，，

(1.中南大學湘雅醫(yī)院藥學部，湖南 長沙 410008；2.中南大學藥學院藥理學系；3.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部)

·文獻綜述·

丹酚酸B的心血管藥理研究進展

肖玲芳1,2，張衛(wèi)芳3，龔志成1*

(1.中南大學湘雅醫(yī)院藥學部，湖南 長沙 410008；2.中南大學藥學院藥理學系；3.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部)

丹酚酸B是傳統(tǒng)中藥丹參水溶性提取物中含量最高的有效成分。研究表明，丹酚酸B對動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、血栓等心血管疾病具有保護作用。本文對丹酚酸B在心血管疾病方面的藥理作用、分子機制及其藥代動力學特征的最新研究進展進行總結(jié)，為丹酚酸B及其相關(guān)丹參制劑的進一步研究和應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

丹酚酸B； 心血管藥理； 藥代動力學

丹參(Radix Salvia Miltiorrhiza)屬唇形科鼠尾草屬植物，以干燥根及根莖入藥，是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥中應(yīng)用最早和最廣的藥物之一?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參具有擴張冠狀動脈、防止心肌缺血和心肌梗死、改善微循環(huán)、降低心肌耗氧量等作用，其制劑(如復方丹參滴丸、丹參注射液、丹參多酚酸鹽注射液、復方丹參注射液等)被廣泛用于多種心血管疾病(如冠心病、缺血再灌和高血壓等)的臨床治療。丹參主要含有七種活性成分，根據(jù)其溶解特性分為脂溶性的二萜醌類成分(丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA和隱丹參酮)和水溶性的酚酸類成分(丹參素、丹酚酸B、原兒茶醛和原兒茶酸)。水溶性成分中以丹酚酸B含量最高，通常占50%以上。丹酚酸B又稱丹參酚酸乙(salvianolic acid B，Sal B)或紫草酸B(lithospermic acid B，LSB)，由三分子丹參素和一分子咖啡酸縮合而成(圖1)，具有大量酚羥基結(jié)構(gòu)，不穩(wěn)定，常以金屬鎂鹽的形式存在。研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B具有多種藥理活性，如抗肝纖維化、減少腎臟損傷、預(yù)防心血管疾病、保護神經(jīng)系統(tǒng)等，其中以對心血管的保護作用最為突出。因此，本文主要從丹酚酸B在心血管疾病中的藥理作用及其分子機制進行綜述，并簡單介紹丹酚酸B在動物體內(nèi)的藥代動學過程，為丹酚酸B及相關(guān)丹參制劑的進一步研究和應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

圖1 丹酚酸B的化學結(jié)構(gòu) 分子式：C36H30O16，分子量：718.62

1 丹酚酸B的心血管藥理作用及機制

高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死等是嚴重危害人類健康的常見心血管疾病，丹酚酸B能夠改善這些常見心血管疾病的病理變化，具有抗心肌缺血、抗氧化、抗凝、抗血栓及調(diào)節(jié)血脂、增加冠脈流量、改善心臟功能及抗炎等作用，對一些化療藥物如多柔比星、三氧化二砷引起的心臟毒性也具有保護作用[1-2]。丹酚酸B對心血管的保護作用與許多因子(通路)有關(guān)，現(xiàn)對這些藥理作用及其相關(guān)分子信號通路總結(jié)如下。

1.1 抗炎作用

心肌梗死、內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化等過程會誘導細胞炎癥性應(yīng)答。丹酚酸B可通過降低主動脈血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)及細胞間粘附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)的表達，減少白細胞浸潤，從而減輕心肌損傷。核因子NF-κB參與調(diào)控細胞因子、炎癥介質(zhì)、粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達過程，丹酚酸B可降低缺血再灌注和脂多糖誘導的心肌細胞NF-κB蛋白表達[3-4]，推測其可能通過TLR-4/NF-κB/TNF-α途徑發(fā)揮抗炎作用。另外，丹酚酸B還可通過抑制非受體型酪氨酸蛋白激酶(Janus activated kinase，JAK)和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)的磷酸化，降低趨化因子IP-10等的表達，減少T細胞與內(nèi)皮細胞的粘附，從而抑制干擾素(interferen-γ，IFN-γ)誘導的內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)[5]。最新研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B的抗炎作用還與阻斷CD40-CD40配體、降低清道夫受體CD36的表達[6]、阻斷活化T細胞上的JNK-AP-1-IKK-IκB和八聚物結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(octamer transcriptionfactor-1，Oct-1)信號通路從而抑制T淋巴細胞活化標記物CD25和CD69的表達[7]等途徑有關(guān)。

