牛會(huì)敏 楊蘭 邱抒倩 陳莉 張勝行

【摘要】細(xì)胞因子是由活化的免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞合成并分泌的小分子蛋白質(zhì)，其主要通過(guò)與特定受體結(jié)合并激活相應(yīng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在免疫調(diào)控以及免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用。迄今為止，基于抗體的細(xì)胞因子和（或）細(xì)胞因子受體的靶向阻斷在免疫性疾病的治療中已取得令人鼓舞的效果，但其高昂的治療費(fèi)用給患者帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。適配體又稱化學(xué)抗體，是體外合成并經(jīng)人工篩選獲得的、能與諸多靶標(biāo)分子特異并高親和結(jié)合的寡核苷酸片段。與抗體相比，適配體有著成本低廉、低免疫原性和易于修飾等諸多優(yōu)勢(shì)。因此，功能化適配體在免疫性疾病靶向治療中的潛在應(yīng)用前景吸引了越來(lái)越多研究者的關(guān)注。文章綜述了在免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用的8種細(xì)胞因子［IL-1α、IL-6、IL-17、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- β、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和IFN-α誘導(dǎo)蛋白10］相關(guān)的特異性適配體的化學(xué)修飾及其在免疫和免疫相關(guān)性疾病治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展，并就未來(lái)適配體藥物在臨床特定免疫性疾病的精準(zhǔn)靶向治療中的潛在應(yīng)用進(jìn)行展望。

【關(guān)鍵詞】適配體；細(xì)胞因子；信號(hào)通路；阻斷劑；免疫治療；炎癥

Application of aptamers in the targeted treatment of immunological diseases

NIU Huimin1，2， YANG Lan1， QIU Shuqian2， CHEN Li1，2， ZHANG Shenghang1，2

（1. Key Laboratory of Aptamers Technology， Fuzhou General Clinical Medical School （the 900th Hospital）， Fujian Medical University， Fuzhou 350001， China；2. Department of Clinical Laboratory Medicine， Fuzhou General Teaching Hospital （the 900th Hospital）， Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350001， China）

Corresponding author： ZHANG Shenghang， E-mail： fzzyyzsh@126.com

【Abstract】Cytokines are small molecular proteins released by activated immune cells or non-immune cells. Cytokines can play a wide range of biological roles in immune regulation and the incidence and progression of immune diseases by selectively binding with specific signals and activating the downstream immune signal transduction pathway. Encouraging efficacy has been achieved in the application of antibody-based cytokines or cytokine receptor monoclonal antibodies in the treatment of related immune diseases. Nevertheless， the high cost of administration based on monoclonal antibodies makes it unaffordable for patients. Aptamers， also known as chemical antibodies， are oligonucleotide fragments synthesized in vitro and obtained by artificial screening， which can specifically bind to multiple target molecules with high affinity. Compared with antibodies， aptamers have the advantages of low cost， low immunogenicity and convenient modification. Hence， the potential application prospect of functionalized aptamers in targeted therapy of immune diseases has attracted more and more attention from researchers. In this article， chemical modification of specific aptamers related to 8 types of cytokine aptamers （IL-1α， IL-6， IL-17， TNF-α， TGF-β， IFN-γ， MCP-1 and IP-10） which play critical roles in immune regulation was reviewed， the research progress in their application in the treatment for immune and immune-related diseases was summarized， and the potential application of aptamer drugs in precise targeted therapy for specific immune diseases was briefly predicted.

【Key words】Aptamer； Cytokine； Signaling pathway； Blocker； Immune treatment； Inflammation

為應(yīng)對(duì)環(huán)境有害因素的感染及其對(duì)組織的損傷，機(jī)體建立了一系列由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子保護(hù)性生物反應(yīng)［1］。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)具有多效性、重疊性、拮抗性及協(xié)同性等多種生理特性，形成了復(fù)雜的細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)［2］。然而，不受控的急性嚴(yán)重感染會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致ARDS及MODS。同時(shí)，多種慢性疾病如心血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性腎臟病、非酒精性脂肪性肝病以及自身免疫性和神經(jīng)退行性疾病也與長(zhǎng)期的促炎及抗炎平衡失調(diào)有著密切關(guān)系［3］。有研究顯示，90%以上的宮頸癌可歸因于人乳頭狀瘤病毒感染導(dǎo)致的慢性細(xì)胞因子紊亂［4］。

1 細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子主要有IL、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、IFN、TNF家族、生長(zhǎng)因子

