顧一飛，王超杰，曹欽坡，張孝松，陳鵬舉，蔣騰飛，邵坤鵬，李　博，可　鈺，張秋榮，劉宏民(鄭州大學(xué)藥學(xué)院新藥創(chuàng)制與藥物安全新評(píng)價(jià)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南鄭州　450001)

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新型2-取代芐基硫代嘧啶衍生物的合成及其細(xì)胞毒性*

顧一飛，王超杰，曹欽坡，張孝松，陳鵬舉，
蔣騰飛，邵坤鵬，李博，可鈺，張秋榮，劉宏民
(鄭州大學(xué)藥學(xué)院新藥創(chuàng)制與藥物安全新評(píng)價(jià)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南鄭州450001)

摘要:以乙酰乙酸乙酯和硫脲為起始原料，經(jīng)環(huán)合、取代、氯代和親核取代反應(yīng)合成了16個(gè)新型的2-取代芐基硫代嘧啶衍生物(7a～7p)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果表明:6-甲基-4-對(duì)氯苯胺-2-芐基硫代嘧啶(7b)和6-甲基-4-對(duì)溴苯胺-2-芐基硫代嘧啶(7c)對(duì)MGC-803(人胃癌細(xì)胞)具有較好的抑制活性，其IC50分別為3.126 μg·mL－1和2.197 μg·mL－1，優(yōu)于5-氟尿嘧啶(IC503.208 μg·mL－1)。

關(guān)鍵詞:嘧啶;硫脲嘧啶衍生物;合成;細(xì)胞毒性

E-mail:liuhm@ zzu.edu.cn

嘧啶類(lèi)化合物具有抗微生物［1－3］、抗病毒［4］及抗腫瘤［5－10］等。對(duì)該類(lèi)化合物的分子設(shè)計(jì)、合成及生物活性的研究是當(dāng)前新藥研究的熱點(diǎn)之一［11］。5-氟脲嘧啶(5-FU)，氟特嗪和硫鳥(niǎo)嘌呤［12］等作為嘧啶類(lèi)似物，主要用于治療腫瘤。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，硫脲嘧啶是一類(lèi)非常重要的脲嘧啶核蛋白堿基改性的化學(xué)修飾的類(lèi)似物［13－17］。然而，近年來(lái)對(duì)甲基硫脲嘧啶衍生物的抗腫瘤活性的研究報(bào)告甚少。因此制備一系列新型硫脲嘧啶衍生物并進(jìn)行其抗癌活性的研究具有重要意義。

Scheme 1

本文在文獻(xiàn)［18］方法的基礎(chǔ)上，以乙酰乙酸乙酯(1)和硫脲為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得4-羥基-6-甲基-硫脲嘧啶(2); 2分別與取代芐基溴(3a，3k)經(jīng)取代反應(yīng)制得2-芐基-4-羥基-6-甲基硫脲嘧啶(4a)和2-(4-硝基苯甲基)-4-羥基-6-甲基硫脲嘧啶(4k); 4與POCl3經(jīng)氯代反應(yīng)制得2-芐基-4-氯-6-甲基硫脲嘧啶(5a)和2-(4-硝基苯甲基)-4-氯-6-甲基硫脲嘧啶(5k); 5與胺類(lèi)化合物(6a～6j，6o和6p)經(jīng)親核取代反應(yīng)合成了16個(gè)新型的2-取代芐基硫代嘧啶衍生物(7a～7p，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HRMS表征。測(cè)定了7a～7p對(duì)4種癌細(xì)胞系［MGC-803(人胃癌細(xì)胞)，EC-9706(人食管癌細(xì)胞)，PC-3(人前列腺癌細(xì)胞)，EC-109(人食管癌細(xì)胞)］的體外細(xì)胞毒性，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀; Waters Micromass Q-T型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 5.1 mL(40 mmol)，硫脲3.044 g(40 mmol)和KOH 2.693 g，攪拌下于80℃反應(yīng)1 h。冷卻，過(guò)濾，濾餅干燥得2 5.443 g，產(chǎn)率95.7%。

(2)4的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入2 2.8 g(20 mmol)，芐基溴(3a)2.4 mL(20 mmol)，水15 mL和二噁烷10 mL，攪拌下于50℃反應(yīng)10 min。用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸餾除溶得4a 4.5 g，產(chǎn)率97.6%。

用類(lèi)似方法制得4k。

(3)5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入4a 1.2 g(5 mmol)和POCl310 mL(110 mmol)，攪拌下于80℃反應(yīng)3 h。靜置冷卻，逐滴加入冰水中，攪拌下調(diào)節(jié)pH至中性。過(guò)濾，濾餅干燥得5a 1.2 g，產(chǎn)率92.3%。

