大數(shù)據(jù)時(shí)代出生隊(duì)列研究的新趨勢(shì)*

董文斌雷小平

(四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科， 四川 瀘州 646000)

【摘要】出生隊(duì)列研究通過從孕期或出生開始，長(zhǎng)期隨訪收集疾病相關(guān)暴露因素、疾病結(jié)局及可能的混雜因素，分析不良暴露因素與疾病之間的聯(lián)系，是病因?qū)W研究的最重要手段之一。根據(jù)研究實(shí)施的特點(diǎn)，歷史性、前瞻性和雙向性出生隊(duì)列研究，結(jié)合當(dāng)前我國(guó)出生隊(duì)列研究的現(xiàn)狀，著眼于醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)時(shí)代臨床研究的新趨勢(shì)。本文回顧了全球范圍內(nèi)已有出生隊(duì)列的研究現(xiàn)狀，重點(diǎn)介紹了部分經(jīng)典出生隊(duì)列研究并做一述評(píng)，力圖為我國(guó)臨床病因?qū)W研究提供新的視角和思維，以促進(jìn)大數(shù)據(jù)時(shí)代我國(guó)出生隊(duì)列的研究。

【關(guān)鍵詞】出生隊(duì)列研究； 大數(shù)據(jù)； 病因?qū)W

【中圖分類號(hào)】R 195.4【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81401280)

收稿日期：( 2015-01-19; 編輯： 張文秀)

The new trends of birth cohort study in big data eraDONG Wenbin,LEI Xiaoping

(DepartmentofNeonatology,TheAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China)

Abstract【】Birth Cohort study followed-up subjects and collected the exposures, outcomes and confounders from pregnancy or after delivery. It could confirm the associations between the exposures and diseases by controlling the confounders and was one of the most important methods in etiology researches. According to the characteristics of the study, birth cohort studies could be divided into historical study, prospective study and ambispective study. The present article overviewed the existed birth cohort studies on the global scale and mainly described some typical birth cohort studies. Furthermore, for considering the current status of birth cohort study in China, we focused on the new trends of the clinical researches in the big data era and tried to provide new perspectives for the clinical etiology studies in our country.

【Key words】Birth cohort study; Big data; Etiology

執(zhí)行編委簡(jiǎn)介：董文斌，教授，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科主任兼兒科副主任、兒科教研室副主任，護(hù)理學(xué)院副院長(zhǎng)。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒醫(yī)師分會(huì)委員和呼吸專業(yè)委員會(huì)委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科專委會(huì)新生兒學(xué)組副組長(zhǎng)，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科專委會(huì)常委，四川省衛(wèi)生廳學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)生專業(yè)高級(jí)技術(shù)資格評(píng)審專家?guī)斐蓡T，四川省醫(yī)療事故鑒定專家?guī)斐蓡T，四川省、浙江省科技廳和重慶市科技局課題評(píng)審專家，瀘州市醫(yī)學(xué)會(huì)新生兒專業(yè)委員會(huì)主任委員，瀘州市傷殘兒童鑒定組專家，瀘州市醫(yī)療事故鑒定專家?guī)斐蓡T，《中國(guó)當(dāng)代兒科雜志》《西部醫(yī)學(xué)》《瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》等雜志編委。所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在新生兒窒息復(fù)蘇及窒息后多器官障礙綜合癥的診治、新生兒感染性疾病的病原體監(jiān)測(cè)、治療，新生兒黃疸的診治、早產(chǎn)兒的監(jiān)護(hù)及并發(fā)癥的處理、危重新生兒院前急救等方面均處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。完成了四川省首例聯(lián)體嬰兒分離術(shù)的術(shù)前醫(yī)療護(hù)理工作。率先在省內(nèi)開展表面活性物質(zhì)治療新生兒肺透明膜病和亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病，率先在川南地區(qū)開展換血療法治療新生兒高膽紅素血癥、高頻振蕩通氣治療新生兒呼吸衰竭、PICC和早產(chǎn)兒十二指腸等新技術(shù)。 研究方向：新生兒疾病的基礎(chǔ)和臨床，新生兒重癥監(jiān)護(hù)。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、中華兒科基金、四川省杰出青年基金等科研課題15項(xiàng)，獲省市科技進(jìn)步獎(jiǎng)6項(xiàng)次。發(fā)表學(xué)術(shù)論文120余篇, 其中，中文核心期刊50余篇，Medline 收錄30余篇，SCI收錄4篇。作為主編、編委編寫醫(yī)學(xué)專著15部。培養(yǎng)碩士研究生30余人。

