孟祥姣 邢力剛 于金明

·院士論壇·

非小細胞肺癌免疫檢查點阻斷劑治療進展*

孟祥姣 邢力剛 于金明

于金明，中國工程院院士，教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院名譽院長、山東省腫瘤防治研究院院長。擔任中國抗癌協(xié)會副理事長、中國抗癌協(xié)會放療專業(yè)委員會主任委員、山東省抗癌協(xié)會理事長。國內(nèi)首次研發(fā)精確放療系列設(shè)備，率先開展影像引導(dǎo)放療、生物靶向放療等多項新技術(shù)，是我國現(xiàn)階段腫瘤精確放療新技術(shù)、新方法的開拓者之一。獲得國家科技進步二等獎2項（2006年、2009年）和山東省科技最高獎（2011年）。近年來在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文600余篇，其中SCI期刊收錄論文100余篇。參與修訂了美國、歐洲、加拿大和中國等多個國家的腫瘤臨床治療指南和規(guī)范。

目前大部分肺癌患者就診時已是晚期，不宜手術(shù)切除，主要采用放療、化療和靶向治療等綜合治療，5年生存率較低。免疫檢查點阻斷劑通過調(diào)整機體的免疫系統(tǒng)功能，打破腫瘤細胞免疫逃逸機制，使T細胞活化并清除腫瘤細胞，成為一種有效的腫瘤治療方式。目前免疫檢查點阻斷劑在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床試驗中取得一定療效，很多研究正在開展，這有可能改變NSCLC的治療模式。本文將闡述免疫檢查點阻斷劑在NSCLC中的治療作用及聯(lián)合其他治療的應(yīng)用前景。

非小細胞肺癌 免疫檢查點阻斷劑 治療

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率較高，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發(fā)病總數(shù)的85%左右［1］。我國大部分患者就診時已是晚期，不宜手術(shù)切除，主要采用靶向治療、放療、化療等綜合治療，5年生存率較低。近幾年，免疫檢查點阻斷劑逐漸成為研究熱點。免疫檢查點阻斷劑通過調(diào)整機體的免疫系統(tǒng)功能，打破腫瘤細胞免疫逃逸機制，使T細胞活化并殺死腫瘤細胞，成為一種有效的腫瘤治療方式［2］。本文將闡述免疫檢查點阻斷劑在非小細胞肺癌（NSCLC）中的治療作用及與其他治療結(jié)合的可能性。

1 免疫檢查點分子

目前在臨床應(yīng)用的主要免疫檢查點阻斷劑靶點為細胞毒淋巴相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocytesassociated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性死亡因子配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）。

1.1 CTLA-4靶點

CTLA-4是第一個用于臨床的免疫檢查點阻斷劑靶點，CTLA-4表達于T細胞表面，與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后，可抑制T細胞活化的早期階段，導(dǎo)致腫瘤細胞免疫逃逸。免疫檢查點阻斷劑與CTLA-4結(jié)合后，使其對T細胞的抑制作用消失，T細胞活化增殖，免疫功能增強，進而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。

1.2 PD-1/PD-L1靶點

PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成員，與CTLA-4不同，PD-1主要表達于活化的T細胞表面，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的后半階段，當T細胞活化時表達上調(diào)。其也可表達于B細胞、自然殺傷T細胞和樹突狀細胞表面［4］。PD-L1和PD-L2是其重要的配體，表達于腫瘤細胞和抗原遞呈細胞表面，腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視的重要機制之一就是表達PD-L1［4］。PD-1與PD-L1結(jié)合，可形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，而阻斷PD-1/PD-L1信號可增強機體抗腫瘤免疫效應(yīng)。

2 免疫治療評估標準

與放療和化療不同，免疫檢查點阻斷劑治療起效慢，短期內(nèi)腫瘤體積增大不一定是腫瘤進展。因為免疫檢查點阻斷治療可增強機體的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進T細胞增殖和活性增強，腫瘤組織中浸潤淋巴細胞增多，炎癥反應(yīng)增強，導(dǎo)致腫瘤體積不縮小甚至增大，但這代表真正的腫瘤負荷，一部分接受ipilimumab治療的患者在治療時出現(xiàn)腫瘤體積增大，但隨時間的延長腫瘤有明顯的治療反應(yīng)，甚至達到完全緩解［5-7］。傳統(tǒng)的實體瘤療效評估標準（re?sponse evaluation criteria in solid tumors，RECIST）難以準確評估免疫治療的療效，需要新的療效評估系統(tǒng)。根據(jù)ipilimumab在黑色素瘤中的治療反應(yīng)，將RECIST標準升級為免疫相關(guān)RECIST（immune-relat?ed RECIST，irRC）。即將所有病灶（包括新發(fā)病灶）相加計入腫瘤總負荷，然后與基線負荷比較，至少間隔4周連續(xù)評估兩次：irCR為病變完全消失（無新發(fā)病變）；irPR為與基線相比，腫瘤負荷下降≥50%；irSD為腫瘤負荷下降＜50%，增加≤25%；irPD為腫瘤負荷增加≥25%［8］。

irRC標準將既往定義為進展的新發(fā)病灶計入腫瘤總負荷，采用此標準即使患者有新發(fā)病灶出現(xiàn)，若總腫瘤負荷增加不超過25%，仍是臨床獲益者，可繼續(xù)應(yīng)用免疫檢查點阻斷劑。irRC標準雖然是從ipili?mumab對黑色素瘤的治療中獲得的，但已經(jīng)廣泛用于各種腫瘤的免疫檢查點阻斷劑療效評估。在NSCLC免疫檢查點阻斷劑臨床試驗中，部分研究采用了irRECIST標準或同時采用RECIST和irRC標準評價療效。

