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      細(xì)胞侵襲相關(guān)IL—8及IL—18在骨肉瘤患者血清水平及其臨床意義

      2016-01-05 07:04:34黃可廖品琥謝克恭盧賢哲陸潞王俊利韋葉生唐毓金
      右江醫(yī)學(xué) 2016年4期
      關(guān)鍵詞:骨肉瘤

      黃可++廖品琥++謝克恭++盧賢哲++陸潞++王俊利++韋葉生++唐毓金

      【摘要】目的研究血清IL8及IL18水平在骨肉瘤患者與健康體檢者之間的差異及臨床意義。

      方法采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測160例骨肉瘤患者及250例健康體檢者的外周血血清IL8及IL18水平,比較兩組間IL8、IL18水平的差異及它們之間的相關(guān)性,探討血清IL8及IL18水平與骨肉瘤發(fā)病及進(jìn)展的關(guān)系。

      結(jié)果骨肉瘤患者組血清IL8水平較健康對照組升高(P<0.01 ),血清IL18水平較健康對照組降低(P<0.01)。在骨肉瘤患者組中,未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者(P<0.05),未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)。AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平均較低(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL18水平較高(P<0.05)。

      結(jié)論血清IL8水平升高、IL18水平下降可能與骨肉瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移有關(guān),其作用可能表現(xiàn)為促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移,兩者有可能成為判斷骨肉瘤的進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)。

      【關(guān)鍵詞】骨肉瘤;白細(xì)胞介素8;白細(xì)胞介素18

      骨肉瘤(osteosarcoma)是最常見的惡性骨腫瘤,好發(fā)于青少年,多發(fā)于骨干骺端,其早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素是一種由白細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答、損傷修復(fù)中起重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)各種白細(xì)胞介素在直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、胃癌等多種惡性腫瘤組織中高表達(dá),并與腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性行為密切相關(guān)[1~4]。而不同家族白細(xì)胞介素對腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移作用也不相同,甚至相反。白介素8(interleukin8,IL8)可促進(jìn)腫瘤血管新生和浸潤轉(zhuǎn)移,通過 JNK/SAPK 信號通路調(diào)控MMP2 蛋白的表達(dá),促進(jìn)肺腺癌A549細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[5]。IL18可通過誘導(dǎo)T、NK等細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ(IFNγ),增強NK細(xì)胞和CTL的活性,促進(jìn)T細(xì)胞增殖,以調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6~7],殺傷腫瘤細(xì)胞。本研究通過檢測骨肉瘤患者血清IL8、IL18水平,探討其與骨肉瘤的關(guān)系。

      1對象與方法

      1.1研究對象

      選取2005年~2013年右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的骨肉瘤患者160例作為病例組,并最終有明確病理診斷確診為骨肉瘤的患者。男105例,女55例,年齡(27.88±8.26)歲。所有患者均排除家族腫瘤病史及自身免疫性疾病病史,且入院前未經(jīng)抗腫瘤治療,未服用皮質(zhì)類固醇激素、阿霉素以及有可能影響機體免疫功能的非甾體類抗炎藥物。隨機選取同時期到我院進(jìn)行健康體檢的250名體檢健康者作為對照組,排除了家族性腫瘤病史、遺傳史或其他嚴(yán)重疾病史。男155例,女95例,年齡(27.53±7.35)歲。本研究經(jīng)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2主要試劑儀器

      血清IL8及IL18試劑盒(武漢華美生物工程有限公司);全自動酶標(biāo)儀(美國雷杜公司)。

      1.3血清IL8及IL18檢測

      采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附劑測定 (ELISA)分別檢測血清IL8及IL18含量。

      1.4統(tǒng)計學(xué)方法

      采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗,三組均數(shù)的比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用q檢驗(NewmanKeuls法),檢驗水準(zhǔn):α=0.05。

      2結(jié)果

      2.1病例組與健康對照組IL8及IL18水平的比較

      骨肉瘤組血清IL8水平較健康對照組升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01 )。骨肉瘤組患者血清IL18水平較對照組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

      2.2病例組是否發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的IL8及IL18水平比較

      在骨肉瘤組患者中,未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

      2.3病例組患者骨腫瘤AJCC分期的IL8及IL18水平比較

      AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平均較低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL18水平較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

