徐秋元

（廣西陽(yáng)朔縣人民醫(yī)院，廣西 陽(yáng)朔 541999）

糖尿病腎臟血管病變的研究進(jìn)展

徐秋元

（廣西陽(yáng)朔縣人民醫(yī)院，廣西 陽(yáng)朔 541999）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的重要微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。DN在糖尿病人群中的發(fā)生率約為20%-40%，伴有終末期糖尿病腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的患者5年生存率小于20%。

糖尿病；發(fā)病機(jī)制；綜述

與糖尿病有關(guān)的腎臟病變包括糖尿病性腎小球硬化癥，腎小管上皮細(xì)胞變性，動(dòng)脈-微小動(dòng)脈硬化癥，腎盂腎炎及腎乳頭壞死等。狹義的DN系指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變。

1 糖尿病腎病

早期多無癥狀，血壓可正?；蚱?。其發(fā)生率隨著糖尿病的病程延長(zhǎng)而增高。糖尿病早期腎體積增大，腎小球?yàn)V過率增加，呈高濾過狀態(tài)，以后逐漸出現(xiàn)間隙蛋白尿或微量白蛋白尿，隨著病程的延長(zhǎng)出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)而腎功能不全、尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。

2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

在中國(guó)，2010年全國(guó)30個(gè)省市自治區(qū)24000余例住院糖尿病患者的慢性并發(fā)癥調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DN患病率為33%，其中早期腎病18.0%。臨床腎病13.2%，腎功能不全5.3%，尿毒癥1.2%，在部分發(fā)達(dá)地區(qū)DN占總終末期腎病的15%。近年來隨著我國(guó)人口人均壽命延長(zhǎng)，生活飲食習(xí)慣，結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢(shì)，且由于治療方法的改善，生存時(shí)間的增加，從而腎臟及其它并發(fā)癥也增加。因此，預(yù)防和延緩DN的發(fā)生、發(fā)展成為糖尿病治療的主要目標(biāo)之一。

DN主要見于糖尿病病程較長(zhǎng)，病情較重，長(zhǎng)期高血糖以及伴有高血壓或有吸煙嗜好的男性病人。是1型糖尿病患者首位死亡原因，約20%的2型糖尿病病人累積發(fā)生DN，在2型糖尿病患者死因中列在心，腦血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病之后。在發(fā)達(dá)國(guó)家和國(guó)內(nèi)一些發(fā)達(dá)地區(qū)（如上海地區(qū)），糖尿病已成為腎功能衰竭的主要原因，在美國(guó)約1/3腎功能衰竭的患者是糖尿病患者。糖尿病腎功能衰竭發(fā)生率是一般人群的17倍。

3 糖尿病血管發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

糖尿病腎病時(shí)可能存在新生血管生成，其新生血管生成可能是機(jī)體器官適應(yīng)性代償機(jī)制，早期主要是腎小球毛細(xì)血管新生，從而增加腎小球?yàn)V過功能，后期則主要是小血管生成，出球小動(dòng)脈增多可能是為了增加出球血量，緩解高灌注和球內(nèi)壓，而人球小動(dòng)脈分枝增多則可能是相對(duì)早期事件，有報(bào)道早期糖尿病已存在微血管功能異常，血管舒張功能障礙，微血管通透性增高，微血管血流量不足。

促血管生成素（Ang）和VEGF是目前研究血管生成的相對(duì)較多的兩個(gè)促血管生成因子，已證實(shí)Ang與VEGF共同參與并相互調(diào)控生理和病理狀態(tài)下的血管生成，兩者具有互補(bǔ)特性，VEGF可促進(jìn)初始不成熟血管網(wǎng)形成并有強(qiáng)烈血管滲漏性作用，Ang-1則具有對(duì)其重塑，促進(jìn)和維持血管成熟穩(wěn)定、降低血管通透性和抗炎功能，而Ang-2是Tie-2（血管內(nèi)皮細(xì)胞上含有免疫球蛋白和表皮生長(zhǎng)因子同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶型受體）的抑制性配體，是啟動(dòng)血管再次塑型的關(guān)鍵因子，在VEGF存在時(shí)促進(jìn)血管生成，缺乏VGFE時(shí)促進(jìn)血管萎縮。Ang／Tie-2參與了糖尿病。腎臟微血管結(jié)構(gòu)改變，這種改變可能是機(jī)體器官代償性反應(yīng)，用以改善和維持組織血液灌流，Ang-1下調(diào)和Ang-2上調(diào)導(dǎo)致血管穩(wěn)定性、完整性破壞，在VEGF參與下促進(jìn)血管新生。

p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞信息傳遞的交匯點(diǎn)或共同通路，在應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成與分泌、細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮重要作用。該通路在DN被激活，通過影響細(xì)胞因子的生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)而促進(jìn)DN的形成和發(fā)展。

4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展

改善腎小球通透性，糖胺聚糖類物質(zhì)參與構(gòu)成腎小球GBM的糖蛋白成分，其中硫酸肝素被認(rèn)為是決定GBM通透性的關(guān)鍵成分。舒洛地特由80%的硫酸肝素片段及20%的硫酸皮膚素組成，口服不具抗凝作用。此藥可以補(bǔ)充GBM和系膜區(qū)糖蛋白，達(dá)到保護(hù)作用；修復(fù)GBM上帶負(fù)電荷的硫酸肝素；抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖；抑制TGF-B表達(dá)和。腎小球系膜基質(zhì)增生；抑制內(nèi)皮縮血管肽所致蛋白尿等作用。

AGEs是還原糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等物質(zhì)之問形成的非酶促產(chǎn)物。目前認(rèn)為AGEs的聚積是DN發(fā)病的主要因素之一。已有的藥物為：AGEs抑制劑（氨基胍和吡哆胺），AGEs交聯(lián)分解劑，AGE受體拮抗劑（可溶性AGEs受體和抗AGEs受體抗體）。2004年已完成氨基胍治療I型糖尿病微血管并發(fā)癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ACTION I試驗(yàn)）。結(jié)果顯示：此藥不但未改善腎功能，反而導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，所以目前已停止了此藥的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

綜上所述，DN的發(fā)生與發(fā)展涉及多種發(fā)病機(jī)制的參與，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行防治的研究無疑將給人們帶來更大益處。盡管目前 DN 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但對(duì)其進(jìn)行深入研究將有利于開拓 DN 防治的新途徑，具有重要的理論與臨床意義。

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本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-6681.2016.35.135.01