胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤4例臨床病理學(xué)分析

王紅軍

(葉縣人民醫(yī)院病理科，河南 平頂山 467200)

[關(guān)鍵詞]胰腺腫瘤；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤；免疫組化；病理

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.027

[中圖分類號(hào)]R735.9

作者簡(jiǎn)介：王紅軍(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事臨床病理診斷工作。E-mail:：wanghongjunn@126.com

收稿日期：(2014-12-24)

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm，ITPN)是一種在胰腺導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見(jiàn)，向?qū)Ч苌掀し只母叨犬愋驮錾阅[瘤[1]，于2010年版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO新分類》中作為與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)并列的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤單獨(dú)列出，并有別于IPMN的病變。ITPN少見(jiàn)，僅占胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的3%，文獻(xiàn)報(bào)道較少。作者收集4例ITPN，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)該病的臨床資料、病理學(xué)特征，探討診斷及鑒別診斷方法。

1資料與方法

1.1一般資料根據(jù)2010年版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO新分類》中胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)平頂山市第一人民醫(yī)院、解放軍第152醫(yī)院及葉縣人民醫(yī)院病理科1998年3月至2014年11月間所有的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的病理進(jìn)行復(fù)讀分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中4例具有ITPN的診斷特點(diǎn)。

1.2方法4例ITPN組織蠟塊，經(jīng)均4 μm切片，HE染色，并補(bǔ)做免疫組化。免疫組化染色采用EnVision二步法，CK7、CK19、MUC1、MUC2、MUC5AC、CKpan、Ki67即用型抗體等均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，二抗等免疫組化試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。

2結(jié)果

2.1基本臨床資料4例ITPN中，2例超聲顯示肝外膽管擴(kuò)張，胰管內(nèi)可見(jiàn)散在的低回聲團(tuán)塊；2例MRI可見(jiàn)低位膽道梗阻，考慮以壺腹部癌可能性大。見(jiàn)表1。

表1　4例ITPN患者的臨床資料

2.2大體檢查于擴(kuò)張的胰管內(nèi)檢見(jiàn)到息肉狀或結(jié)節(jié)狀腫物，無(wú)黏液樣分泌物，質(zhì)地中等至脆。除例2外，其他病例腫物區(qū)域胰管壁僵硬。例4腫瘤組織沿胰管縱向生長(zhǎng)漫延至近胰尾部。其中3例胰管有阻塞或半阻塞。

2.3鏡下檢查所有4例ITPN組織形態(tài)學(xué)相對(duì)較為一致，同一病例各區(qū)域之間病理改變不明顯。腫瘤組織多由小管狀腺體組成，部分區(qū)域?yàn)楸晨勘场⑸踔翞楣脖诘男∠倥輼酉袤w，部分區(qū)域可見(jiàn)乳頭狀排列結(jié)構(gòu)，在擴(kuò)張的大胰管內(nèi)可見(jiàn)篩狀結(jié)構(gòu)，并見(jiàn)有粉刺癌樣壞死，極個(gè)別腺管內(nèi)見(jiàn)有黏液樣分泌物。腺上皮立方形或低柱狀，核中-重度異型，核分裂相可見(jiàn)(0～9個(gè)/10 HPF)；本病囊形成不明顯。4例中，例2局限于導(dǎo)管內(nèi)，其余3例均于病變導(dǎo)管及導(dǎo)管周圍見(jiàn)到微小浸潤(rùn)病灶，浸潤(rùn)深度最小3 mm，最大未超過(guò)16 mm，例3可見(jiàn)胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.4免疫組化CK7、CK19、CKpan陽(yáng)性，MUC1灶性弱陽(yáng)性，MUC2、MUC5AC、Syn、CgA陰性，Ki67陽(yáng)性(5%～25%)。特殊染色PAS染色陰性。

