劉 艷 楊 林

·綜述 講座·

腦膠質(zhì)瘤抗血管生成的治療進(jìn)展

劉 艷 楊 林

腦膠質(zhì)瘤；血管生成；藥物治療

腦膠質(zhì)瘤是來源于神經(jīng)上皮的顱內(nèi)常見惡性腫瘤，根據(jù)組織病理學(xué)和臨床特征，將其分為：星形細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，少突星形細(xì)胞瘤和室管膜瘤[1]，幾乎占原發(fā)惡性腦腫瘤的80%[2]。腦膠質(zhì)瘤通過多種病理生理過程影響機(jī)體，其中血管生成在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，因此阻斷血管生成成為了治療的方向。

1 腦膠質(zhì)瘤血管生成的相關(guān)因子

血管生成是膠質(zhì)瘤的進(jìn)展過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其形成包括3個(gè)連續(xù)的階段：機(jī)體自身血管破裂，破裂血管周圍的基膜和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc，ECM)降解，內(nèi)皮細(xì)胞向外遷移，形成新血管[3]。在這個(gè)復(fù)雜而有序的過程中，多種生物分子發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如：血管生成素(angiopoietin,Ang),包括Ang-1和Ang-2，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血小板源生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptors,PDGFR)，此外還有基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)等。值得注意的是，這些成分在血管生成的過程中相互影響，并非簡(jiǎn)單的獨(dú)立作用于各個(gè)環(huán)節(jié)。

1.1 Ang 在血管形成過程中，Ang-1和Ang-2表現(xiàn)出拮抗作用。Ang-2能夠降低血管壁穩(wěn)定性，促進(jìn)新生血管出芽生長(zhǎng)，增加微血管數(shù)量[4]，而Ang-1則可以穩(wěn)定新生血管，降低血管滲透能力[5]。有研究[6]設(shè)想通過檢測(cè)膠質(zhì)瘤患者血清中細(xì)胞因子和血管生成因子的含量來快速診斷腦膠質(zhì)瘤，結(jié)果表明惡性膠質(zhì)瘤患者血清中的Ang含量較對(duì)照組下降(P<0.05，敏感性58%，特異性63%)。血管生成豐富的膠質(zhì)瘤患者，Ang含量下降的原因仍然不清楚。

1.2 MMPs MMPs是腫瘤血管生成至關(guān)重要的因子，它能降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分并參與ECM重建，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，這些都是血管生成的重要步驟。MMPs及其組織抑制物在腫瘤血管生成中起重要作用[7]。MMPs共包含20多種家族成員，特別是MMP-9，被認(rèn)為在腫瘤血管生成過程中作用重大，免疫組化結(jié)果顯示其在腫瘤區(qū)大量表達(dá)[8]。

1.3 VEGF/VEGFR VEGF/VEGFR是目前研究最多、最深入的血管生成因子系統(tǒng)。VEGF是腫瘤脈管形成的主要的調(diào)節(jié)因子，也是最強(qiáng)的一種血管生長(zhǎng)因子[9]，在腫瘤生長(zhǎng)的1周內(nèi)(體積約10 mm3)VEGF廣泛分布于瘤體，而12 d以后只在腫瘤邊緣區(qū)域存在，24 d后部分腫瘤壞死區(qū)也發(fā)現(xiàn)其表達(dá)。腫瘤組織內(nèi)的VEGF亞型為VEGF121和VEGF165[10]，而正常腦組織內(nèi)的VEGF亞型為VEGF121、VEGF165 和 VEGF189[11]。由此提示早期監(jiān)測(cè)VEGF異常表達(dá)，可能對(duì)腫瘤形成有警示作用。腫瘤細(xì)胞可能通過分泌某些VEGF亞型發(fā)揮其侵襲作用，這些結(jié)果或許能為臨床干預(yù)提供更早、更精確的靶點(diǎn)。

目前，已經(jīng)被證實(shí)的血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生成調(diào)節(jié)因子系統(tǒng)就是VEGF/VEGFR系統(tǒng)，VEGF和VEGF介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)是通過自分泌方式調(diào)節(jié)的。VEGF/VEGFR系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能為VEGF與其受體VEGFR2結(jié)合，啟動(dòng)c-Raf/MAPK， PI3K/Akt和 PLC/PKC傳導(dǎo)途徑將信息傳至下游。SU1498(VEGFR2選擇性抑制劑)能夠消除VEGF的生物學(xué)效應(yīng)。臨床研究表明星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞的VEGF及其受體表達(dá)增高與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，表明VEGF所介導(dǎo)的血管生成可作為臨床干預(yù)膠質(zhì)瘤的部位[12]。