      3討論

      骨肉瘤多發(fā)生于青少年,惡性程度相對較高,嚴(yán)重危害青少年的身體健康。 隨著抗腫瘤藥物的應(yīng)用,目前骨肉瘤患者術(shù)后5年生存率已明顯提高。但由于腫瘤細(xì)胞的迅速發(fā)展及耐藥性的產(chǎn)生,骨肉瘤治療失敗病例數(shù)逐年增加。為此,進(jìn)一步探討骨肉瘤發(fā)生的分子機制勢在必行。早期探討與骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因可能包括:Bcl2家族、Fas/FasL家族、Caspases家族以及P53家族等[4]。近年來,白細(xì)胞介素家族在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中的作用越來越受學(xué)者們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn),IL8、IL18在骨肉瘤患者血清水平中呈相反的發(fā)展趨勢,說明兩者對骨肉瘤的作用可能表現(xiàn)為相互抑制或拮抗可能,作用相反。

      IL8是一種多功能的趨化因子, 能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)程,對中性粒細(xì)胞有誘導(dǎo)趨化作用[6]。其在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增生,促進(jìn)細(xì)胞分裂及腫瘤新生血管的形成,并在腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[9~12]。本研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者血清 IL8水平較健康對照組患者顯著升高,且對于已經(jīng)發(fā)生血源性轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者;Ⅲ期多發(fā)性腫瘤、Ⅳ期伴有遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平也顯著高于Ⅰ、Ⅱ期患者,說明IL8與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展的過程密切相關(guān),其作用可能表現(xiàn)為促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移。劉濤等人[13]對30例骨肉瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測,28例為IL8陽性(93.3%),其中強陽性者25例(83.3%);在負(fù)荷原位灶中表達(dá)量明顯增加。此也進(jìn)一步證實IL8可直接促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

      IL18屬于IL1配體家族,其結(jié)構(gòu)與IL1蛋白家族相似,它可誘導(dǎo)T、NK等細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(IFN),通過增強Thl細(xì)胞產(chǎn)生Thl類細(xì)胞因子、促進(jìn)T細(xì)胞表面Fas配體的表達(dá)和增強Fas介導(dǎo)的細(xì)胞毒等作用,提高Thl免疫應(yīng)答,以調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6],并在抗腫瘤血管生成中起重要作用[14~15]。IL18基因多態(tài)性可能與惡性腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系[16]。IL18表達(dá)下降可能與免疫細(xì)胞功能受損、免疫功能失調(diào)密切相關(guān),從而增加腫瘤易感性。本實驗研究發(fā)現(xiàn),在外周血中的IL18在健康對照組的水平明顯高于骨肉瘤組(P<0.05)。表明血清IL18的水平高低與機體抵抗腫瘤的能力變化方向是一致的。對于合并血源性肺轉(zhuǎn)移患者其血清IL18水平較未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者低,且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較低度惡性的Ⅰ期患者低,說明骨肉瘤的轉(zhuǎn)移可能與IL18表達(dá)下調(diào)或其抗腫瘤的分子信息傳導(dǎo)途徑異常有關(guān)。Naoko Yamada等通過對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移小鼠模型進(jìn)行化療和免疫治療發(fā)現(xiàn),IL18可顯著抑制骨肉瘤發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移,當(dāng)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺時其對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的抑制作用更大[17]。查翔遠(yuǎn)等[18]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性抑制物IL18結(jié)合蛋白可能通過上調(diào)VEGF的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌血管形成。此二者均從另一個相反方向進(jìn)一步證明此觀點,因此可以認(rèn)為血清IL18的水平高低在一定程度上可能與骨肉瘤的預(yù)后有關(guān),對判斷骨肉瘤的預(yù)后可能有幫助。

      綜上所述,IL8、IL18表達(dá)水平的檢測可能為骨肉瘤預(yù)防、診斷以及預(yù)后的判斷提供重要依據(jù)。但由于IL8、IL18在骨肉瘤患者血清表達(dá)恰恰相反,兩者對骨肉瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的過程中起相反作用,甚至存在相互拮抗可能,其可能相互機制仍需進(jìn)一步探討。

      參考文獻(xiàn)

      [1]Wang JL,Nong LG,Wei YS,et al.Association of interleukin8 gene polymorphisms with the risk of hepatocellular carcinoma[J].Mol Biol Rep,2014,41(3):14831489.

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      [3]Huang ZQ,Wang JL,Pan GG,et al.Association of single nucleotide polymorphisms in IL12 and IL27 genes with colorectal cancer risk[J].Clin Biochem,2012,45(12):5459.

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      [5]楊同寧.IL8對肺腺癌A549細(xì)胞遷移的影響及其機制探討[D].重慶:重慶醫(yī)科大學(xué),2011.

      [6]甘家華,祝育德.血清IL6、IL18及IFNγ檢測與宮頸癌的相關(guān)性研究[D].廣州:暨南大學(xué),2010.

      [7]Zhang B,Wu KF,Cao ZY,et al.IL18 increases invasiveness of HL60 myeloid leukemia cells:upregulation of matrix metalloproteinases9 (MMP9) expression[J].Leuk Res,2004,28(1):9195.

