文/阮曉東
3D生物打印重塑醫(yī)療行業(yè)
文/阮曉東
無論如何,3D生物打印正在重塑整個醫(yī)療行業(yè),且日益接近我們的現(xiàn)實(shí)世界
人類對最新的科學(xué)技術(shù)總是賦予了無限想象。當(dāng)3D打印概念席卷整個市場時,人們開始將3D打印與生物醫(yī)療結(jié)合起來,于是3D生物打?。?D-Bioprinting)便應(yīng)運(yùn)而生。以信息化為前奏,以打印成型技術(shù)為基礎(chǔ)的3D生物打印技術(shù),正在被越來越廣泛地應(yīng)用于修復(fù)和替代再生損傷組織和器官的治療過程中。同時作為目前實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)最具應(yīng)用前景的新技術(shù)之一,3D生物打印也在向著從非生命假體向簡單生命體和復(fù)雜生命結(jié)構(gòu)體的發(fā)展。
如今,3D生物打印的發(fā)展已經(jīng)超越了醫(yī)學(xué)或者生物學(xué)單一領(lǐng)域,向著由醫(yī)學(xué)、工程、生物和臨床以及倫理和法律有機(jī)融合在一起綜合領(lǐng)域邁進(jìn)。在未來,3D生物打印必將對人類的未來產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,但也面臨著很多發(fā)展的挑戰(zhàn)。但無論如何,3D生物打印正在重塑整個醫(yī)療行業(yè),且日益接近我們的現(xiàn)實(shí)世界。
三年前,3D打印因?yàn)楸挥督?jīng)濟(jì)學(xué)人》雜志認(rèn)為是“第三次工業(yè)革命的重要標(biāo)志”而被廣泛關(guān)注。這場技術(shù)革新帶來的沖擊是巨大的,特別是對于中國這樣一個亟需面臨制造業(yè)升級的國家。由于3D打印涵蓋了產(chǎn)品生命周期前端的“快速原型”、全生產(chǎn)周期的“快速制造”、大規(guī)模的個性化生產(chǎn)能力等諸多特點(diǎn),特別是可以與互聯(lián)網(wǎng)和新材料、新能源相結(jié)合,所以3D打印被認(rèn)為可能會帶給中國制造業(yè)的重大變革。
也正是在最近的三年里,3D打印中的一系列技術(shù)已經(jīng)在中國開花落地,并開始服務(wù)于生產(chǎn)實(shí)踐。諸如光固化、金屬熔敷、陶瓷成形、激光燒結(jié)、金屬燒結(jié)等3D打印裝備和材料也越來越多地見諸于媒體報(bào)道中,例如我國在打印玩具、手機(jī)部件、飛機(jī)機(jī)翼、武器零部件等,3D打印的應(yīng)用已經(jīng)越來越普及。
但是3D打印還有一塊重要的領(lǐng)域可能被大家忽視,而這塊領(lǐng)域已經(jīng)在默默地發(fā)展了十幾年,那就是3D生物打印,即將生物打印技術(shù)服務(wù)于醫(yī)學(xué)或生物學(xué)的教學(xué)、科研和治療事業(yè)中。
比如在骨科修復(fù)領(lǐng)域,我國科研工作者已經(jīng)取得了不錯的科研和臨床應(yīng)用效果。通過計(jì)算機(jī)圖像和CAD/ CAM技術(shù),我國已經(jīng)利用三維打印技術(shù)研制出新型人工髖、肩、膝、踝關(guān)節(jié)、骨盆和四肢長骨假體,并在很多醫(yī)院已經(jīng)成功用于臨床,且已經(jīng)形成了產(chǎn)業(yè)化。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、北醫(yī)三院、西安的西京醫(yī)院等很多醫(yī)院都可以進(jìn)行個性化醫(yī)療植入物的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和植入。目前在人工關(guān)節(jié)置換、個體化接骨鈑、個體化骨盆修復(fù)、肩胛骨、鎖骨修復(fù)、牙齒修復(fù)等臨床手術(shù)中,3D打印技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。不過在以上介紹的3D打印過程中,并不涉及到細(xì)胞的打印應(yīng)用,主要是通過3D打印金屬粉末冶金技術(shù)來制作以鈦合金材料為基礎(chǔ)的個性化骨科內(nèi)植入物。