［如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）］和趨化因子［如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10（interferon γ inducible protein-10，IP-10）］等，其主要信號(hào)通路見(jiàn)圖1。目前，細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的單克隆抗體被廣泛用于免疫、感染及腫瘤相關(guān)疾病的臨床治療。部分已成為免疫治療二線藥物，如托珠單抗靶向IL-6受體，被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和細(xì)胞因子釋放綜合征等。單克隆抗體成本高昂，患者難以負(fù)擔(dān)。核酸適配體不僅具有靶向性、循環(huán)穩(wěn)定性及低免疫原性的優(yōu)點(diǎn)，還具有低成本的優(yōu)勢(shì)，有望替代單克隆抗體成為免疫調(diào)控的靶向藥物。

通過(guò)指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）從大量不同序列組成的核酸文庫(kù)中篩選和分離出能與靶標(biāo)結(jié)合的單鏈RNA或DNA寡聚體稱為適配體，篩選流程見(jiàn)圖2。為增加富集池的目標(biāo)選擇性，一般設(shè)計(jì)加入關(guān)鍵干擾物進(jìn)行反篩，減少體內(nèi)應(yīng)用的交叉反應(yīng)性［13］。SELEX可以針對(duì)靶標(biāo)樣品的基質(zhì)進(jìn)行反篩，如表面帶氰基的磁珠與血清孵育形成磁珠-血清蛋白進(jìn)行反篩，以獲得適于在體應(yīng)用且對(duì)目標(biāo)高親和高特異的候選適配體［14］。本文闡述了上述8種信號(hào)通路相關(guān)特異性適配體阻斷劑的種類、性能優(yōu)化和治療應(yīng)用研究現(xiàn)狀，通過(guò)總結(jié)目前細(xì)胞因子及其受體特異性適配體在免疫相關(guān)疾病治療方面的應(yīng)用潛力，為新型治療制劑的研發(fā)提供指導(dǎo)。

2 IL-1α通路適配體抑制劑治療策略

IL-1α是多種全身性和急性期反應(yīng)的早期誘導(dǎo)劑［15］。IL-1家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由配體、受體和共受體組成異源三聚體復(fù)合物［16］，復(fù)合物的形成激活Toll/IL-1結(jié)構(gòu)域，活化MYD88觸發(fā)級(jí)聯(lián)激酶，導(dǎo)致細(xì)胞的促炎癥狀態(tài)［5］。IL-1α與炎癥誘導(dǎo)的癌變有關(guān)，靶向IL-1α的抗體MABp1已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示MABp1與晚期結(jié)直腸癌患者的抗腫瘤活性和衰弱癥狀的緩解有關(guān)，同時(shí)具有高水平的安全性和耐受性［17］。

抑制IL-1α可能是一種有前途的抗感染治療策略。因此，Ren 等［18］篩選出來(lái)的IL-1α的高親和力（KD=7.3 nmol，KD為解離常數(shù)，其值越大代表親和力越?。┘案咛禺愋赃m配體SL1067，經(jīng)脫氧尿苷位的2-萘甲基取代形成的穩(wěn)定態(tài)DNA以代替抗體，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)水平可抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，減少肝細(xì)胞引起急性期蛋白產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，有望用于臨床免疫治療。

3 IL-6通路適配體抑制劑治療策略

IL-6是由IL-1與TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的、固有免疫系統(tǒng)對(duì)損傷和感染最初反應(yīng)所表達(dá)的多效細(xì)胞因子，參與自身免疫性疾病、炎癥和部分癌癥的發(fā)病機(jī)制［19］。同時(shí)，IL-6是影響體內(nèi)炎癥嚴(yán)重程度的激素樣細(xì)胞因子，被認(rèn)為是臨床干預(yù)的重要靶點(diǎn)。IL-6介導(dǎo)的刺激誘導(dǎo)糖蛋白130（glycoprotein 130，GP130）同質(zhì)二聚化，隨后磷酸化的Juns激酶（Juns kinase，JAK）激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transduction and transcription activation factors 1，STAT1）和STAT3形成同源二聚體或異源二聚體，誘導(dǎo)各種基因的激活［6， 20］。

