一問(wèn)題[22-23，26，35，37-38]，但一直未達(dá)成共識(shí)。Rao等[26]對(duì)75例患者進(jìn)行了研究，患者在確診后接受化療（含蒽環(huán)類）或內(nèi)分泌治療，然后根據(jù)手術(shù)距離確診時(shí)間分為3個(gè)月內(nèi)、3～9個(gè)月和9個(gè)月之后共3組，來(lái)探討局部治療的最佳時(shí)機(jī)。結(jié)果表明，3個(gè)月之后進(jìn)行手術(shù)治療的患者5年轉(zhuǎn)移灶的PFS優(yōu)于3個(gè)月之內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療的患者。這可能得益于充分誘導(dǎo)化療后腫瘤分期降低，使原發(fā)病灶更容易完整切除。Badwe等[35]進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果，經(jīng)過(guò)6個(gè)周期的誘導(dǎo)化療后局部治療組（手術(shù)或放療）比單純觀察組有更好的PFS。Cady等[22]的研究也證實(shí)，化療后疾病得到緩解的患者再進(jìn)行序貫局部治療可取得明顯的生存獲益；反之，無(wú)緩解者直接手術(shù)或先手術(shù)治療后序貫化療的患者無(wú)生存獲益。最近，一項(xiàng)前瞻性觀察的研究再次強(qiáng)調(diào)有反應(yīng)的系統(tǒng)治療可能取得手術(shù)獲益，而無(wú)反應(yīng)者未見手術(shù)獲益[39]。以上事實(shí)說(shuō)明對(duì)于ABC患者進(jìn)行局部治療時(shí)機(jī)的選擇尤為重要，應(yīng)盡可能在充分有效的系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上再進(jìn)行更合適。

6 回顧性研究的偏移

由于目前的研究包括相關(guān)薈萃分析多為回顧性研究，均有其局限性，如患者及治療選擇所致的偏移；且大部分研究嘗試通過(guò)多因素分析控制混雜因素。即使進(jìn)行局部治療，在特定的人群中仍是以手術(shù)更為普遍，而且具備以下特征者更適宜手術(shù)切除，如年輕[3-4，7，17-19]、白種人[18]、并發(fā)病少[19]、腫塊小[4，18，14，17]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少[3，17]、ER 陽(yáng)性[8，18]，以及轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷較低（尤其是僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移者）[3，13-14，17-19，23]。除上述回顧性研究存在的固有偏移外，很大程度上也是由于初診ABC患者病情復(fù)雜、并發(fā)癥多等因素使臨床醫(yī)生可能采取了不同的操作模式而導(dǎo)致了偏差，如不同患者在系統(tǒng)治療中也存在著多種選擇。

7 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

目前大部分回顧性研究顯示原發(fā)灶局部治療存在生存獲益。為進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)果，多個(gè)國(guó)家發(fā)起了6項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些試驗(yàn)中，4項(xiàng)還在進(jìn)行，2項(xiàng)近期已經(jīng)完成[40-41]。除了局部治療對(duì)于初診ABC患者是否有生存獲益這一主要問(wèn)題外，這些前瞻性試驗(yàn)還對(duì)諸多相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了討論，如局部治療獲益患者的選擇，手術(shù)是否與放療聯(lián)合及其價(jià)值，手術(shù)方式的選擇（根治術(shù)或腫塊切除術(shù)），以及局部治療最佳時(shí)機(jī)的選擇等。

首先，2005年在印度TATA紀(jì)念醫(yī)院（the TATA Memorial Hospital）開始了第一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（NCT00193778）[40]。該研究納入了350例初診ABC且預(yù)期生存時(shí)間為1年的患者；給予6個(gè)周期的誘導(dǎo)化療（誘導(dǎo)內(nèi)分泌治療的應(yīng)用較罕見），然后隨機(jī)分為伴或不伴放療的局部治療組與無(wú)局部治療組，并且在化療結(jié)束后，兩組患者中有內(nèi)分泌治療指征的患者接受標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療。本研究主要終點(diǎn)是OS；次要終點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管緊張素和內(nèi)皮抑素的改變。中位隨訪17個(gè)月后的結(jié)果顯示，局部治療組與非局部治療組的中位OS無(wú)差異（18.8個(gè)月vs 20.5個(gè)月，P=0.60），2年生存率分別為40.8%和43.3%。通過(guò)Cox回歸模型調(diào)整年齡、ER狀態(tài)、HER2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位（內(nèi)臟或骨或內(nèi)臟+骨）和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目后，OS在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.00；95%CI：0.76～1.33；P=0.98）。此項(xiàng)研究還顯示，局部治療組的PFS在接受手術(shù)的患者中顯著改善；而轉(zhuǎn)移灶的PFS則更短，推測(cè)這可能與原發(fā)灶切除給轉(zhuǎn)移灶帶來(lái)的潛在負(fù)面效應(yīng)有關(guān)。