例如華南理工大學(xué)通過3D打印技術(shù)開發(fā)的個性化舌側(cè)正畸托槽,主要是針對在矯正牙形過程中,傳統(tǒng)的托槽粘在牙齒的外側(cè)會影響美觀等不足而研發(fā)。其特點(diǎn)是可置放在牙齒的內(nèi)側(cè),且根據(jù)每個人的每一顆牙齒的實(shí)際情況進(jìn)行定制。目前,個性化舌側(cè)正畸托槽已獲得廣東省醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證,并已在國內(nèi)外開展了臨床應(yīng)用。
另外,3D打印技術(shù)還可以用來制作器官或組織的3D模型,可直接應(yīng)用于醫(yī)學(xué)教學(xué)、臨床手術(shù)前的術(shù)前指導(dǎo)及科研。借助于這些3D模型,器官或組織內(nèi)部構(gòu)造的細(xì)節(jié)可以逼真地顯示出來,且可以使復(fù)雜的人體組織更為直觀明了。在術(shù)前指導(dǎo)中,通過3D打印可清晰直觀地顯示患者的疾病狀況,在比如復(fù)雜骨折與畸形的分布,這樣3D打印所模型可提供比醫(yī)學(xué)影像資料更加詳細(xì)的解剖學(xué)信息,實(shí)現(xiàn)了由二維到三維、由平面到立體、虛擬到現(xiàn)實(shí)的轉(zhuǎn)變。醫(yī)生可直接在此模型上進(jìn)行手術(shù)設(shè)計(jì)及模擬,以確保手術(shù)的成功,為臨床疾病的診斷及治療提供了精確化、個性化的新型思路和方法。
不過,這些還不是真正意義上的生物打印。無論是打印骨科的植入物,還是打印人體的模型一,這些還只是通過傳統(tǒng)的增材制造技術(shù),通過塑料、樹脂和鈦合金金屬等材料形成無生命的假體或模型。
科學(xué)意義上的3D生物打印則是以打印細(xì)胞為分水嶺,也就是“以3D打印為手段,以加工細(xì)胞等活性材料為內(nèi)容,以重建人體組織和器官為目標(biāo)”。只有真正的3D生物打印,才是塑醫(yī)療行業(yè)的重要力量。
目前全球3D生物打印技術(shù)尚處于起步階段,如果以打印細(xì)胞為分水嶺來看,對于顱骨、牙齒或制造器官或組織的3D模型還只能看做是3D生物打印的“前夜”,原因很簡單,雖然這些打印技術(shù)也被視為生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域的重要一環(huán),但是打印出的產(chǎn)品還是非生命假體,而且大多數(shù)打印過程僅僅涉及到一種金屬或者塑膠材質(zhì),所以其對生命醫(yī)學(xué)發(fā)展的支撐十分有限。
真正意義上的3D生物打印是向簡單生命體和復(fù)雜生命結(jié)構(gòu)體方向發(fā)展的。采用的打印材料更是超出了傳統(tǒng)3D打印的取材空間,比如活細(xì)胞、干細(xì)胞、水凝膠、可被人體組織吸收的高分子材料等。
不過,應(yīng)用活細(xì)胞進(jìn)行生物打印,完全不同于傳統(tǒng)的三維打印,甚至可以說完全是另外一個領(lǐng)域。
因?yàn)榇蛴〉牟牧霞热簧婕暗交畹募?xì)胞,就需要精確控制細(xì)胞的成活率、細(xì)胞生長的支架材料、細(xì)胞的氧氣、水分、營養(yǎng)等微環(huán)境,以及后期如何通過血管化來維持組織的生長和代謝。這樣一來,需要同時打印的材料就達(dá)到幾種乃至十幾種,打印過程中的精密控制更加復(fù)雜,且更不用說分化程度更高,更加復(fù)雜的組織。
也正因?yàn)槿绱耍?D生物打印才成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)力的一個焦點(diǎn),而這個焦點(diǎn),在我國集中的體現(xiàn)就是國家對3D生物打印的重視。比如在2014年末,“第四屆國際增材制造與生物制造會議(ICAM-BM2014)”在北京召開,來自11個國家和地區(qū)的180余名與會代表參加了此次會議。內(nèi)容涵蓋細(xì)胞三維打印、組織工程支架三維打印、金屬增材制造以及增材制造技術(shù)中數(shù)據(jù)處理、建模仿真和創(chuàng)新應(yīng)用等。