針對(duì)IL-6受體抑制劑的托珠單抗已開(kāi)展臨床應(yīng)用研究［21］，如在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）心肌挽救中發(fā)揮作用［22］。為降低成本，Gupta等［23］篩選了針對(duì)人類IL-6的DNA適配體SL1025（KD=0.2 nmol），PEG化的適配體SL1026通過(guò)結(jié)合IL-6抑制T細(xì)胞中STAT3磷酸化，用于治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎［24］。針對(duì)IL-6受體位點(diǎn)的適配體阻斷劑也備受關(guān)注，如Mittelberger等［25］篩選了34 nt 的RNA適配體RAID3用于阻斷IL-6R。Ando等［26］獲得解離常數(shù)為200 nmol的IL-6信號(hào)通路拮抗劑，該拮抗劑可抑制新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征。除了RNA適配體，由32個(gè)氨基酸組成的肽適配體及其富二硫化物可代替IL-6R單克隆抗體［27］ 。另外，Takamori等［28］進(jìn)一步從隨機(jī)肽庫(kù)中篩選了一個(gè)新的13mer非天然的間（氯甲基）苯甲酸環(huán)化肽適配體，環(huán)化增加了肽的蛋白酶抗性，其可以結(jié)合IL-6R的胞外結(jié)構(gòu)域，有望在IL-6/IL-6R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多種診斷和治療方案中應(yīng)用。

4 IL-17A通路適配體抑制劑治療策略

IL-17家族由6個(gè)具有強(qiáng)烈促炎作用的結(jié)構(gòu)相關(guān)成分組成，分別是IL-17A～F，其中IL-17A是最重要的T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子［29］。IL-17A通過(guò)與相關(guān)受體IL-17RA和IL-17RC結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域編碼保守的SEFIR結(jié)構(gòu)域與適配器Act1相互作用，Actl含有與TNF受體相關(guān)因子（TNF receptor related factor，TRAF）家族蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，與TRAF6結(jié)合可激活MAPK或TGF-β激活激酶1（TGF-β activate kinase 1，TAK1），這些因子共同觸發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄［7］。該通路參與誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)以招募白細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)刺激TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放而發(fā)揮炎癥放大作用［30］。

IL-17A及其近親IL-17F在免疫性疾病的治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。30mer RNA適配體Apt21-2（KD=48.5 pmol）與IL-17A結(jié)合可抑制IL-6分泌［26， 31］。

其PEG化適配體PEG21-2idT以劑量依賴性的方式抑制關(guān)節(jié)炎或神經(jīng)癥狀的發(fā)展。后續(xù)研究者又分析了Apt21-2對(duì)銀屑病炎癥的效果，發(fā)現(xiàn)Apt21-2在成纖維細(xì)胞培養(yǎng)和成纖維T細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)IL-17A具有中和能力，然而適配體被上層皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞攝取，可能會(huì)導(dǎo)致其在真實(shí)皮膚治療中失效［32］。另有研究者報(bào)道，IL-17適配體覆蓋氧化鈰納米顆粒明膠對(duì)腦炎治療有顯著效果［33］。IL-17A和IL-17F常以同型二聚體或異型二聚體配合物存在于細(xì)胞膜，Adachi等［34］針對(duì)IL-17A/F的異質(zhì)二聚體全局構(gòu)象篩選適配體AptAF42，優(yōu)化后的衍生物AptAF42dope1有望成為首個(gè)針對(duì)IL-17A/F的抑制物。

5 TNF-α通路適配體抑制劑治療策略

TNF-α是TNF家族中最先確定的成員，激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是TNF-α的主要來(lái)源。TNF-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有抑制腫瘤發(fā)生、阻止病毒復(fù)制的作用，并且是誘導(dǎo)發(fā)熱和細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性熱原。TNF-α通過(guò)與Ⅰ型受體（TNF receptor 1，TNF-R1；p55）或Ⅱ型受體（TNF receptor 1，TNF-R2；p75）結(jié)合，激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，平衡促炎或抗炎效應(yīng)，其中以TNFR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為主，啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑的激活及誘導(dǎo)死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［8］。