3討論

ITPN是一種有別于IPMN的并有其獨(dú)特病理學(xué)特點(diǎn)的導(dǎo)管內(nèi)上皮源性腫瘤。WHO將ITPN定義為：導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)并大體可見(jiàn)的上皮性腫瘤，小管狀結(jié)構(gòu)伴上皮重度異型增生，無(wú)黏液過(guò)度分泌，局灶管狀乳頭狀生長(zhǎng)方式可見(jiàn)。如伴有浸潤(rùn)性癌成分則命名為導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤伴浸潤(rùn)性癌。歸納其病理特點(diǎn)有[2]：導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)的實(shí)性息肉樣結(jié)節(jié)；無(wú)或很少的黏液樣分泌；顯微鏡下可見(jiàn)管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，以管狀結(jié)構(gòu)為主；增生的腺泡樣結(jié)構(gòu)是導(dǎo)管上皮分化，而不是腺泡上皮分化。

3.1臨床特點(diǎn)本瘤少見(jiàn)，僅占胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的3%。無(wú)明顯性別特異性，發(fā)病年齡寬泛，35～84歲，平均年齡56歲，臨床上患者常有腹痛、嘔吐、消瘦、高血糖，有些患者甚至無(wú)癥狀，在體檢時(shí)才偶爾發(fā)現(xiàn)，發(fā)生黃疸者少見(jiàn)。血內(nèi)癌抗原檢測(cè)如CA19-9和CEA無(wú)臨床特異性。影像學(xué)檢查：CT、MRI、超聲、ERCP等檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管內(nèi)病變，確定腫瘤在導(dǎo)管內(nèi)的位置有幫助。術(shù)前無(wú)法鑒別ITPN和IPMN，確定診斷需依靠組織形態(tài)學(xué)和免疫組化。大約1/2病例發(fā)生在胰頭部，1/3累及整個(gè)胰腺，15%侵犯胰尾部。

3.2病理學(xué)特征

3.2.1大體ITPN在擴(kuò)張的胰管內(nèi)呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀、息肉狀生長(zhǎng)，質(zhì)地中等韌性，囊不明顯，一般看不到黏液。沿長(zhǎng)軸切開(kāi)胰腺導(dǎo)管，常可將腫瘤明確定位。腫瘤平均直徑6.0(0.5～15.0)cm，病變導(dǎo)管的周圍胰腺組織通常質(zhì)地較實(shí)，有硬化。

3.2.2組織學(xué)大多數(shù)腫瘤主要由管狀腺體或背靠背密集排列的小的腺泡樣腺體組成，偶見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，在擴(kuò)張的大胰管內(nèi)呈篩狀，也可見(jiàn)到不規(guī)則腺體的實(shí)性區(qū)，黏液很少，可見(jiàn)粉刺癌樣壞死。部分腫瘤結(jié)節(jié)梗阻管腔，形成表面被覆纖維間質(zhì)包繞的邊界清楚的細(xì)胞巢。腫瘤細(xì)胞立方形，細(xì)胞漿中等，嗜酸性或雙嗜性，可見(jiàn)腔內(nèi)分泌物。細(xì)胞核圓形、卵圓形，中到重度不典型性，核分裂相易見(jiàn)。大約40%的病例發(fā)現(xiàn)有浸潤(rùn)性癌，因?yàn)樵S多腫瘤性結(jié)節(jié)缺乏非腫瘤性導(dǎo)管上皮的周圍邊界，因此很難確定是浸潤(rùn)性癌。只有見(jiàn)到瘤細(xì)胞侵入周圍包膜的纖維性間質(zhì)才表示是浸潤(rùn)性癌[3-4]。