此外,4月份在上海召開的“2015醫(yī)用新材料與3D打印論壇”以“交叉前沿新時代”為主題。論壇上來自諸多高效、研究所和醫(yī)院的3D生物打印研究人員就醫(yī)用新材料和3D打印相關(guān)領(lǐng)域的新方法、新發(fā)現(xiàn),以及進(jìn)一步發(fā)展的重點(diǎn),特別是成果轉(zhuǎn)化等進(jìn)行交流和研討,場面十分火爆。第三屆世界3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)大會將于2015年6月3至6日在成都舉行,大會議題之一將重點(diǎn)圍繞生物3D打印的技術(shù)路線、商業(yè)模式、材料、應(yīng)用,及如何構(gòu)建3D生物打印生態(tài)鏈等議題展開深入討論。
這場潛在的醫(yī)學(xué)革命,可以說目前正在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)以及信息科學(xué)領(lǐng)域醞釀著一場風(fēng)暴,因?yàn)?D生物打印的未來應(yīng)用將滿足人類醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中最大的一塊短板,即器官移植和個性化治療的需要。
如今,醫(yī)療領(lǐng)域的體內(nèi)植入輔助假體的巨大市場是有目共睹的,但其特點(diǎn)和缺陷都非常明顯,及屬于非活性體,受到人體的排斥反應(yīng)強(qiáng)烈。這些大多以機(jī)械結(jié)構(gòu)(例如骨板骨釘、人工關(guān)節(jié)、血管支架等)或機(jī)電系統(tǒng)(例如人工眼、人工耳蝸、人工心臟等)或高分子材料系統(tǒng)(人工食管、人工膽管、人工腸、人工膀胱)所構(gòu)建的人體器官,因其諸多不足也正成為生物材料、生物力學(xué)、組織工程學(xué)、電子學(xué)(包括計(jì)算機(jī))特別是微電子學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合的多學(xué)科攻堅(jiān)的重點(diǎn)。人們多么希望在未來能夠植入和應(yīng)用以細(xì)胞及組織所構(gòu)建的“器官”,來修復(fù)人體因傷害或發(fā)病所需要的天然器官組織的功能。據(jù)衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì),僅僅在我國,每年等待器官移植的患者就超過150萬人,這其中只有1萬人能夠做上手術(shù),而其余超過99%的患者需要繼續(xù)等待器官源。而世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)稱,全世界需器官移植手術(shù)的病人與所捐獻(xiàn)的人體器官的數(shù)量比為20比1。顯然,這是一個世界性難題。從國家層面來說,更需要去系統(tǒng)破解這些難題,從根本上給生命的拯救創(chuàng)造更多機(jī)會。
顯然,在未來,在醫(yī)學(xué)倫理的制約下,也只有3D生物打印才能破解以上難題。
作為一項(xiàng)前沿制造技術(shù),“3D生物打印” 的發(fā)展空間巨大。比如通過生物打印技術(shù)制造出與真正組織和器官的外形一致,滿足外形結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能的需求,以及具有滿足細(xì)胞與組織生長所需要的內(nèi)部微結(jié)構(gòu)且滿足生命體生長的生物循環(huán)系統(tǒng)的需要的組織或器官產(chǎn)品,人類的諸多醫(yī)學(xué)難題將被突破,已經(jīng)提及一百多年的個性化治療、人體器官的個性化定制難題以及使用模式動物的藥物測試方式將被徹底改寫,也正因?yàn)槿绱?,我們才可以說為何3D生物打印有望重塑醫(yī)療行業(yè)。