日本的JCOG1017試驗(yàn)和美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）進(jìn)行的E2108研究還在進(jìn)行中，且這兩項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是十分相似的。JCOG1017試驗(yàn)計(jì)劃入組410例新診斷的ABC患者，比較原發(fā)灶切除聯(lián)合系統(tǒng)治療與單獨(dú)系統(tǒng)治療的有效性。經(jīng)3個(gè)月的系統(tǒng)治療后，對(duì)系統(tǒng)治療有反應(yīng)的患者隨機(jī)分為手術(shù)組和繼續(xù)系統(tǒng)治療組（無(wú)需放療）。該研究主要研究終點(diǎn)是OS；次要研究終點(diǎn)是局部復(fù)發(fā)率、局部控制率和原發(fā)灶切除后對(duì)轉(zhuǎn)移灶的作用[42]。E2108研究（NCT01242800）計(jì)劃招募368例ABC患者。所有患者根據(jù)NCCN或相似的指南選擇誘導(dǎo)系統(tǒng)治療，治療16～32周后無(wú)疾病進(jìn)展的患者隨機(jī)分為包括手術(shù)或放療的局部治療組和繼續(xù)系統(tǒng)治療組。主要研究終點(diǎn)是OS；次要研究終點(diǎn)是生活質(zhì)量等。截至2014年3月已入組209例患者，并且此試驗(yàn)計(jì)劃在2015年上半年結(jié)束。

上述3項(xiàng)前瞻性研究的共同點(diǎn)是在有效的誘導(dǎo)治療前提下再進(jìn)行隨機(jī)分組，從而證實(shí)局部治療對(duì)遠(yuǎn)期生存的意義。從已得到的初步結(jié)果來(lái)看，局部治療應(yīng)該在充分有效的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行。

也有一些與上述3項(xiàng)前瞻性研究設(shè)計(jì)略有不同的試驗(yàn)，其中土耳其的MF 07-01試驗(yàn)（NCT00557986）共入組了278例可評(píng)估患者，該項(xiàng)研究在入組后隨機(jī)分為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后系統(tǒng)治療組和單獨(dú)系統(tǒng)治療組，并規(guī)定保乳術(shù)患者應(yīng)采取原發(fā)灶放療的治療方法。主要研究終點(diǎn)是OS；次要終點(diǎn)為PFS、生活質(zhì)量和局部治療相關(guān)的發(fā)病率（morbidity related to locoregional treatment）[43]。在中位隨訪 18 個(gè)月后，到目前為止未見顯著生存獲益，手術(shù)組與非手術(shù)組的mPFS分別為46個(gè)月和42個(gè)月（HR=0.76；95%CI：0.49～1.16；P=0.2）。多個(gè)非計(jì)劃亞組分析（unplanned subset analyses）的結(jié)果顯示，對(duì)孤立骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)存在獲益的可能性（HR=0.23，P=0.02）；而關(guān)于局部復(fù)發(fā)的分析尚不充足[41]。目前尚有2項(xiàng)與MF07-01試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似的研究還在進(jìn)行，分別為荷蘭的SUMBIT試驗(yàn)（NCT01392586）[44]和奧地利的 POSYTIVE 試驗(yàn)（NCT01015625），其結(jié)果都是值得期待的。

即使局部治療對(duì)于ABC患者OS的改善有一定 價(jià) 值 ，但 仍 有 諸 多 不 同 的 看 法 存 在[7，22-23，37]。Leung等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究探討了局部治療與OS的關(guān)系。單因素分析表明手術(shù)組患者與非手術(shù)組患者相比存在著生存優(yōu)勢(shì)，生存時(shí)間分別為25個(gè)月和13個(gè)月（Wilcoxon分析，P=0.004；Log-rank分析，P=0.06）；含化療組與不含化療組病例的平均生存時(shí)間分別為25個(gè)月和8個(gè)月（Wilcoxon分析，p＜0.0001；Log-rank分析，P=0.02）。而多因素分析結(jié)果表明，單純化療組、化療聯(lián)合放療組和化療聯(lián)合手術(shù)組的平均生存時(shí)間分別為21個(gè)月、40個(gè)月和22個(gè)月，且3組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank分析，P=0.36）。該研究的結(jié)果還顯示，化療是改善生存的唯一因素（P=0.02），局部治療對(duì)生存的影響不明顯。Bafford等[23]分析了1998年至2005年入組的147例ABC患者的資料后，其研究結(jié)果顯示，局部治療組患者的平均生存時(shí)間為4年，而非局部治療組為2.4年。然而，進(jìn)一步進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，這些生存差異一部分是由于近15年來(lái)的乳腺癌分期改變的緣故，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的 TNM 分期法將鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期由M1改為N3，單純鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率達(dá)40%，遠(yuǎn)高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的20%，剔除這部分患者后，手術(shù)組與非手術(shù)組在OS上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cady等[22]的研究對(duì)1970年至2002年收治的初診ABC病例進(jìn)行回顧性研究，為消除由病例選擇帶來(lái)的偏移，該研究按患者的年齡、轉(zhuǎn)移部位、激素受體狀態(tài)和是否進(jìn)行系統(tǒng)治療等因素進(jìn)行配對(duì)分析，結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)局部治療組與非局部治療組間在OS上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 總結(jié)

一改ABC傳統(tǒng)治療理念（即只強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)治療的重要性），原發(fā)灶的局部治療也存在一定合理性，并豐富了其多學(xué)科綜合治療的內(nèi)涵。關(guān)于原發(fā)灶局部治療，手術(shù)切除為主要模式，且切緣陰性的患者獲益機(jī)會(huì)較大，但對(duì)于是否進(jìn)行ALND目前尚不明確。原發(fā)灶局部治療的時(shí)機(jī)應(yīng)該在充分有效的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，而不主張?jiān)\斷后立即進(jìn)行局部治療。原發(fā)灶局部治療的可能獲益人群具有以下特征：年輕、腫塊小、系統(tǒng)治療有反應(yīng)、僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移等。系統(tǒng)治療對(duì)ABC患者的基礎(chǔ)作用不可動(dòng)搖。

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