成年期疾病的胎兒起源假說(developmental origins of health and disease, DOHaD)認(rèn)為，遺傳和環(huán)境因素對(duì)受精卵、胚胎胎兒發(fā)育、出生以后整個(gè)生命周期的生長(zhǎng)發(fā)育、代謝和疾病均會(huì)產(chǎn)生影響[1]。我國(guó)醫(yī)學(xué)研究存在重視微觀實(shí)驗(yàn)研究而輕宏觀流行病學(xué)研究的問題，因此對(duì)于轉(zhuǎn)型期疾病譜的宏觀變化缺乏較為全面的整體認(rèn)識(shí)。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，醫(yī)學(xué)研究人員需要改變只重微觀實(shí)驗(yàn)研究的思維和視野，引入大數(shù)據(jù)的概念進(jìn)行宏觀的臨床研究。通過大規(guī)模、前瞻性的縱向隊(duì)列研究，特別是出生隊(duì)列研究(birth cohort)，對(duì)足夠大樣本的人群進(jìn)行從孕期甚至孕前開始的跟蹤隨訪，從疾病發(fā)生前開始系統(tǒng)的、連續(xù)的收集生物樣本和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，揭示疾病發(fā)生、發(fā)展過程內(nèi)在的規(guī)律。本文就全球范圍內(nèi)出生隊(duì)列的研究歷史及現(xiàn)狀做一述評(píng)，為我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域研究提供新的視角和思維，以促進(jìn)大數(shù)據(jù)時(shí)代我國(guó)出現(xiàn)隊(duì)列的研究。

1定義

出生隊(duì)列，即指某段時(shí)期出生的部分人群；以此人群為研究對(duì)象，從胎兒期開始觀察直到新生兒期、兒童期、成年甚至老年期，定期收集其生長(zhǎng)發(fā)育、健康及不良暴露因素等相關(guān)數(shù)據(jù)，這種長(zhǎng)期的前瞻性研究即出生隊(duì)列研究。出生隊(duì)列研究能夠較準(zhǔn)確的收集疾病發(fā)生的相關(guān)暴露因素(exposure)和混雜因素(confounder)，觀察結(jié)局(outcome)的發(fā)生，揭示暴露因素和疾病間的因果關(guān)系，被廣泛用于探討遺傳及環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的作用。

2出生隊(duì)列分類

出生隊(duì)列可根據(jù)其入組時(shí)間及研究方向性分為歷史性、前瞻性和雙向性出生隊(duì)列三類。

2.1歷史性出生隊(duì)列研究(historical birth cohort study)就是以現(xiàn)有的人群為研究對(duì)象，回溯過去收集出生及以后的相關(guān)資料來探尋現(xiàn)有疾病的相關(guān)影響因素。研究性質(zhì)上相當(dāng)于從出生開始的前瞻性研究的隨訪，但實(shí)際做的是在現(xiàn)在調(diào)查過去的既成事實(shí)，這時(shí)暴露與結(jié)局均已成事實(shí)，是一種由“果”探“因”的研究方法[2]。