全世界每天共有18個人因?yàn)檎也坏胶线m的器官移植而導(dǎo)致死亡。目前由于器官來源嚴(yán)重短缺,我國的器官移植事業(yè)也走到了一個關(guān)鍵的十字路口。面對每年150萬的巨大缺口。通過3D生物打印的個性化制造能力與病體需求的差異性充分結(jié)合,配合傳統(tǒng)的CT、ECT技術(shù),可以在人工假體、人工組織器官的制造方面產(chǎn)生巨大的推動效應(yīng)。
另外在藥物測試中,目前測試藥物其中一大部分工作是在模式動物,如豬、牛、小白鼠、兔子的身上完成的,如果未來以生物3D打印的模式器官來代替試驗(yàn),不僅有利于縮短臨床藥物研發(fā)周期,節(jié)省上億美元研發(fā)費(fèi)用,還將避免潛在的人體試驗(yàn)損害。所以3D打印出的器官不僅能夠幫助新藥更快的實(shí)現(xiàn)試驗(yàn),以替代臨床試驗(yàn),縮短新藥上市周期。
而在科研領(lǐng)域,細(xì)胞打印的產(chǎn)品包括組織和器官兩類,細(xì)胞準(zhǔn)確定位和培養(yǎng)之后,形成的結(jié)構(gòu)具備生物特性??梢宰鳛楹芎玫尼t(yī)學(xué)研究工具。通過3D技術(shù)將三維立體圖象打印出實(shí)物,成為研究者手中直觀的模型,從而幫助科研工作者不斷地進(jìn)行設(shè)計(jì)上的優(yōu)化、結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化,加速生物工程醫(yī)療領(lǐng)域中醫(yī)療設(shè)備、儀器、甚至是儀表的設(shè)計(jì)。
所以在未來, 3D生物打印技術(shù)將對生物醫(yī)藥行業(yè)帶來重大的改變,如同互聯(lián)網(wǎng)信息技術(shù)改變現(xiàn)如今人們的生活一樣。
據(jù)美國食品與藥品管理局預(yù)測,人體器官和功能組織替代物將在未來10年占據(jù)生物醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)業(yè)的50%。
也正因?yàn)槿绱?,目前世界各國都在積極制定以3D生物打印技術(shù)為基礎(chǔ)的,針對以人體組織與器官制造領(lǐng)域的中長期研究計(jì)劃。如美國《2020年制造技術(shù)的挑戰(zhàn)》將生物制造技術(shù)列為11個主要發(fā)展方向之一;日本機(jī)械學(xué)會技術(shù)路線圖將微觀生物力學(xué)對促進(jìn)承載支持組織再生確定為10個研究方向之一,其預(yù)測“2020年及以后,適合許多大型組織和器官再生的刺激條件得到明確”,藉此體現(xiàn)機(jī)械工程對再生醫(yī)學(xué)治療的貢獻(xiàn);中國機(jī)械工程學(xué)科發(fā)展戰(zhàn)略報(bào)告(2011—2020)也明確將生物與仿生制造列為未來主要發(fā)展方向之一。
“再生醫(yī)療是一個飛速發(fā)展的科技領(lǐng)域,肩負(fù)著改寫人類醫(yī)療史的重任。”這是美國Organovo公司網(wǎng)站的一句話。我們更無法想象一百年后的醫(yī)療世界,最可能的是,3D生物打印也將成為一種普遍的醫(yī)療模式。通過3D打印技術(shù)制造器官,不但可解除移植器官資源緊缺的難題,也將對藥物開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
利用3D生物打印技術(shù),目前研究人員已經(jīng)成功打印出了包括人耳,骨骼以及心臟等器官,并且在局部領(lǐng)域取得了臨床試驗(yàn)上的成功。雖然目前并未推廣開來,但前景卻極為廣闊。