用類(lèi)似方法制得5k。

(4)7的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中加入5a 0.3 g(1.2 mmol)和異丙醇7 mL，攪拌使其溶解;加入4-氟苯胺(6a)0.1 mL(1.3 mmol)，回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測(cè))。析出白色固體，抽濾，濾餅用異丙醇洗兩次，真空干燥得白色固體7a。

用類(lèi)似方法合成白色固體7b～7p。

7a:收率79.5%;1H NMR δ:11.01(s，1H，NH)，7.61(dd，J=8.6 Hz，4.9 Hz，2H，ArH)，7.38～7.17(m，7H，ArH)，6.56(s，1H，CH)，4.42(s，2H，CH2)，2.34(s，3H，CH3);13C NMRδ:165.72，160.33，137.21，134.46，129.32，128.91，127.78，125.68，124.56，116.99，116.06，102.68～100.49，34.43，20.22; HR-MS m/z:Calcd for C18H16N3FS{［M +H］+}326.112 7，found 326.112 9。

7b:收率92.7%;1H NMR δ:11.40(s，1H，NH)，7.64(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.42(d，J=8.6 Hz，2H，ArH)，7.35～7.24(m，5H，ArH)，6.67(s，1H，CH)，4.47(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3);13C NMR δ:166.47，160.19，158.56，136.98，136.81，129.30，129.27，128.95，127.88，124.91，124.16，102.18，34.57，20.21; HR-MS m/z:Calcd for C18H16N3ClS{［M + H］+} 342.083 2，found 342.082 6。

7c:收率93.5%;1H NMR δ:11.29(s，1H，NH)，7.56(dd，J=18.7 Hz，8.8 Hz，4H，ArH)，7.44～7.17(m，5H，ArH)，6.66(s，1H，CH)，4.46(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3);13C NMR δ:166.96，164.36，159.02，139.88，136.80，132.00，128.99，128.66，127.57，123.10，115.68，100.25，34.74，24.75; MS m/z:Calcd for C18H16N3BrS{［M +H］+}387.041 3，found 387.041 2。

7d:收率79.5%;1H NMR δ:11.19(s，1H，NH)，7.46(d，J=7.8 Hz，2H，Ar)，7.24(dd，J=9.9 Hz，4.1 Hz，5H，ArH)，7.20(d，J=8.2 Hz，2H，ArH)，6.60(s，1H，NH)，4.46(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3);13C NMR δ:166.39，160.30，158.62，137.93，137.06，130.16，129.41，129.32，128.93，127.82，125.48，123.60，122.71，101.85，34.44，20.21; HR-MS m/z:Calcd for C19H19N3S{［M + H］+} 322.137 8，found 322.138 2。

7e:收率77.5%;1H NMR δ:11.32(s，1H，NH)，7.49(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.28(s，5H，ArH)，6.97(d，J=8.6 Hz，2H，ArH)，6.59(s，1H，CH2)，4.44(s，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，2.35(s，3H，CH3);13C NMR δ:166.96，164.36，159.02，156.26，136.80，134.82，128.99，128.66，127.57，121.53，115.59，100.25，56.04，34.74，24.75; HR-MS m/z:Calcd for C19H19N3OS{［M +H］+}337.132 7，found 337.132 4。

7f:收率87.8%;1H NMR δ:11.40(s，1H， NH)，7.90(s，1H，ArH)，7.56(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.43～7.18(m，7H，ArH)，6.69(s，1H，CH)，4.49(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3);13C NMR δ:166.68，160.23，159.10，139.69，136.78，133.58，131.00，129.33，128.99，127.93，124.80，121.91，120.73，102.41，34.62，20.33; HR-MS m/z:Calcd for C19H19ClN3S{［M + H］+}342.083 2，found 342.082 8。

7g:收率74.4%;1H NMR δ:7.91(t，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.35～7.19(m，9H，ArH)，6.11(s，1H，CH)，4.54(s，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，2.18(s，3H，CH3);13C NMR δ:167.91，161.56，139.33，129.25，128.81，128.73，127.60，127.26，127.20，99.88，42.89，34.19，23.68; HR-MS m/z:Calcd for C19H19N3S{［M +H］+}322.137 8，found 322.137 9。

7h:收率69.2%;1H NMR δ:7.45(d，J=7.3 Hz，2H，ArH)，7.32～7.27(m，2H，ArH)，7.23(dd，J=8.5 Hz，1H，ArH)，6.06(d，J=6.2 Hz，1H，CH)，4.39(s，2H，CH2)，2.30(s，3H，CH3)，1.85(d，J=13.0 Hz，1H，CH)，1.60(ddd，J=15.2 Hz，11.3 Hz，5.7 Hz，2H，CH2)，0.93(dd，J=6.7 Hz，3.6 Hz，6H，CH3)，0.82(dd，J=24.7 Hz，11.9 Hz，1H，CH);13C NMR δ:169.81，165.40，161.24，138.70，128.82，128.30，126.78，97.20，51.26，42.56，35.07，30.90，24.11，19.15; HR-MS m/z:Calcd for C19H25N3S{［M +H］+}328.184 7，found 328.184 7。