歷史性出生隊(duì)列研究具有節(jié)約成本的優(yōu)點(diǎn)，可以確定所關(guān)注結(jié)局與暴露因素的聯(lián)系，為前瞻性研究提供線索；但是由于受到研究方法的限制，其缺點(diǎn)也較明顯：①對(duì)研究的暴露和混雜因素收集可能不完全。②不能獲得歷史觀察期內(nèi)的生物樣本，如組織、血液等。③受信息來源限制，該研究不具有普遍開展可行性，如我國(guó)很難獲取歷史出生登記信息。上世紀(jì)80年代起，歷史性隊(duì)列研究率先在北歐等出生和保健登記信息系統(tǒng)完善的國(guó)家開展起來[3]。雖然歷史性隊(duì)列研究具有不可避免的缺陷，但是對(duì)探尋生命早期的環(huán)境及營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)成年期疾病的影響上產(chǎn)生了巨大的作用，并為前瞻性隊(duì)列研究(prospective birth cohort study)的廣泛開展提供了理論基礎(chǔ)。

2.2前瞻性出生隊(duì)列研究前瞻性出生隊(duì)列研究是當(dāng)前出生隊(duì)列研究的主要方式，其研究對(duì)象的分組是根據(jù)研究對(duì)象入組時(shí)的暴露狀況而定的，此時(shí)研究的結(jié)果還沒有出現(xiàn)，需要前瞻性觀察一段時(shí)間才能得到。在歷史性出生隊(duì)列開展的同時(shí)，流行病學(xué)家甚至部分臨床醫(yī)生已經(jīng)注意到前瞻性隊(duì)列研究的重要性，全球各地紛紛出現(xiàn)以探尋疾病病因?yàn)橹鞯母鞣N出生隊(duì)列[5-7]。前瞻性出生隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)是研究者可以直接獲取關(guān)于暴露和結(jié)局的第一手資料，偏倚較小，結(jié)果可信，是一種由“因”到“果”的研究方法，可以推斷暴露和結(jié)局間的因果關(guān)系；缺點(diǎn)是需觀察的人群樣本量大(特別是在研究發(fā)病率較低的疾病中)，觀察時(shí)間長(zhǎng)、花費(fèi)大，因而影響其可行性。由于前瞻性出生隊(duì)列研究對(duì)病因?qū)W研究的巨大價(jià)值，二戰(zhàn)以來尤其是近年來全球涌現(xiàn)出越來越多的前瞻性出生隊(duì)列[8-29]。

2.3雙向性隊(duì)列研究(ambispective cohort study)雙向性隊(duì)列研究指研究對(duì)象入組于出生后，研究工作回顧至出生時(shí)，按出生時(shí)暴露因素分組，然后從入組開始隨訪至發(fā)病或死亡。特點(diǎn)是根據(jù)歷史檔案確定暴露與否，根據(jù)將來的情況確定結(jié)局，故這種設(shè)計(jì)又叫混合性隊(duì)列研究。該方法不但具有歷史性隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)，還彌補(bǔ)了其不足。大多數(shù)歷史性隊(duì)列研究的研究者都在后期對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行了跟蹤隨訪，故最后實(shí)際為雙向性出生隊(duì)列研究[3,30]。

3國(guó)內(nèi)外出生隊(duì)列研究歷史及現(xiàn)狀

出生隊(duì)列研究最早可追溯到 1911～1948年英格蘭赫特福德出生登記[8]，到20世紀(jì)90年代，將這些信息錄入計(jì)算機(jī)并與英國(guó)國(guó)家醫(yī)療健康登記中心的死因別信息相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)低出生體重(low birth weight, LBW)死于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。此后以該登記信息為基礎(chǔ)，分別隨訪1911～1930和1931～1939兩個(gè)時(shí)段出生的人群并構(gòu)建了兩個(gè)出生隊(duì)列，即赫特福德出生隊(duì)列(Hertfordshire Cohort Study)[3]。在這兩個(gè)隊(duì)列基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)LBW和嬰兒期發(fā)育遲緩與成年期冠心病、2型糖尿病等慢性疾病的聯(lián)系[31]，并以此為基礎(chǔ)提出了DoHaD假說[32]。DoHaD學(xué)術(shù)的提出以后，全球范圍內(nèi)的出生隊(duì)列研究得以蓬勃發(fā)展。主要集中在發(fā)達(dá)美國(guó)等國(guó)家[33-35].