中和TNF的生物制劑是慢性炎癥和自身免疫性疾病最有效的治療藥物，菌血癥期間輸注抗TNF-α單克隆抗體，可抑制IL-1和IL-6釋放［35］。DNA適配體有潛力成為T(mén)NF單抗替代品。Orava等［36］首次用25堿基單鏈DNA適配體VR11特異性地與TNF-α結(jié)合，減少體外一氧化氮（nitric oxide，NO）產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。此外，Lai等［37］探究了篩選的TNF-α適配體聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）衍生物可減輕肝細(xì)胞的急性損傷程度并增強(qiáng)肝組織的早期再生能力。Mashayekhi 等［38］為增強(qiáng)免疫抑制作用，制備二聚體形式的DNA適配體（KD=67 nmol），其抑制效果達(dá)到40%，而融合蛋白依那西普為60%。類似地，Shobeiri等［39］構(gòu)建了T1～T4適配體二聚體，探究了其在低濃度下實(shí)現(xiàn)治療小鼠銀屑病的作用。利用腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、TNF-α適配體和聚合物苯基硼酸構(gòu)建的聚合物/適配體/金納米顆粒，能夠通過(guò)清除活性氧并捕獲TNF-α治療腹膜炎［40］。上述研究均驗(yàn)證了阻斷TNF-α促炎信號(hào)通路可緩解相關(guān)疾病癥狀，然而TNF-α-TNFR2介導(dǎo)的生存和繁殖功能被中斷可能引起副作用。為此，Chu等［41］篩選了針對(duì)TNFR1的適配體，并驗(yàn)證其二價(jià)核酸適配體有望作為抗RA候選藥。An等［42］進(jìn)一步通過(guò)微針共遞送IL- 6R抑制劑托珠單抗和特異性抑制TNFR1的適配體Apt1-67，驗(yàn)證了聯(lián)合用藥比單藥更有效緩解小鼠的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

6 TGF-β通路適配體抑制劑治療策略

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1是一個(gè)25 kDa的同源二聚體蛋白，主要來(lái)源于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［43］。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)膜蛋白多糖β聚糖作為一種共受體，收集TGF-β并提呈給受體即I型受體（transforming growth factor-β receptor 1，TGFBR1）和Ⅱ型受體（transforming growth factor-β receptor 2，TGFBR2），組裝形成復(fù)合物。隨后，TGFBR2磷酸化并激活TGFBR1激酶，而TGFBR1激酶結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子SMAD2/3并磷酸化。這些SMAD與SMAD4形成三聚體復(fù)合物，并在細(xì)胞核內(nèi)聚集，結(jié)合并轉(zhuǎn)錄激活靶基因座［9］。TGF-β通路異?？赡軐?dǎo)致多種疾病發(fā)生，如腫瘤、組織纖維化、心血管疾病和免疫性疾病等。

目前，多種抑制TGF-β信號(hào)通路的免疫療法已被提出用于癌癥治療［44］，靶向TGF-β受體Ⅱ的適配體是一種有潛力的治療手段，多項(xiàng)研究證實(shí)其對(duì)青光眼濾過(guò)術(shù)后瘢痕形成具有抑制作用［45-47］。對(duì)于TGF-β1的結(jié)合抑制，Stejskalová等［48］利用細(xì)胞牽引力觸發(fā)響應(yīng)創(chuàng)建了TGF-β1的調(diào)控海綿，實(shí)現(xiàn)選擇性地激活釋放藥物。Kang等［49］篩選分離出的一種TGF-β1硫代磷酸單鏈DNA適配體（T18-1-3）

具有較高穩(wěn)定性。而Takahashi等［50］進(jìn)一步驗(yàn)證了抗TGF-β1適配體具有增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌異種移植模型的治療作用。

7 IFN-γ通路適配體抑制劑治療策略

IFN-γ在抗病毒免疫和炎癥條件下具有生物活性，是一種典型的1型輔助性T細(xì)胞（T helper cell 1，Th1）細(xì)胞因子，IFN-γ通過(guò)依附于其受體（Ⅰ和Ⅱ）并激活JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮促炎癥作用，激活T細(xì)胞，增加TNF活性，刺激NO釋放［51］。失調(diào)的IFN反應(yīng)在多種形式自身免疫性疾病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，SLE、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征和皮肌炎患者均可表現(xiàn)出IFN信號(hào)增強(qiáng)［10］。

目前多種IFN-γ特異性適配體被報(bào)道，且多種光學(xué)、電化學(xué)傳感器被開(kāi)發(fā)［52］。在治療領(lǐng)域，Tuleuova等［53］篩選了一種DNA適配體（KD=3.44 nmol）代替IFN-γ抗體。在另一項(xiàng)研究中，特異性的59mer DNA適配體B1～B4可進(jìn)入細(xì)胞識(shí)別IFN-γ（KD=74.5 nmol）［54］。近年研究者報(bào)道了一種針對(duì)促炎因子檢測(cè)和抗炎因子治療的新型一體化策略：基于結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換適配體的生物傳感器能夠在體內(nèi)定量且動(dòng)態(tài)檢測(cè)IFN-γ，同時(shí)依據(jù)IFN-γ濃度控制阿司匹林釋放，在大鼠模型中具有抑制炎癥的作用［55］。這種通用的治療平臺(tái)有望為患者提供個(gè)性化的抗感染治療。