2 抗血管生成的干預(yù)靶點(diǎn)與相關(guān)藥物

目前已知多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與腫瘤血管生成，因此產(chǎn)生了許多阻斷這些信息傳導(dǎo)的分子靶向藥物。

2.1 作用于VEGF/VEGFR的藥物

2.1.1 貝伐單抗 貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，能直接抑制VEGF活性，血管生成受阻使腫瘤組織無法獲得養(yǎng)料供應(yīng)，使停止生長(zhǎng)從而發(fā)揮抗癌作用[13]。治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤：Kreisl等[14]應(yīng)用貝伐單抗單藥治療31例復(fù)發(fā)間變性腦膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者中位總生存時(shí)間(overall survival,OS)12個(gè)月,中位疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)2.93個(gè)月，6個(gè)月疾病無進(jìn)展生存率20.9%，43%的患者達(dá)到部分緩解。對(duì)兒童復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患者，應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合伊立替康方案，患者OS為13個(gè)月，本方案仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[15]。治療新診斷膠質(zhì)瘤：Ⅱ期試驗(yàn)和大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，貝伐單抗聯(lián)合輔助化療明顯有效，而且對(duì)那些甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶，未被甲基化的患者似乎更有效[16]。

2.1.2 伐他拉尼 伐他拉尼為VEGF受體抑制劑，能阻斷VEGF 受體酪氨酸激酶的活性，從而阻斷VEGF-VEGFR 信號(hào)通路，同時(shí)也抑制PDGFR和c-Kit激酶活性。對(duì)于復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者，伐他拉尼聯(lián)合伊馬替尼和羥基脲治療，患者耐受良好[17]。伐他拉尼治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)，患者在血液學(xué)方面有所改善，高危MDS中位無進(jìn)展生存期為6個(gè)月，進(jìn)展為急性粒細(xì)胞白血病的中位時(shí)間為6個(gè)月，中位生存期為10個(gè)月[18]。

2.1.3 諾司達(dá) 目前關(guān)于諾司達(dá)的研究還很少，諾司達(dá)是從鯊魚軟骨中提取的天然多功能抗血管生成藥物，它能夠誘導(dǎo)組織纖溶酶原激活物(平臺(tái))的基因表達(dá)，抑制VEGF介導(dǎo)的生物效應(yīng)，如血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、增生和透化等作用[19]。諾司達(dá)在膠質(zhì)瘤的治療中的應(yīng)用幾乎未見報(bào)道，但其能通過干預(yù)腫瘤血管生成的幾個(gè)關(guān)鍵步驟，而發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶激活和激活tPA等[20]。1項(xiàng)包含了144名患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)給予未曾接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的腎細(xì)胞癌患者口服諾司達(dá)，最大劑量為240 mL/d，患者的耐受良好，未表現(xiàn)出毒性反應(yīng)[21]。

2.1.4 ZD6474 ZD6474是一種口服的VEGFR2抑制劑，可能抑制VEGF的自分泌信號(hào)傳導(dǎo)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出對(duì)抗多種腫瘤的作用，如乳腺癌、胃癌和卵巢癌等,在與紫杉烷類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗癌作用更強(qiáng)[22]。ZD6474在膠質(zhì)瘤中的效應(yīng)仍然需要進(jìn)一步研究。

2.2 作用于MMPs的藥物 理論上來說MMPs可以作為抗血管生成的有效靶點(diǎn)，但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻并不樂觀，主要的藥物有巴馬司他、馬立馬司他、坦諾司他、普林司他、MMI-270、Metastat等。作用于MMPs的大部分藥物都因不良反應(yīng)或臨床試驗(yàn)失敗而停止研發(fā)[23]。Hiromichi等[24]開展了體外培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)第三代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMI-166能有效地抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成。這是第三代MMI對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞作用效果的首次報(bào)道，為臨床抗MMPs帶來了新的選擇。

多西環(huán)素是四環(huán)類抗菌藥物，同時(shí)也是非特異性MMPs抑制劑，因而而受到關(guān)注。多西環(huán)素能調(diào)節(jié)MMP2的翻譯后活性，但不影響MMP2 mRNA的轉(zhuǎn)錄。在體外培養(yǎng)條件下，治療劑量的多西環(huán)素能有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲作用[25]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示200～300 mg/d的劑量下，治療膠質(zhì)瘤是安全的，這一劑量也接近于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的抗感染劑量[26]。多西環(huán)素的抗腫瘤作用仍需進(jìn)一步探究。