據(jù)3D生物打印領(lǐng)域的專家戴尅戎院士介紹,目前醫(yī)療行業(yè)3D打印技術(shù)的應(yīng)用主要有以下幾方面:一是無需留在體內(nèi)的醫(yī)療器械,包括醫(yī)療模型、診療器械、康復(fù)輔具、假肢、助聽器、齒科、手術(shù)導(dǎo)板等;二是個性化永久植入物,使用鈦合金、鈷鉻鉬合金、生物陶瓷和高分子聚合物等材料通過3D打印骨骼、軟骨、關(guān)節(jié)、牙齒等產(chǎn)品,通過手術(shù)植入人體;三是3D生物打印,即使用含細(xì)胞和生長因子的生物墨水,結(jié)合其他材料層層打印出產(chǎn)品,經(jīng)體外和體內(nèi)培育,形成有生理功能的組織結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)成功后,有望解決全球面臨的移植組織或器官不足的難題。
在目前,生物3D打印在藥物篩選、手術(shù)導(dǎo)板、假肢假體等多領(lǐng)域的盈利模式已經(jīng)形成。3D打印頂尖咨詢機(jī)構(gòu)Wohlers發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告顯示,2019年3D打印市場規(guī)模將達(dá)到60億美元,其中在醫(yī)療方面的應(yīng)用市場份額占15.1%,位居第三位。LuxResearch的分析師預(yù)測,3D打印技術(shù)在醫(yī)療行業(yè)將迅速采用,預(yù)測2025年該市場達(dá)到19億美元,折合人民幣超百億。業(yè)界認(rèn)為,3D打印在醫(yī)療行業(yè)甚至整個生命學(xué)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。
面對巨大的市場,目前國外已有不少公司推出了高級生物打印設(shè)備,以適應(yīng)目前日益強(qiáng)大的科研需求。如最為強(qiáng)大的瑞士RegenHU公司推出的BIOFACTORY系列打印機(jī),最大可以擴(kuò)展到8只打印頭,支持五種打印方式,可讓打印的組織賦予更多功能,可以構(gòu)建更為復(fù)雜的組織,最小擠出量為20pl,精度更高。2015年Nature雜志專門刊發(fā)RegenHU BIOFACTORY的應(yīng)用文章,介紹其在構(gòu)建體外血液-空氣組織屏障方面的應(yīng)用
德國的ENVISIONTEC公司推出的3D-Bioplotter,采用熔融擠出沉積工藝,可以成形多種生物材料。但尚不能進(jìn)行細(xì)胞的直接堆積成形。美國的MicroFab公司針對生物醫(yī)學(xué)和組織工程應(yīng)用,推出jetLab系統(tǒng),可以作為生物材料成形的開發(fā)平臺,進(jìn)行組織工程支架的三維打印成形研究。
但是在中國,目前僅有兩家公司在制造并提供3D生物打印機(jī)。其中一家是杭州捷諾飛生物技術(shù)有限公司,另外一家是青島尤尼科技有限公司。目前青島尤尼在國家863前沿生物技術(shù)重大專項(xiàng)的支持下,已經(jīng)研制出用于臨床人體組織缺損修復(fù),可打印多種生物支架材料及細(xì)胞的高精度3D打印系統(tǒng)的生物打印機(jī),目前正在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化過程中。
此外,3D生物打印市場的動作頻頻,也顯示出研究單位對該領(lǐng)域的重視。
2015年4月,國家食品藥品監(jiān)督管理總局授予注冊證的廣州邁普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司研發(fā)的第一代人工硬腦膜產(chǎn)品——“睿膜”成功上市,這是中國第一個在植入器械領(lǐng)域成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的生物3D打印產(chǎn)品。
四川英諾生物擬投資建立 3D 生物打印產(chǎn)業(yè)化基地,目前英諾生物已與四川大學(xué)華西醫(yī)院就項(xiàng)目研發(fā)合作事宜簽署了《戰(zhàn)略合作框架協(xié)議》。