7i:收率63.2%;1H NMR(CDCl3)δ:7.43(d，J=7.3 Hz，2H，ArH)，7.32～7.26(m，2H，ArH)，7.22(t，J=7.3 Hz，1H，ArH)，5.84(s，1H，CH)，4.74(s，1H，NH)，4.38(d，J=11.2 Hz，2H，CH2)，3.07(s，1H，CH)，2.29(d，J=9.7 Hz，3H，CH3)，2.03～1.93(m，2H，CH2)，1.70(ddd，J=42.6 Hz，9.3 Hz，3.7 Hz，3H，CH2)，1.44～1.30(m，2H，CH2)，1.28～1.13(m，3H，CH3);13C NMR δ:165.92，165.26，157.84，136.80，128.99，128.66，127.57，98.12，52.57，34.74，33.32，25.92，24.75，24.72; HRMS m/z:Calcd for C18H23N3S{［M +H］+}314.169 1，found 314.169 2。

7j:收率67.6%;1H NMR(CDCl3)δ:7.43(d，J=7.3 Hz，2H，ArH)，7.29(t，J=7.3 Hz，2H，ArH)，7.21(t，J=7.3 Hz，1H，ArH)，5.94(s，1H，CH)，4.39(s，2H，CH2)，3.46(d，J=5.9 Hz，4H，NCH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.15(t，J=7.1 Hz，6H，2CH3);13C NMR δ:168.23，165.79，165.14，148.08，145.04，129.56，122.95，97.45，44.03，34.74，24.75，13.01; HR-MS m/z:Calcd for C16H21N3S{［M + H］+} 288.153 4，found 288.153 0。

7k:收率75.7%;1H NMR δ:11.15(s，1H)，8.10(d，J=8.6 Hz，2H)，7.52(ddd，J=34.4 Hz，8.9 Hz，5.0 Hz，4H)，7.29(dt，J=47.3 Hz，8.8 Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.53(s，2H)，2.35(s，3H);13C NMR δ:166.96，164.36，159.02，158.51，148.08，145.04，137.48，129.56，122.95，121.68，116.89，100.25，34.74，24.75; HR-MS m/z:Calcd for C18H15FN4O2S{［M +H］+}371.097 8，found 371.098 0。

7l:收率82.6%;1H NMR δ:11.33(s，1H)，8.14～8.08(m，2H)，7.58(dd，J=8.7 Hz，3.0 Hz，4H)，7.44～7.38(m，2H)，6.65(s，1H)，4.57(s，2H)，2.37(s，3H);13C NMR δ:166.02，160.28，158.91，147.05，145.56，136.93，130.47，129.30，124.29，123.88，102.23，33.70，20.29; HR-MS m/z:Calcd for C18H15ClN4O2S{［M + H］+} 387.068 2，found 387.068 4。

7m:收率82.6%;1H NMR δ:11.22(s，1H)，8.11(d，J=8.7 Hz，2H)，7.63～7.46(m，6H)，6.64(s，1H)，4.57(s，2H)，2.34(d，J=12.7 Hz，3H);13C NMR δ:166.13，160.25，159.40，147.03，145.60，137.43，132.20，130.47，124.51，123.87，117.24，102.24，33.73，20.44; HR-MS m/z:Calcd for C18H15N4O2BrS{［M +H］+}431.017 7，found 431.017 4。

7n:收率72.7%;1H NMR δ:11.16(s，1H)，8.09(d，J=8.6 Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.40(d，J=8.0 Hz，2H)，7.20(d，J=8.1 Hz，2H)，6.59(s，1H)，4.55(s，2H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H);13C NMR δ:166.96，164.36，159.02，148.08，145.04，138.82，132.51，129.56，129.08，122.95，119.60，100.25，34.74，24.75，21.13; HR-MS m/z:Calcd for C19H18N4O2S{［M + H］+} 367.122 9，found 367.122 6。

7o:收率65.9%;1H NMR δ:11.21(s， 1H)，8.09(d，J=8.7 Hz，2H)，7.54(d，J=7.8 Hz，2H)，7.43～7.24(m，3H)，7.03(d，J=7.3 Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.57(s，2H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H);13C NMR δ:165.60，160.35，158.34，147.06，145.67，138.86，137.61，130.57，129.32，126.51，123.87，123.58，120.26，101.76，33.49，21.37，19.96; HR-MS m/z:Calcd for C19H18N4O2S{［M + H］+} 367.122 9，found 367.122 4。