在發(fā)展中國(guó)家由于出生登記系統(tǒng)的不足，基本沒有開展歷史性出生對(duì)列研究。在前瞻性出生隊(duì)列研究上發(fā)展中國(guó)家雖然落后于發(fā)到國(guó)家，但是由于在社會(huì)環(huán)境因素上與發(fā)達(dá)國(guó)家有巨大差距，發(fā)展中國(guó)家積極利用自身的優(yōu)勢(shì)開展出生隊(duì)列研究并發(fā)揮了不可替代的巨大作用。

我國(guó)出生隊(duì)列發(fā)展不僅相對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家晚，比巴西等發(fā)展中國(guó)家也明顯落后。近年來我國(guó)較為成功的出生隊(duì)列是中國(guó)安徽出生缺陷與兒童發(fā)育隊(duì)列研究(China Anhui Birth Defects and Child Development Cohort Study，C-ABC)，該研究通過建立大型孕產(chǎn)婦和新婚夫婦隊(duì)列，動(dòng)態(tài)觀察主要出生缺陷發(fā)生情況，評(píng)價(jià)孕前和孕期環(huán)境因素暴露與出生缺陷發(fā)生的病因關(guān)聯(lián)[46]。目前正在進(jìn)行志愿者招募階段的另一項(xiàng)大型出生隊(duì)列研究為上海優(yōu)生兒童隊(duì)列(Shanghai Birth Cohort)，該研究是世界衛(wèi)生組織全球出生隊(duì)列研究的一部分，計(jì)劃在上海市10家醫(yī)院開展以從孕前及孕早期婦女為對(duì)象的出生隊(duì)列，對(duì)其孕前、孕早、中、晚期婦女及其分娩的兒童進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，建立人群母子生物樣品庫(kù)，運(yùn)用流行病學(xué)研究方法，探討理化環(huán)境和社會(huì)環(huán)境對(duì)胎兒、兒童的影響，從而驗(yàn)證胎兒期和兒童期疾病的病因假設(shè)。此外，目前我國(guó)還有在 1993～1996年由北京大學(xué)主持開展開展“增補(bǔ)葉酸出生隊(duì)列”、1997 年香港大學(xué)開展的97兒童(Children of 1997)出生隊(duì)列[23]、2010 年廣州市婦幼保健院開始開展的廣州市出生隊(duì)列研究(Born in Guangzhou Cohort Study)等少數(shù)幾項(xiàng)前瞻性出生隊(duì)列。

4大數(shù)據(jù)時(shí)代出生隊(duì)列研究的方向

近年來，大數(shù)據(jù)的分析及其應(yīng)用對(duì)醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。大型出生隊(duì)列研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)種類多、數(shù)量大，具備大數(shù)據(jù)的特征。

4.1大數(shù)據(jù)將促進(jìn)隊(duì)列研究間的更廣泛合作目前雖然單一隊(duì)列的研究規(guī)模也達(dá)到了10萬樣本量，但是在研究發(fā)病率低的疾病時(shí)仍需要更大的樣本量。巨額的人力、財(cái)力及時(shí)間的耗費(fèi)使得以單一出生隊(duì)列來研究少見病病因不具有可行性。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，數(shù)據(jù)分析能力及手段不斷進(jìn)步，相同背景的隊(duì)列間合作已經(jīng)成為研究的趨勢(shì)。目前已有較為成功的國(guó)際出生隊(duì)列合作典范，為巴西、危地馬拉、印度、菲律賓和南非5國(guó)間開展的國(guó)際合作研究[36]；21世紀(jì)國(guó)際胎兒和新生兒生長(zhǎng)研究協(xié)作(the International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century, INTERGROWTH-21st Project)是另一項(xiàng)由中國(guó)、巴西、肯尼亞、美國(guó)、英國(guó)、意大利和阿曼7國(guó)協(xié)作的、包括多種族的人群基礎(chǔ)的出生隊(duì)列。該研究采用統(tǒng)一的研究方案和孕期超聲測(cè)量技術(shù)，著重關(guān)注孕早期到嬰兒期的營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)等[37]；歐盟內(nèi)部也有數(shù)個(gè)成功的關(guān)注環(huán)境暴露因數(shù)與兒童疾病的出生隊(duì)列合作案例[38-40]。在這種趨勢(shì)下，為避免各自為陣造成的資源浪費(fèi)，WHO倡議目前目前正在籌備及已經(jīng)開始的出生隊(duì)列研究采用相似的研究設(shè)計(jì)，構(gòu)建WHO框架下的全球出生隊(duì)列65。