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      [10]Huh SJ,Liang S,Sharma A,et al.Transiently entrapped circulating tumor cells interact with neutrophils to facilitate lung metastasis development[J].Cancer Res,2010,70(14):60716082.

      [11]Epanchintsev A,Shyamsunder P,Verma RS,et al.IL6,IL8,MMP2,MMP9 are overexpressed in Fanconi anemia cells through a NFκB/TNFα dependent mechanism[J].Mol Carcinog,2015,54(12):16861699.

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      [13]劉濤,馬瓊,張迎龍,等.IL8在循環(huán)腫瘤細(xì)胞自我種植促進(jìn)人骨肉瘤進(jìn)展中的作用機制[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(16):22432246.

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      [18]查翔遠(yuǎn),翟群遠(yuǎn),吳建成,等. 肝細(xì)胞癌組織中 IL18BPc 和 VEGF 的表達(dá)及與腫瘤血管形成的關(guān)系[J].安徽醫(yī)藥,2016,20(1):8285.

      (收稿日期:2016-05-18修回日期:2016-08-18)

      (編輯:梁明佩)

      黃可 廖品琥 謝克恭 盧賢哲 陸潞 王俊利 韋葉生 唐毓金

      【摘要】目的研究血清IL8及IL18水平在骨肉瘤患者與健康體檢者之間的差異及臨床意義。

      方法采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測160例骨肉瘤患者及250例健康體檢者的外周血血清IL8及IL18水平,比較兩組間IL8、IL18水平的差異及它們之間的相關(guān)性,探討血清IL8及IL18水平與骨肉瘤發(fā)病及進(jìn)展的關(guān)系。

      結(jié)果骨肉瘤患者組血清IL8水平較健康對照組升高(P<0.01 ),血清IL18水平較健康對照組降低(P<0.01)。在骨肉瘤患者組中,未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者(P<0.05),未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)。AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平均較低(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL18水平較高(P<0.05)。

      結(jié)論血清IL8水平升高、IL18水平下降可能與骨肉瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移有關(guān),其作用可能表現(xiàn)為促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移,兩者有可能成為判斷骨肉瘤的進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)。

      【關(guān)鍵詞】骨肉瘤;白細(xì)胞介素8;白細(xì)胞介素18

      骨肉瘤(osteosarcoma)是最常見的惡性骨腫瘤,好發(fā)于青少年,多發(fā)于骨干骺端,其早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素是一種由白細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答、損傷修復(fù)中起重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)各種白細(xì)胞介素在直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、胃癌等多種惡性腫瘤組織中高表達(dá),并與腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性行為密切相關(guān)[1~4]。而不同家族白細(xì)胞介素對腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移作用也不相同,甚至相反。白介素8(interleukin8,IL8)可促進(jìn)腫瘤血管新生和浸潤轉(zhuǎn)移,通過 JNK/SAPK 信號通路調(diào)控MMP2 蛋白的表達(dá),促進(jìn)肺腺癌A549細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[5]。IL18可通過誘導(dǎo)T、NK等細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ(IFNγ),增強NK細(xì)胞和CTL的活性,促進(jìn)T細(xì)胞增殖,以調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6~7],殺傷腫瘤細(xì)胞。本研究通過檢測骨肉瘤患者血清IL8、IL18水平,探討其與骨肉瘤的關(guān)系。

      1對象與方法

      1.1研究對象

      選取2005年~2013年右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的骨肉瘤患者160例作為病例組,并最終有明確病理診斷確診為骨肉瘤的患者。男105例,女55例,年齡(27.88±8.26)歲。所有患者均排除家族腫瘤病史及自身免疫性疾病病史,且入院前未經(jīng)抗腫瘤治療,未服用皮質(zhì)類固醇激素、阿霉素以及有可能影響機體免疫功能的非甾體類抗炎藥物。隨機選取同時期到我院進(jìn)行健康體檢的250名體檢健康者作為對照組,排除了家族性腫瘤病史、遺傳史或其他嚴(yán)重疾病史。男155例,女95例,年齡(27.53±7.35)歲。本研究經(jīng)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2主要試劑儀器

      血清IL8及IL18試劑盒(武漢華美生物工程有限公司);全自動酶標(biāo)儀(美國雷杜公司)。

      1.3血清IL8及IL18檢測

      采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附劑測定 (ELISA)分別檢測血清IL8及IL18含量。

      1.4統(tǒng)計學(xué)方法

      采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗,三組均數(shù)的比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用q檢驗(NewmanKeuls法),檢驗水準(zhǔn):α=0.05。

