孫家強 葉偉平 徐俊燁 Andrew Toroa Phillis(惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司,廣東 惠州 516000)
瑞巴林(CAS:148553-50-8)為γ-氨基丁酸(GABA)類似物,結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似,具有抗癲癇、鎮(zhèn)痛和抗焦慮活性。本藥的抗癲癇作用機制尚不明確。在實驗室研究中,本藥對各種癲癇模型均有抗驚厥活性;動物模型的活性譜與加巴噴丁的活性譜相似,但的活性為加巴噴丁的3-10倍。
該藥由輝瑞公司于2003年提出注冊申請,F(xiàn)DA于2004年12月份批準上市,制劑為膠囊劑。該品種廣泛用于癲癇、神經(jīng)病理性疼痛及焦慮癥治療藥物廣泛性焦慮障礙,糖尿病性外周神經(jīng)病,皰疹后神經(jīng)痛,纖維肌痛綜合征,癲癇的輔助治療等。專利保護將于2013年10月到期。
文獻報道的合成普瑞巴林的工藝較多,可以分為三類:(1)通過手性拆分得到關(guān)鍵中間體[1]-[3]。(2)第二類是使用酶法選擇性的水解得到關(guān)鍵中間體[4]-[5]。第三類是在關(guān)鍵起始物料中使用手性中間體。但目前才用的工藝,無論使用拆分技術(shù),不對稱合成技術(shù)以及使用手性原材料技術(shù),均存在收率過低,反應(yīng)步驟多,工藝條件苛刻等缺點。
本文報道一種由手性不對稱有機催化劑催化合成普瑞巴林,合成路線如下:
質(zhì)譜采用Bruker-LC質(zhì)譜儀,核磁采用Bruker 400M核磁共振儀,液相采用島津LC-15。ee值測試采用衍生化測試方法。本文所有試劑采用市售工業(yè)級。實驗操作
Pentanidium的制備參照專利CN 2012101480609制備,所得化合物為類白色粉末。MS(ESI+):515(M+1),1HNMR(CDCl3):7.41-7.46(m,12H),7.34-7.35(t,8H),4.86(s,4H),4.17-4.19(t,1H),3.16-3.17(d,2H),2.80(s,12H),13CNMR(CDCl3):159.61,136.08,129.07,127.93,71.10,48.50,31.98,IR(KBr,cm-1):3396,2997,2881,1611,1582,1516,1454,1368,1284,1227,703.
1.2.1 化合物4的制備
室溫條件下,在干燥的100 mL單口燒瓶里面加入物料異戊醛11.3g,正己烷50mL,乙酸0.75g,二(正)丙胺0.63g,攪拌均勻后加入物料丙二酸二乙酯20.0g。升溫回流,接分水器分水,直到無水產(chǎn)生。停止加熱攪拌,自然冷卻到室溫,加入25mL水洗,分出有機相,再用20mL 1mol/L NaOH水溶液洗滌一次,最后用5%NH4Cl水溶液洗滌一次,有機相濃縮,得到剩余物為黃色液體,精餾蒸出目標產(chǎn)物25.7g。收率:86.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3):6.99-7.02(t,1H,-C=CH),4.27-4.32(q,2H,-OCH2CH3),4.20-4.25(q,2H,-OCH2CH3),2.17-2.20(t,2H,-CH2C=CH),1.78-1.84(m,1H,-CH(CH3)2),1.25-1.34(m,6H,2 ×-OCH2CH3),0.99-1.01(d,6H,-CH(CH3)2)。
1.2.2 化合物5的制備
室溫條件下,在干燥的100mL單口燒瓶里面加入化合物4(20.0 g),硝基甲烷26.8g,攪拌均勻,降溫到-5℃-0℃,加入pen?tanidium 0.42g,并在此溫度下攪拌反應(yīng)12h。加入30mL 2mol/L的鹽酸水溶液,攪拌下,加入飽和氯化鈉溶液20mL,用乙酸乙酯40mL萃取三次,合并乙酸乙酯層,用10mL飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次,再用水10mL洗滌兩次,乙酸乙酯層減壓蒸餾的淺黃色油狀液體20.4g。收率:72.3%,ee值89.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3,):4.50-4.54(q,2H,-CH2NO2),4.19-4.24(m,4H,2×OCH2CH3),3.60-3.62(d,1H,-CH(OEt)2),2.89-2.97(m,1H,-CHCH2NO2),1.62-167(m,1H,-CH(CH3)2),0.90-0.93(d,6H,-CH(CH3)2),1.25-1.29(t,6H,2×OCH2CH3)