4.2大數(shù)據(jù)時(shí)代的出生隊(duì)列研究將轉(zhuǎn)變?yōu)楣惭芯科脚_(tái)出生隊(duì)列研究作為調(diào)查性研究，能夠較為準(zhǔn)確的描述疾病發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局的自然演進(jìn)過程，因此其研究結(jié)果具有更好的外推性。最初的出生隊(duì)列研究大多關(guān)注某一個(gè)暴露因素與結(jié)局之間的聯(lián)系，具有特定的研究目的。隨著大量出生隊(duì)列研究的開展，由于病因?qū)W的復(fù)雜性及疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)同一個(gè)暴露因素可能和多個(gè)研究結(jié)局相關(guān)，同一個(gè)研究結(jié)局也可以有多個(gè)危險(xiǎn)因素的暴露。至今，出生隊(duì)列的角色開始轉(zhuǎn)換為一個(gè)研究平臺(tái)，同時(shí)收集盡可能多的暴露因素和結(jié)局變量，為各種疾病病因?qū)W研究提供線索。當(dāng)前臨床研究的另一個(gè)趨勢(shì)是主張研究數(shù)據(jù)的共享，共同促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究的成果轉(zhuǎn)化。如前述的開展與半個(gè)世紀(jì)前的CPP之所以近年來還有高質(zhì)量文章發(fā)表，其原因之一是研究的組織者已將該數(shù)據(jù)庫(kù)整理并免費(fèi)公開，供感興趣的研究者使用[15]。

4.3大數(shù)據(jù)時(shí)代促進(jìn)出生隊(duì)列研究與其他公共平臺(tái)數(shù)據(jù)的結(jié)合隨著大數(shù)據(jù)分析和整合手段的發(fā)展，出生隊(duì)列的研究領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)疾病的病因?qū)W研究將更完善。如研究氣候?qū)膊〉挠绊懯悄壳肮残l(wèi)生領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但是氣候變化是一個(gè)緩慢的過程，單獨(dú)做一項(xiàng)有關(guān)氣候變化對(duì)疾病發(fā)生的前瞻性研究可行性較差。而氣象記錄在全球各地幾乎都有相關(guān)數(shù)據(jù)可以查閱，將相關(guān)的氣象數(shù)據(jù)和同期開展的出生隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù)整合將能很好的回答相關(guān)問題。

5小結(jié)與展望

出生隊(duì)列研究是一種探索疾病病因?qū)W的研究，目前受到流行病學(xué)和臨床研究領(lǐng)域研究者的同時(shí)關(guān)注和認(rèn)可。我國(guó)的出生隊(duì)列研究正處于起步階段，與發(fā)達(dá)國(guó)家甚至部分發(fā)展中國(guó)家還有較大差距。我國(guó)西部地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生條件及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展具有轉(zhuǎn)型期社會(huì)的特征，且沒有開展規(guī)范的出生隊(duì)列研究。因此，在我國(guó)西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)開展一項(xiàng)前瞻性出生隊(duì)列研究，對(duì)探討轉(zhuǎn)型期社會(huì)條件下圍產(chǎn)期不良因素暴露對(duì)兒童及成年期疾病的影響將大有裨益，可為制定相關(guān)衛(wèi)生政策提供決策依據(jù)。

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