      2結(jié)果

      2.1病例組與健康對照組IL8及IL18水平的比較

      骨肉瘤組血清IL8水平較健康對照組升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01 )。骨肉瘤組患者血清IL18水平較對照組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

      2.2病例組是否發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的IL8及IL18水平比較

      在骨肉瘤組患者中,未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);未發(fā)生遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

      2.3病例組患者骨腫瘤AJCC分期的IL8及IL18水平比較

      AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平均較低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL18水平較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

      3討論

      骨肉瘤多發(fā)生于青少年,惡性程度相對較高,嚴(yán)重危害青少年的身體健康。 隨著抗腫瘤藥物的應(yīng)用,目前骨肉瘤患者術(shù)后5年生存率已明顯提高。但由于腫瘤細(xì)胞的迅速發(fā)展及耐藥性的產(chǎn)生,骨肉瘤治療失敗病例數(shù)逐年增加。為此,進(jìn)一步探討骨肉瘤發(fā)生的分子機制勢在必行。早期探討與骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因可能包括:Bcl2家族、Fas/FasL家族、Caspases家族以及P53家族等[4]。近年來,白細(xì)胞介素家族在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中的作用越來越受學(xué)者們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn),IL8、IL18在骨肉瘤患者血清水平中呈相反的發(fā)展趨勢,說明兩者對骨肉瘤的作用可能表現(xiàn)為相互抑制或拮抗可能,作用相反。

      IL8是一種多功能的趨化因子, 能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)程,對中性粒細(xì)胞有誘導(dǎo)趨化作用[6]。其在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增生,促進(jìn)細(xì)胞分裂及腫瘤新生血管的形成,并在腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[9~12]。本研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者血清 IL8水平較健康對照組患者顯著升高,且對于已經(jīng)發(fā)生血源性轉(zhuǎn)移的患者其血清IL8水平明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者;Ⅲ期多發(fā)性腫瘤、Ⅳ期伴有遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移腫瘤其血清IL8水平也顯著高于Ⅰ、Ⅱ期患者,說明IL8與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展的過程密切相關(guān),其作用可能表現(xiàn)為促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移。劉濤等人[13]對30例骨肉瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測,28例為IL8陽性(93.3%),其中強陽性者25例(83.3%);在負(fù)荷原位灶中表達(dá)量明顯增加。此也進(jìn)一步證實IL8可直接促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

      IL18屬于IL1配體家族,其結(jié)構(gòu)與IL1蛋白家族相似,它可誘導(dǎo)T、NK等細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(IFN),通過增強Thl細(xì)胞產(chǎn)生Thl類細(xì)胞因子、促進(jìn)T細(xì)胞表面Fas配體的表達(dá)和增強Fas介導(dǎo)的細(xì)胞毒等作用,提高Thl免疫應(yīng)答,以調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6],并在抗腫瘤血管生成中起重要作用[14~15]。IL18基因多態(tài)性可能與惡性腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系[16]。IL18表達(dá)下降可能與免疫細(xì)胞功能受損、免疫功能失調(diào)密切相關(guān),從而增加腫瘤易感性。本實驗研究發(fā)現(xiàn),在外周血中的IL18在健康對照組的水平明顯高于骨肉瘤組(P<0.05)。表明血清IL18的水平高低與機體抵抗腫瘤的能力變化方向是一致的。對于合并血源性肺轉(zhuǎn)移患者其血清IL18水平較未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者低,且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較低度惡性的Ⅰ期患者低,說明骨肉瘤的轉(zhuǎn)移可能與IL18表達(dá)下調(diào)或其抗腫瘤的分子信息傳導(dǎo)途徑異常有關(guān)。Naoko Yamada等通過對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移小鼠模型進(jìn)行化療和免疫治療發(fā)現(xiàn),IL18可顯著抑制骨肉瘤發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移,當(dāng)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺時其對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的抑制作用更大[17]。查翔遠(yuǎn)等[18]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性抑制物IL18結(jié)合蛋白可能通過上調(diào)VEGF的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌血管形成。此二者均從另一個相反方向進(jìn)一步證明此觀點,因此可以認(rèn)為血清IL18的水平高低在一定程度上可能與骨肉瘤的預(yù)后有關(guān),對判斷骨肉瘤的預(yù)后可能有幫助。

      綜上所述,IL8、IL18表達(dá)水平的檢測可能為骨肉瘤預(yù)防、診斷以及預(yù)后的判斷提供重要依據(jù)。但由于IL8、IL18在骨肉瘤患者血清表達(dá)恰恰相反,兩者對骨肉瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的過程中起相反作用,甚至存在相互拮抗可能,其可能相互機制仍需進(jìn)一步探討。

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      (收稿日期:2016-05-18修回日期:2016-08-18)

      (編輯:梁明佩)

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