3 免疫檢查點阻斷劑在非小細胞肺癌中的應(yīng)用

3.1 抗CTLA-4治療

ipilimumab是第一個被FDA批準用于抗腫瘤治療的免疫檢測點阻斷劑。NSCLC應(yīng)用ipilimumab的臨床試驗較少。僅一項Ⅱ期臨床試驗［9］將204例既往未接受化療的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者隨機分為3組：紫杉醇和卡鉑化療與ipilimumab同步組，紫杉醇和卡鉑化療與ipilimumab序貫組，紫杉醇和卡鉑與安慰劑（對照組）?；熃Y(jié)束每12周應(yīng)用1次ipilimumab（同步組和序貫組）/安慰劑（對照組），直至病情進展或不能耐受繼續(xù)治療。同步組較對照組無疾病進展（pro?gression free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）均無改善。序貫組與對照組中位irPFS分別為5.68與4.63個月（P=0.05）；中位OS分別為12.22與8.28個月（P=0.23），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 抗PD-1治療

3.2.1 nivolumab 一項包括多種實體瘤評估niv?olumab安全性和療效的Ⅰ期臨床試驗（CA209-003）顯示在76例可評價的NSCLC患者中客觀緩解率（ob?jective response rate，ORR）為18%［10］。129例此前接受過較多系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者使用nivolum?ab，ORR為17%；中位OS為9.9個月，1、2和3年生存率分別提高至42%、24%和18%，3/4級藥物相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）總發(fā)生率為14%［11］。對比nivolumab與多西他賽在進展或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗顯示，nivolumab治療組1年P(guān)FS和1年OS顯著優(yōu)于多西他賽組，而3/4級AEs顯著低于多西他賽組［12］。

3.2.2 pembrolizumab（MK-3475） 大型多中心合作的KETNOTE001臨床試驗主要評估pembrolizumab一線治療NSCLC的有效性和安全性［13］。該研究共入組495例局部進展期NSCLC肺癌患者。接受三種治療方式：2 mg/kg每3周重復(fù)，10 mg/kg每3周重復(fù)或10 mg/kg每2周重復(fù)?？侽RR為19.4%，中位持續(xù)反應(yīng)時間12.5個月，中位PFS 3.7個月，中位OS 12個月。且PD-L1陽性者pembrolizumab治療客觀有效率達36.6%。主要的不良反應(yīng)為疲勞、皮膚瘙癢和食欲下降，3級及以上AEs發(fā)生率僅9.5%。

3.3 抗PD-L1抗體

I期臨床試驗NCT00729664［14］共納入包括NSCLC、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等207例晚期患者，應(yīng)用BMS-936559治療。在75例晚期NSCLC患者中，49例患者可評估療效，ORR為10%（5/49），24周PFS比率為31%。藥物相關(guān)AEs多為1～2級，包括皮疹、腹瀉、輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、眼干、肝功能異常等。但該項研究結(jié)果病例數(shù)較少，NSCLC只是試驗的一部分，針對性差。2015年ASCO會議報道［15］，對比atezolizumab（MPDL3280 A）和多西他賽在NSCLC的二線/三線治療療效，中位生存分別為11.4和9.5個月（P=0.11）；對于PD-L1陽性患者，atezoli?zumab組總生存優(yōu)于多西他賽組（P=0.024）。

4 免疫檢查點阻斷劑與其他治療聯(lián)合

免疫檢查點阻斷劑雖然取得了一定的療效，但客觀有效率僅20%左右［11-13］，目前NSCLC放療、化療、靶向治療等對免疫系統(tǒng)功能有一定的調(diào)節(jié)作用，免疫檢查點阻斷劑有可能通過與其他治療聯(lián)合而提高治療效果。

4.1 抗CTLA-4與抗PD-1/PD-L1聯(lián)合

抗CTLA-4抗體與抗PD-1/PD-L1抗體作用于免疫反應(yīng)的不同階段，兩者聯(lián)合有提高療效的潛在可能。Wolchok等［16］進行一項nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗，在黑色素瘤中聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于既往報道的單藥治療，ORR可達40%。另一項雙盲試驗也證實對于既往未接受過治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療客觀有效率及PFS均顯著優(yōu)于ipilimumab單藥［17］。niv?olumab聯(lián)合ipilimumab一線治療46例NSCLC患者，ORR達22%，3/4級AEs為48%［18］。KEYNOTE 021臨床試驗顯示pembrolizumab和ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用作為NSCLC的二線方案，入組18例患者，1例達CR，ORR為39%，毒性可控［19］。