2.3 作用于PDGF/PDGFR的藥物

2.3.1 伊馬替尼 伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，其阻滯了癌蛋白Bcr-Abl和細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶C-kit的活性，同時(shí)也是PDGFR激酶抑制劑[27,28]，伊馬替尼被認(rèn)為是治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性和(或)BCR/ABL融合基因陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病的最有效藥物。60例慢性粒細(xì)胞白血病患者，行3次DA方案化療后，疾病仍未完全緩解者，給予伊馬替尼400～600 mg/d，結(jié)果顯示進(jìn)展期患者DA化療總有效率為20%，該藥治療后總有效率為63.3%，慢性期患者行伊馬替尼治療后，總有效率86.7%[29]。另外，伊馬替尼在臨床前與臨床研究中也表現(xiàn)出一定的抗膠質(zhì)瘤作用[30]。伊馬替尼主要副作用為血液毒性，其余不良反應(yīng)較輕，患者耐受性好。

2.3.2 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，主要作用于絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，對(duì)腎癌和肝細(xì)胞癌均有效。索拉非尼既能直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，又能通過抑制血管新生達(dá)到腫瘤饑餓療法的目的[31,32]。David等[33]在Ⅱ期臨床研究中，對(duì)成人復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤給予索菲拉尼聯(lián)合治療，中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別是6.4周和41.5周。索菲拉尼主要不良反應(yīng)有手足綜合征、高血壓、腹瀉、皮疹、乏力，化療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。由于該藥價(jià)格昂貴，限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。

2.4 中醫(yī)中藥 中藥在我國(guó)有著悠久的歷史，但在治療腫瘤方面的研究起步較晚，近年才逐漸受到科研工作者的重視。

2.4.1 人參皂苷 人參皂苷Rg3是從中藥人參中提取的單一成分的純中藥制劑, 通過該藥物治療的大鼠，VEGF表達(dá)明顯下調(diào)，腫瘤細(xì)胞的增生明顯受到抑制[34]。人參皂苷在體內(nèi)的半衰期約為20 h，健康成年人的安全劑量為10～75 mg，可能會(huì)有一過性肝功能損害、白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)[35]。

2.4.2 姜黃素 姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的多酚類物質(zhì), 對(duì)多種腫瘤均有抑制作用。體外培養(yǎng)條件下，高劑量的姜黃素能使膠質(zhì)瘤細(xì)胞分裂停滯在S期和G2M期，并上調(diào)p53基因的表達(dá)[36]。目前，姜黃素制劑種類不多且口服吸收差，有待研發(fā)新型高效制劑。

2.4.3 黃連解毒湯 體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，隨著黃連解毒湯濃度增加、培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng),C6細(xì)胞增殖抑制率逐漸增加，抑制作用呈劑量—效應(yīng)和時(shí)間—效應(yīng)關(guān)系[37]。

3 展望

血管生成的生理與病理生理學(xué)過程復(fù)雜而有規(guī)律，涉及多種細(xì)胞、多種體液因子的相互作用?？萍际侄蔚倪M(jìn)步，如免疫組化、PCR等技術(shù)的應(yīng)用，充分拓展了分子水平研究。腫瘤的生長(zhǎng)牽涉多系統(tǒng)、多因素，因此針對(duì)血管生成的機(jī)制仍然需要進(jìn)一步闡明。近幾年來,腦膠質(zhì)瘤在外科治療、放療、分子靶向治療、中醫(yī)中藥治療等取得良好的效果，大大提高了患者的生存率，尤其是抗血管生成藥物作為一種非細(xì)胞毒性和靶向性優(yōu)勢(shì)的治療方法，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。腦膠質(zhì)瘤具有復(fù)雜的生物學(xué)行為，不能依靠單一的治療措施，在選擇合適分子靶向藥物的同時(shí)，應(yīng)聯(lián)合多種生物治療。個(gè)體化治療逐漸成為治療膠質(zhì)瘤的發(fā)展方向，根據(jù)每位患者的細(xì)胞及分子生物學(xué)特征、體外敏感試驗(yàn)結(jié)果等資料制定出合理方案?？梢灶A(yù)見，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)出更加有效的藥物，最終治療膠質(zhì)瘤將會(huì)更加得心應(yīng)手。

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(2014-09-12 收稿 2014-12-16 修回)

230022 合肥 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科

楊林，yanglin_ah@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.041