湖南首家 3D 生物打印臨床應(yīng)用研究所在湘雅醫(yī)學(xué)院成立,據(jù)悉該研究所致力于突破增材制造(即3D打?。┰谂R床醫(yī)療應(yīng)用中的核心與關(guān)鍵技術(shù),推動3D打印技術(shù)在臨床醫(yī)療、醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)用生物材料開發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用。
3D生物打印是一個數(shù)字化、智能化、全自動化制造系統(tǒng)的綜合工程,3D生物打印要想取得成功也絕非易事。
根據(jù)公開的資料顯示,目前3D生物打印機(jī)能夠非常成功的生產(chǎn)出簡單的組織結(jié)構(gòu),但目前打印最厚的組織也僅僅達(dá)到20多層細(xì)胞。如以厚度為標(biāo)準(zhǔn)衡量,其僅為幾百微米,相當(dāng)于人類少許的頭發(fā)。另外,一些團(tuán)隊(duì)使用高級的3D生物打印機(jī)生產(chǎn)出來的一些更大組織,但其自身力度很差,甚至連自身的磨損都不能承受。此外,怎樣使這些被生產(chǎn)出的組織得到存活是科學(xué)界關(guān)注的話題,比如組織中構(gòu)建血管和神經(jīng)通路就屬于3D生物打印的核心問題。
此外,3D生物打印需要自動控制及加工制造的軟件控制系統(tǒng),以及高精度、高速度、高效率的硬件。目前在產(chǎn)品價格方面,國外3D生物打印機(jī)設(shè)備和材料的價格也居高不下。據(jù)悉,用于制造器官模型的3D生物打印機(jī)售價在120萬至400萬人民幣之間,與通過激光燒結(jié)的3D打印機(jī)設(shè)備價格相當(dāng),所以目前還主要是一些有條件的醫(yī)院和機(jī)構(gòu)在承擔(dān)相關(guān)研究,這也成為3D生物打印發(fā)展的障礙之一。
即使是已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的骨科產(chǎn)品,也面臨著一系列地審批難題。西安交通大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院特聘教授李滌塵和北醫(yī)三院的劉忠軍是將3D打印骨科產(chǎn)品進(jìn)行臨床應(yīng)用的先行者,但是他們均表示,如何迅速拿到產(chǎn)品審批是個問題。由于目前我國3D打印在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用相對較嚴(yán)謹(jǐn),目前還沒有一個法律法規(guī)來規(guī)范。導(dǎo)致了3D打印的器官需要國家醫(yī)療器械制度和法律的審批,而這個過程非常復(fù)雜,而且風(fēng)險較高。所以即使李滌塵2004年就成立了公司,到現(xiàn)在也沒拿到產(chǎn)品許可證。由于3D打印的產(chǎn)品非常個性化,已經(jīng)超過現(xiàn)有的產(chǎn)品監(jiān)管運(yùn)作模式,所以不可能每個打印產(chǎn)品都去檢驗(yàn)。這種風(fēng)險如何化解以及面對滿足這種新的消費(fèi)需求和商業(yè)形態(tài),都需要國家有關(guān)部門作出非常具體的研究和回應(yīng)。
所以綜合來看,目前即使政策上如鼓勵使用并推廣這項(xiàng)新技術(shù),同時嚴(yán)控質(zhì)量加強(qiáng)行業(yè)管理和規(guī)范,鼓勵創(chuàng)新和臨床轉(zhuǎn)化。但涉及3D生物打印的規(guī)定仍舊需要重新制定,特別是生物醫(yī)療產(chǎn)品的生物相容性和知識產(chǎn)權(quán)在內(nèi)的諸多問題也急需解決。
生物3D面臨的挑戰(zhàn)不少,它的發(fā)展需要時間,但其應(yīng)用前景廣闊,為了更好地將3D生物打印技術(shù)服務(wù)到具體的臨床實(shí)踐中,希望有關(guān)部門給予更多的支持和關(guān)注。
(感謝清華大學(xué)前沿高分子研究中心、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、北京印刷學(xué)院3D生物打印技術(shù)實(shí)驗(yàn)基地等對本報(bào)道材料的支持)