1.2.3 化合物1的制備
稱取化合物510.0g于500mL三口瓶中,加入1mol/L鹽酸180mL,提高反應(yīng)溫度至回流。緩慢滴加入硫酸1.00mL,使反應(yīng)在敞口環(huán)境下攪拌反應(yīng)2h。TLC檢測原料消失后,反應(yīng)液用高純氮氣置換三次,并在保持氮氣通入下分批加入鋅粉6.5g,密閉反應(yīng),攪拌回流10h。TLC檢測中間體消失后,將反應(yīng)液冷卻至室溫。過濾,收集濾液。濾液用乙酸乙酯30mL洗滌三次,收集水層。提高反應(yīng)溫度值75℃,水層調(diào)節(jié)pH至7.0,反應(yīng)液中有大量白色絮狀物析出。趁熱過濾,收集濾液。
濾液中加入活性炭0.5g,75-80℃攪拌30min,趁熱過濾,濾液用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4.8-5.2。緩慢降低反應(yīng)溫度值-5-0℃,并在此溫度下攪拌1h,過濾,在70℃下減壓干燥后得白色固體4.75g。收率86.3%,純度99.0%,異構(gòu)體純度99.9%.MS(ESI+):160(M+1),319(M×2+1),1HNMR(400MHz,D2O,):2.93-3.04(m,2H,-CH2NH2),2.13-2.36(m,3H,-CHCH2COOH),1.61-1.71(m,1H,-CH(CH3)2),1.21-1.24(t,2H,-CHCH2CH),0.88-0.91(dd,6H,-CH(CH3)2).13CNMR:180.54(-COOH),67.00 43.22(-CH2NH2),40.29(-CHCH2CH),40.12(-CH2COOH),31.20(-CHCH2COOH),23.90(-CH(CH3)2),21.52(-CH(CH3)2),21.05(-CH(CH3)2).IR(KBr,cm-1):3428,2956,2923,2987,2873,2603,2209,1644,1552,1469,1389,1334,1278,701
本文報道的合成路線僅通過三步化學(xué)反應(yīng)得到普瑞巴林原料藥,為目前報道最短的合成路線,且該工藝具有環(huán)境友好,收率高等優(yōu)勢。其中不對稱加成步驟,通過手性不對稱相轉(zhuǎn)移催化劑使得ee值達到89.6%。具有良好的工業(yè)化前景。
[1].Ryszard Andruszkiewicz,Richard B Silverman.A conve?nient synthesis of 3-alkyl-4-aminobutanoic acids.[J].Synthesis,1989(12):953-955.
[2].Michael Thomas Przewosny,Claudia Pütz.Methods for pro?ducing substituted acrylic acid esters and use of the latter for pro?ducing substituted γ-amino acids[P].US 7141695 B2.
[3].Mark Joseph Burk,Om Prakash Goel,Marvin Simon Hoeks?tra,et al.Asymmetric synthesis of pregabalin.[P].US 2005/6891059 B2.
[4].Lilach Hedvati,Eyal Gilboa,Sharon Avhar-Maydan.Pro?cesses for the preParation of r-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methyl?hexanoic acid and salts thereof.[P].US Patent 2007/0293694 A1.
[5].Vinod Kumar Kansal,Brijnath P Chaurasia,V Govardhan Rao,et al.Novel asymmetric synthesis of(S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid.[P].US 2007/0197827 A1.
[6].Marvin S.Hoekstra,Denis M.Sobieray,Mark A.Schwindt,Thomas A.Chemical Development of CI-1008,an Enantiomerical?ly Pure Anticonvulsant.[J].Organic process Research& Develop?ment,(1997),1(1),26-38.