7p:收率47.7%;1H NMR δ:10.67(s，1H)，10.22(s，1H)，7.46～7.07(m，8H)，6.86(t，J=7.5 Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.34(s，2H)，2.34(s，3H);13C NMR δ:167.16，164.26，158.10，148.08，147.96，145.04，131.33，129.56，123.93，122.95，122.00，121.94，115.03，101.00，34.74，24.75; HR-MS m/z:Calcd for C18H16N4O3S{［M + H］+}369.102 1，found 369.101 8。

1.3細(xì)胞毒性測(cè)定

按文獻(xiàn)［19］方法測(cè)定7a～7p對(duì)4種癌細(xì)胞系［MGC-803(人胃癌細(xì)胞); EC-9706(人食管癌細(xì)胞); PC-3(人前列腺癌細(xì)胞); EC-109(人食管癌細(xì)胞)］的體外細(xì)胞毒性。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

合成2時(shí)，必須待硫脲在氫氧化鉀溶液中完全溶解后，才可加入乙酰乙酸乙酯。

2.2細(xì)胞毒活性

采用MTT［19］分析法，選用抗癌藥物5-FU作為陽(yáng)性對(duì)照藥物，評(píng)價(jià)了7a～7p對(duì)4種人癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。其IC50值見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，7a～7p對(duì)四種人癌細(xì)胞顯示出較好的的細(xì)胞毒性。與5-FU相比，7b(IC503.126 μg·mL－1)和7c(IC502.197 μg·mL－1)對(duì)MGC-803的細(xì)胞毒性更佳。

由表1還可看出，相對(duì)7k～7p來(lái)講，7a～7j的細(xì)胞毒性更好。通過(guò)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析可看出:在硫脲嘧啶結(jié)構(gòu)中，R1為H時(shí)對(duì)提高細(xì)胞毒性有促進(jìn)作用。此外，通過(guò)在嘧啶的4-位引入芳香胺可以增強(qiáng)活性，而含對(duì)位取代基的芳香胺更有效，其中又以含有Br的取代基效果更加明顯。

表1　7a～7p對(duì)4種人癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性*Table 1　The cytotoxicities of 7a～7pagainst four human cancer cell lines

3　結(jié)論

設(shè)計(jì)并合成了16個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的2，4-二取代基-6-甲基硫脲嘧啶衍生物。抗腫瘤活性結(jié)果表明:大多數(shù)化合物對(duì)MGC-803表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性，其中7b和7c的活性最好，IC50分別為3.126 μg·mL－1和2.197 μg·mL－1，優(yōu)于對(duì)照藥5-FU。

結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析表明:硫脲嘧啶結(jié)構(gòu)中R1為H時(shí)對(duì)提高細(xì)胞毒性有促進(jìn)作用，R2為對(duì)位含有Br的取代基的芳香胺可以增強(qiáng)活性。這對(duì)抗癌藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。

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·研究論文·

·研究論文·

Synthesis and Cytotoxicity of Novel
2-Substituted Benzyl Sulfo-pyrimidine Derivatives

GU Yi-fei，WANG Chao-jie，CAO Qin-po，ZHANG Xiao-song，CHEN Peng-ju，JIANG Teng-fei，SHAO Kun-peng，LI Bo，KE Yu，ZHANG Qiu-rong，LIU Hong-min
(School of Pharmaceutical Sciences，Collaborative Innovation Center of
New Drug Research and Saftry Evaluation，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China)

Abstract:Sixteen novel 2-substituted benzyl sulfo-pyrimidine derivatives(7a～7p)were synthesized by a four-step reactions of cyclization，substitution，chlorination and nucleophilic substitution，using ethyl acetoacetate and thiourea as raw materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-MS.Cytotoxicity in vitro tests indicated that 6-methyl-4-parachloroaniline-2-benzyl sulfo-pyrimidine(7b)and 6-methyl-4-parabromoaniline-2-benzyl sulfo-pyrimidine(7c)exhibited the best activities against MGC-803(human gastric cancer cell line)with 3.126 μg·mL－1and 2.197 μg·mL－1of IC50，respectively，which were better than 5-FU(IC503.208 μg·mL－1)

Keywords:pyrimidine; thiouracil derivative; synthesis; cytotoxicity

作者簡(jiǎn)介:顧一飛(1989－)，男，漢族，江蘇南通人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成的研究。

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172937)

*收稿日期:2014-12-11;

修訂日期:2015-05-08

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0461

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):O626.41; O625.52

通信聯(lián)系人:可鈺，碩士生導(dǎo)師，E-mail:ky@ zzu.edu;張秋榮，碩士生導(dǎo)師，E-mail:zqr406@ sina.com;劉宏民，博士生導(dǎo)師，