8 趨化因子MCP-1通路適配體

抑制劑治療策略

阻斷促炎介質(zhì)已被證實(shí)可成功治療慢性炎癥，趨化因子是介導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集到病灶處的主要細(xì)胞因子，分為CXC、CC、CX3C和XC。CC趨化因子CCL2也被稱為MCP-1，可使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并聚集到炎癥部位。配體CCL2與其受體CCR2結(jié)合時(shí)，一系列下游信號(hào)被激活，如JAK/STAT、p38MAPK、PI3K/AKT等，調(diào)動(dòng)多種轉(zhuǎn)錄因子和基因，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移［56-57］。此外，CCL2-CCR2軸與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化［58］、狼瘡性腎炎［59］也存在關(guān)聯(lián)。

Kulkarni等［59］報(bào)道了一種L-對(duì)映體RNA寡核苷酸適配體，稱為mNOX-E36，可在小鼠體內(nèi)或體外與MCP-1高親和力結(jié)合并中和其作用，是目前針對(duì)MCP-1的唯一高親和力適配體，可以阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，并抑制白細(xì)胞外滲至炎癥部位，適配體mNOX-E36不僅在小鼠中顯示出療效，并在藥代動(dòng)力學(xué)研究中證明了其適用性，且沒(méi)有免疫刺激的不良反應(yīng)，為治療狼瘡性腎炎提供了一種新的有潛力的方法。此外，CCL2特異性mNOX-E36與CXCL12特異性阻斷劑NOX-A12聯(lián)用，對(duì)提高胰島移植和1型糖尿病小鼠模型的胰島存活率也具有良好效果［60］。近期研究將該適配體注射至小鼠原位4T1三陰性乳腺癌腫瘤，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和極化，使血管正常化以改善腫瘤靶向藥物遞送［61］。

9 趨化因子 IP-10通路適配體抑制劑治療策略

趨化因子CXCL10是僅77個(gè)氨基酸的小型細(xì)胞因子，受IFN-γ刺激釋放，因此也稱為IP-10。IP-10可促進(jìn)T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制骨髓細(xì)胞集落形成和血管生成。CXCL10通過(guò)結(jié)合CXCR3受體激活ERK、p38 MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路，其中p38、PI3K/Akt和cAMP依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號(hào)通路調(diào)節(jié)人嗜酸性粒細(xì)胞、肺細(xì)胞和上皮細(xì)胞的趨化性［12］。

目前已經(jīng)篩選出一組針對(duì)IP-10的高親和力且具有核酸酶抗性的RNA適配體。Marro等［62］從中選擇了最高效的一條進(jìn)行截短，并在3'-端進(jìn)行聚乙二醇化（KD=1.6 nmol），將其修飾為穩(wěn)定的長(zhǎng)度僅34 nt的RNA適配體，是迄今為止報(bào)道的CXCLI0/CXCR3信號(hào)通路最有效的拮抗劑，可有效抑制哮喘。

10 結(jié)論與展望

目前多種適配體已經(jīng)在體外進(jìn)行測(cè)試以明確其治療效能，但其代替抗體用藥仍然達(dá)不到臨床期待，主要局限在于體循環(huán)的穩(wěn)定性和復(fù)雜基質(zhì)環(huán)境影響結(jié)構(gòu)而易導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。為提高在體給藥發(fā)揮效用的成功率，需在篩選過(guò)程中引入真實(shí)應(yīng)用環(huán)境介質(zhì)中的蛋白進(jìn)行負(fù)篩，對(duì)SELEX過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，以優(yōu)化核酸適配體的親和力和特異性；通過(guò)改造糖環(huán)等修飾途徑防止核酸快速降解；同時(shí)靶標(biāo)與單鏈RNA或DNA結(jié)合的微觀分子機(jī)制需明確才可實(shí)現(xiàn)適配體結(jié)構(gòu)有效改造。本文總結(jié)了當(dāng)前基于細(xì)胞因子或其作用受體的特異性核酸適配體作為免疫抑制劑的最新進(jìn)展，并歸納了提高其應(yīng)用穩(wěn)定性及親和力的方法，見(jiàn)表1。8種促炎細(xì)胞因子及相關(guān)受體特異性適配體可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減緩炎癥或自身免疫性疾病，核酸適配體可能會(huì)給生物科學(xué)帶來(lái)革命性的變化，有望作為一種低成本、易改造、低毒副作用、易保存的識(shí)別分子用于靶向治療，但推動(dòng)適配體成藥仍然需要廣大科研人員深入探索。

參 考 文 獻(xiàn)

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（責(zé)任編輯：林燕薇）