1.2 抗氧化作用

在血管穩(wěn)態(tài)與心肌肥大方面，丹酚酸B能夠通過抑制多種因素(TNF-α和血管緊張素Ⅱ等)誘導的NADPH氧化酶活性的上調(diào)，減少ROS生成，最終下調(diào)下游靶蛋白的表達而抑制平滑肌細胞遷移及心肌細胞肥大[9-10]；另外，丹酚酸B還可通過阻止內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白的氧化修飾而抑制高膽固醇血癥動物的動脈粥樣硬化形成[11]。研究顯示，丹酚酸B可通過激活PERK-eIF2α-ATF4-GRP78通路保護內(nèi)皮細胞免受氧化應(yīng)激損傷，提示其阻止內(nèi)皮損傷的作用可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[12]。丹酚酸B的抗氧化能力還與降低細胞丙二醛生成和乳酸脫氫酶釋放以及提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)的活性有關(guān)[13-15]。靜脈注射丹酚酸B可降低冠脈結(jié)扎犬的心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍，其作用強度呈劑量依賴性，其作用機制可能是提高細胞內(nèi)SOD含量、減少自由基對心肌細胞的毒害作用，有效促進梗死灶內(nèi)成纖維細胞的增生，從而加速心臟的修復過程[14]。心肌缺血再灌注損傷會產(chǎn)生大量的氧自由基，導致心肌細胞膜的脂質(zhì)過氧化，進而造成心肌損傷加重。丹酚酸B通過提高SOD活性，抑制氧自由基對心肌的損傷作用，減輕缺血再灌注損傷[15]。

1.3 調(diào)節(jié)細胞凋亡作用

凋亡是一種細胞程序性死亡過程，對維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有重要作用，但心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化等心血管疾病過程會引起細胞過度凋亡造成組織損傷。丹酚酸B對多種損傷因素(高糖、高脂、缺血缺氧、糖基化終末產(chǎn)物)誘導的細胞凋亡有抑制作用。凋亡發(fā)生過程中會引起機體內(nèi)凋亡相關(guān)因子(Bcl-2、Bax、Caspase-3等)的表達變化，丹酚酸B可增加Bcl-2的表達，同時降低Bax的表達、降低Caspase-3的活性從而發(fā)揮抗凋亡作用[16-19]，具體的抗凋亡分子機制包括以下幾個方面：(1)降低線粒體膜電位，抑制Caspase-3的活性；(2)減少絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)磷酸化，下調(diào)Caspase-3的表達；(3)激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl -inositol 3-kinase，PI3K)/Akt信號通路，從而抑制ERK1/2信號通路，減少Caspase-3的表達；(4)激活Nrf2-HO-1信號通路，誘導Sirt1的表達等。此外，丹酚酸B還可以抑制饑餓心肌細胞自噬的初始階段，降低細胞的凋亡程度[20]。但也有學者發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能誘導細胞凋亡，如丹酚酸B可誘導血管形成術(shù)后新生血管內(nèi)膜細胞凋亡，從而防止血管形成術(shù)后新生血管內(nèi)膜的增厚，其機制與其激活p53有關(guān)[21]。這表明無論丹酚酸B對細胞凋亡是何種影響，其最終目的都為保護心血管系統(tǒng)。

1.4 抗血小板作用

正常生理條件下血小板有凝血和止血功效，血管發(fā)生損傷時，血小板的激活會導致血栓的形成。丹酚酸B能夠降低血小板表面活化因子GMP-140的表達，調(diào)控并改善缺血再灌注時血栓素/前列環(huán)素(TXA2/PGI2)嚴重失衡所致的微血管強烈收縮和微血管內(nèi)血栓形成與堵塞，減少缺血再灌注損傷所致的心肌細胞損傷[22]。流動狀態(tài)下，丹酚酸B與血小板整合蛋白α2β1直接作用，抑制血小板與膠原的粘附[23]。差異蛋白質(zhì)組學分析與α2β1有關(guān)的血小板信號級聯(lián)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B影響細胞內(nèi)鈣離子水平，影響細胞骨架結(jié)構(gòu)，使冠蛋白-1B表達增加[24]。丹酚酸B可明顯增加血小板一氧化氮合酶活性，從而抑制血小板粘附、活化、聚集，改善動脈粥樣硬化以及動脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生發(fā)展[25-26]。丹酚酸B的這些作用為解釋丹酚酸B能夠阻斷光化學反應(yīng)誘導的大鼠腸系膜肥大細胞脫顆粒，延長血栓初始化的時間，抑制大鼠腸系膜靜脈血栓形成提供了一定的依據(jù)[27]。

1.5 其他作用

丹酚酸B在心血管疾病中表現(xiàn)為一個多功能分子，除具備上述四種藥理作用外，還具有許多其他功能，最終調(diào)節(jié)心血管疾病。如丹酚酸B能聯(lián)合骨髓間質(zhì)干細胞移植誘導血管新生生長因子VEGF生成，促進心肌梗死大鼠心肌組織中毛細血管的再生，改善心肌供血[28]；能活化鳥苷酸環(huán)化酶，打開大電導鈣激活鉀通道，使豬冠狀動脈血管舒張[29]；能抑制心肌細胞缺氧復氧過程中鈣離子超載，預(yù)防心肌缺血再灌注損傷[30]。