3.2.3免疫表型CK7、CK19、CKpan陽(yáng)性提示導(dǎo)管上皮分化，腸型黏液標(biāo)志物MUC2均為陰性，胃型黏液標(biāo)志物MUC5AC大部分陰性，提示胰膽管上皮分化的MUC1有文獻(xiàn)報(bào)道陽(yáng)性率較高。不表達(dá)腺泡胰酶及神經(jīng)內(nèi)分泌Syn、CgA等，本瘤相關(guān)的糖蛋白比導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤表達(dá)水平低；CA19-9灶性陽(yáng)性、B72.3、CEA和CA125/MUC6不足50%的病例呈微灶性陽(yáng)性；20%的病例P53陽(yáng)性，CDKN2A/P16 54%的病例陽(yáng)性。Ki-67陽(yáng)性率為6%～43%，β-catenin核陽(yáng)性[4]。

3.2.4基因檢測(cè)基因突變報(bào)道意見(jiàn)不一，有文獻(xiàn)[2]報(bào)道KRAS基因無(wú)突變；常曉燕等[3]研究報(bào)道ITPN的KRAS基因突變率為2/6。

3.3鑒別診斷

3.3.1胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤IPMN和ITPN兩者很容易混淆，均發(fā)生在導(dǎo)管內(nèi)，呈囊實(shí)性腫瘤。兩者的鑒別點(diǎn)是[3]：ITPN發(fā)病年齡較IPMN低；在大體上，IPMN黏液豐富，囊性更變明顯，ITPN細(xì)胞內(nèi)外黏液較少；組織學(xué)上IPMN和ITPN都可以有導(dǎo)管內(nèi)管狀和乳頭狀生長(zhǎng)方式，但前者以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主，而后者以管狀生長(zhǎng)方式為主；類似的粉刺樣壞死是ITPN的常見(jiàn)現(xiàn)象，而在IPMN中罕見(jiàn)。從免疫表型上可見(jiàn)：胃型、腸型IPMN很容易通過(guò)免疫標(biāo)記MUC5AC和MUC2分別陽(yáng)性與ITPN鑒別；部分胰膽管型IPMN與ITPN難以區(qū)分，黏液相對(duì)較多、上皮有低級(jí)別形態(tài)、MUC5AC陽(yáng)性表達(dá)等常見(jiàn)于胰膽管型IPMN。

3.3.2腺泡細(xì)胞癌腺泡細(xì)胞癌于胰頭部多見(jiàn)，常會(huì)發(fā)生在胰腺導(dǎo)管內(nèi)，當(dāng)ITPN具有豐富的小管狀/腺泡狀結(jié)構(gòu)時(shí)，兩者需要鑒別。一般腺泡細(xì)胞腫瘤細(xì)胞大小比較一致，細(xì)胞漿豐富，細(xì)胞質(zhì)頂端常有嗜酸性酶原顆粒，PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性[5]，偶爾有管腔內(nèi)結(jié)晶(酶原凝聚體)，免疫組化標(biāo)記表達(dá)外分泌酶(如糜蛋白酶)可進(jìn)行鑒別。

3.4治療與預(yù)后治療首選手術(shù)切除，再根據(jù)病理分級(jí)、分期，是否有浸潤(rùn)決定是否需要放、化療。ITPN患者有限的預(yù)后數(shù)據(jù)顯示ITPN是相對(duì)惰性的腫瘤，5 a生存率較高。預(yù)后明顯好于胰腺導(dǎo)管腺癌，與IPMN無(wú)明顯差異。約1/3有復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移。即使如此，這些患者生存期也超過(guò)2 a，顯示腫瘤的浸潤(rùn)與生存期沒(méi)有重要關(guān)系。本組例3于術(shù)后約8個(gè)月死

于其他疾病，其余3例于術(shù)后103、78及39個(gè)月仍健在。有研究提出當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)深度<0.5 cm時(shí)，可診斷為ITPN伴浸潤(rùn)；當(dāng)浸潤(rùn)深度>0.5 cm時(shí)，僅診斷為有浸潤(rùn)的ITPN是不夠的，應(yīng)診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌，并按照胰腺經(jīng)典型導(dǎo)管腺癌診斷、分期[3]。

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