4.2 免疫檢查點阻斷劑與化療聯(lián)合

Ⅱ期臨床試驗顯示紫杉醇和卡鉑序貫聯(lián)合ipili?mumab可改善PFS［9］，ipilimumab聯(lián)合或未聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的Ⅲ期臨床試驗正在進行。pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC，pembrolizumab+紫杉醇+卡鉑組ORR為30%，3/4級AEs為15%；pem?brolizumab+培美曲塞+卡鉑組ORR為53%，3/4級AEs為38%［20］。研究nivolumab聯(lián)合含鉑類雙藥的Ⅰ期臨床試驗NCT01454102正在招募。

4.3 免疫檢查點阻斷劑與放療聯(lián)合

2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志一篇個案報道了腫瘤治療的遠隔效應(yīng)：在對腫瘤進行局部放療時，放射野之外的病變也有了不同程度的縮?。?1］。1例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，在同時使用ipilimumab和放療后，出現(xiàn)腫瘤浸潤性淋巴細胞增多、腫瘤縮小和腫瘤標志物降至正常，1年之后該患者病變完全消退［22］。這引起放療界的高度重視，有可能使人們對放療作用的認識發(fā)生革命性改變。目前尚無免疫檢查點阻斷劑與放療聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC療效的臨床研究報道，但免疫檢查點阻斷劑與放療聯(lián)合的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗NCT02407171、NCT02444741、NCT02492568等正在開展。

4.4 免疫檢查點阻斷劑與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合

Azuma等［23］探討PD-L1表達與EGFR突變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)164例NSCLC肺腺癌患者EGFR突變者PDL1表達增加；EGFR突變的細胞系PD-L1的表達水平高于EGFR野生型細胞系，厄洛替尼上調(diào)EGFR突變細胞系PD-L1的表達。Tang等［24］檢測170例NSCLC標本，結(jié)果顯示EGFR野生型患者組PD-L1高表達者預(yù)后差；EGFR突變患者組中，PD-L1高表達者比PDL1低表達患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑ORR高（P=0.002）。56例EGFR突變肺腺癌患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療，PD-L1陽性者疾病控制率、無病生存率和總生存均優(yōu)于PD-L1陰性患者［25］。以上研究提示了EGFR抑制劑與PD-1/PD-L1免疫檢查點阻滯劑聯(lián)合治療的可能性。探討nivolumab和厄洛替尼在Ⅲb/Ⅳ期非鱗NSCLC中一線治療的Ⅰ期臨床試驗NCT01454102正在進行。

5 結(jié)語

免疫檢查點阻斷劑已成為NSCLC治療手段之一，但仍有許多問題需要探討及思考。目前報道的免疫檢查點阻斷劑治療的臨床試驗，大多隨訪時間較短，療效評估大多采用反應(yīng)率或無疾病進展時間，需要更長時間的隨訪來評估治療效果。免疫檢查點阻斷劑費用較高，如何預(yù)測或選取獲益的患者？免疫檢查點阻斷劑種類較多，如何選擇？免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合治療是否會有預(yù)想的效果？目前有較多的臨床試驗正在進行或即將開展，涉及NSCLC在一線、二線、三線治療的應(yīng)用，也涉及單獨應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用的治療。這些臨床試驗的結(jié)果將進一步為免疫檢查點阻斷劑的應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。

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（2015-07-25收稿）

（2015-08-20修回）

（編輯：鄭莉）

Advances in immunocheckpoint blockades in the treatment of nonsmall cell lung cancer

Xiangjiao MENG,Ligang XING,Jinming YU

Department of Radiation Oncology,Shandong Cancer Hospital and Institute,Jinan 250117,China
This work was supported by the funds from the Counseling and Research Project of ChineseAcademy of Engineering(No.YY7).

In China,most patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)were diagnosed with advanced or metastatic disease on first admission.These patients were treated by chemotherapy,radiotherapy,or targeted therapy.However,the 5-year overall survival rate is still low.Immunocheckpoint blockades adjust the immune function,dispatch immune escape,enhance T cell activation,and kill tumor cells.Immunocheckpoint blockade becomes one of the important methods of anti-tumor treatments.This approach may also change the model of NSCLC treatment because of its promising anti-tumor activity.This review summarizes the clinical trials on immunocheckpoint blockades in NSCLC and the possibility of combining this technique with other treatments.

non-small cell lung cancer,immunocheckpoint blockades,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.815

山東省腫瘤防治研究院放療科（濟南市250117）

*本文課題受中國工程院咨詢研究項目（編號：YY7）資助

于金明 sdyujinming@126.com

孟祥姣 專業(yè)方向為腫瘤放射治療與免疫治療。

E-mail：mengxiangjiao@126.com