2 丹酚酸B的藥代動力學情況

丹酚酸B是丹參水溶性提取物中活性最強，含量最高的成分，也是丹參制劑治療心血管疾病的主要活性成分，將丹酚酸B制成單一成分藥物制劑并應(yīng)用于臨床將具有很好的研究前景。研究丹酚酸B的藥代動力學有助于了解機體對丹酚酸B的處理，為其開發(fā)成為單一成分的臨床應(yīng)用制劑提供必要數(shù)據(jù)，并對其相關(guān)丹參制劑的臨床合理用藥提供借鑒意義。

丹酚酸B口服生物利用度低，SD大鼠口服10 mg/kg的丹酚酸B時，血漿中檢測不到丹酚酸B，口服劑量增至50 mg/kg時，Tmax為45.0±46.2 min，Cmax為8.93 ± 19.6μg/mL，藥時曲線下面積(Area under concentration time curve，AUC)僅占靜注時的1/20，為247±488 μg·min/mL[31]，因而有必要進行以丹酚酸B為主要藥效成分丹參口服制劑的新劑型研究，以提高生物利用度。大鼠口服和靜注丹酚酸B后在各組織器官中的分布情況不同，口服后的分布情況為腎>肺>肝>心>脾>腦[32]，靜注后的分布情況為心>肝>肺>腸>腎>脾>胃[33]。這一差異提示在臨床上以丹酚酸B為主要成分的丹參制劑可根據(jù)治療時的靶組織選擇相應(yīng)的給藥方式，然而關(guān)于丹酚酸B吸收差異的研究資料主要基于實驗動物的數(shù)據(jù)，尚缺乏臨床研究資料。進入體內(nèi)的丹酚酸B主要經(jīng)肝臟甲基化代謝[34]，其代謝產(chǎn)物為M1(3-甲基-丹酚酸B)、M2(3,3’’’-二甲基-丹酚酸B)、M3(3,3’’,3’’’-三甲基-丹酚酸B)和M4(3,3’’二甲基-丹酚酸B)，其中M1和M2具有比咖啡酸更強的自由基清除能力。丹酚酸B對肝藥代謝酶P450家族中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2具有抑制作用。美托洛爾對肝藥酶CYP2D6也具有作用[35]，研究發(fā)現(xiàn)美托洛爾不影響丹酚酸B的藥動學行為，而丹酚酸B能夠降低美托洛爾的療效[36]。因此臨床用藥時應(yīng)注意含有丹酚酸B的丹參制劑與其他需要經(jīng)這些肝藥酶代謝的藥物(如美托洛爾)之間的相互作用。丹酚酸B主要經(jīng)膽汁排泄，靜注給藥6 h后，膽內(nèi)累積排泄丹酚酸B及其代謝物量約占總排泄量的86%[32]。

3 小結(jié)與展望

順應(yīng)中藥現(xiàn)代化發(fā)展趨勢，研究清楚丹參制劑對心血管作用的有效成分并將其制成單一成分且療效確切的藥物非常重要。丹酚酸B是丹參制劑治療心血管疾病的重要有效成分，其對心血管疾病的藥理作用涉及多個生物學過程。生物通路關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析和藥物-蛋白關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和腎素從而舒張血管，通過作用于凋亡生理過程、免疫/炎癥生理過程、離子遷移生理過程和基礎(chǔ)代謝生理過程來調(diào)節(jié)心血管疾病，并且傾向于調(diào)節(jié)免疫生理過程[37]。總之，丹酚酸B通過抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血小板等多途徑多靶點發(fā)揮作用。丹酚酸B的這些研究為其相關(guān)丹參制劑的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，而其藥代動力學參數(shù)則對丹參制劑的臨床合理用藥具有借鑒意義。以網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究思路和策略為指導，根據(jù)丹酚酸B藥理作用的分子網(wǎng)絡(luò)機制預(yù)測丹酚酸B對其他病理過程的作用，充分開發(fā)其治療作用，將是深入認識丹酚酸B藥理作用及其機制的一個重要研究方向。隨著丹酚酸B藥理研究的不斷深入，將丹酚酸B作為一種新藥開發(fā)指日可待，而在實現(xiàn)丹酚酸B產(chǎn)業(yè)化過程中需要進一步探討丹酚酸B的提取工藝。傳統(tǒng)烘干、高溫煮提、醇沉萃取等傳統(tǒng)的丹酚酸B提取工藝中丹酚酸B易分解，易殘留有機溶劑。研究表明微波干燥丹參鮮藥材，冷浸提取，雙水相除雜，聚酰胺樹脂層析的整體工藝路線能夠有效避免這些缺陷，獲得高純度，高收率的丹酚酸B[38]，如何將該工藝放大用于生產(chǎn)是一個亟待解決的問題。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.023

2014-10-24；

2014-11-29

*通訊作者，E-mail：gongzhicheng2013@163.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)