150081　哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[王永闖　肖興軍(通信作者)]

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氧化應(yīng)激在周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中的作用

王永闖肖興軍

150081哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[王永闖肖興軍(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.023

周圍神經(jīng)是指嗅、視神經(jīng)以外的腦神經(jīng)和脊神經(jīng)、自主神經(jīng)及其神經(jīng)節(jié)。周圍神經(jīng)病變(PNP)是指原發(fā)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能損害的疾病，其主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、自主神經(jīng)癥狀，常伴有腱反射減弱或消失，其可以是多種疾病和治療的并發(fā)癥。氧化應(yīng)激是指肢體遭受各種有害刺激時(shí)體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多，致氧化程度超過機(jī)體對(duì)氧化物清除的能力，造成氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。氧化應(yīng)激參與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展，其主要是啟動(dòng)或參與周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制，下面就氧化應(yīng)激在常見周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

1氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指生物體活性氧/氮自由基(ROS/RNS)的產(chǎn)生和抗氧化保護(hù)系統(tǒng)之間的失衡[1]。少量的活性自由基如超氧陰離子(O-2)、過氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)等是正常生理代謝所必需的，其參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和基因的表達(dá)。氧化應(yīng)激的出現(xiàn)是由于活性氧/氮自由基(ROS/RNS)的產(chǎn)生增強(qiáng)或抗氧化保護(hù)能力的衰減，其特征為內(nèi)源性系統(tǒng)對(duì)抗氧化攻擊目標(biāo)生物分子的能力降低[2]。為了對(duì)抗這些自由基，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生抗氧化劑來保護(hù)自己。生物抗氧化劑的概念是指任何化合物在較低濃度時(shí)的可氧化的底物，能夠延緩或防止氧化的底物[3]?？寡趸瘎┑墓δ苁墙档脱趸瘧?yīng)激、DNA突變、惡性轉(zhuǎn)化。內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)包括內(nèi)源性抗氧化物酶如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)以及非酶化合物如谷胱甘肽(GSH)、蛋白質(zhì)(鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、甚至白蛋白)和低分子量的清除劑如尿酸、輔酶Q和硫辛酸[4]。代謝紊亂、中毒、缺血再灌注及藥物等因素均可引起氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可以直接或間接對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生損傷，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。

2氧化應(yīng)激與周圍神經(jīng)病變

周圍神經(jīng)病變按病因可分為代謝性周圍神經(jīng)病變、中毒性周圍神經(jīng)病變、卡壓性周圍神經(jīng)病變、藥物誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變等。目前周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制主要有代謝改變、免疫介導(dǎo)、缺血、炎性改變、氧化應(yīng)激等，而氧化應(yīng)激在其中發(fā)揮重要作用。

2.1氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

代謝性周圍神經(jīng)病變包括營養(yǎng)缺乏性多神經(jīng)病變、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、尿毒癥性周圍神經(jīng)病變、肝病性周圍神經(jīng)病變等，而糖尿病性周圍神經(jīng)病變是最常見的代謝性周圍神經(jīng)病變。目前糖尿病患者的數(shù)量逐漸增加，據(jù)估計(jì)到2030年糖尿病患者的人數(shù)將達(dá)到4.72億人，其中2.36億人將會(huì)患有糖尿病周圍神經(jīng)病變，這會(huì)對(duì)社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)[5]。糖尿病周圍神經(jīng)病變最典型的表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)神經(jīng)病變(DPSN)[6]。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)是高血糖、激活多元醇途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成(AGEs)、氨基己糖途徑激活、炎癥等途徑均在其中發(fā)揮重要作用，而氧化應(yīng)激參與上述全部途徑[7]。在高血糖環(huán)境下活性氧的水平較高，氧化應(yīng)激可能增加。此外，高血糖還可導(dǎo)致線粒體的氧化應(yīng)激，線粒體相關(guān)的氧化應(yīng)激在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制處于中心地位[8]。在多元醇途徑葡萄糖通過醛糖還原酶轉(zhuǎn)化成山梨醇，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是醛糖還原酶的輔助因子，而內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)的生成需要NAPDH，在高血糖時(shí)多元醇途徑可增加氧化應(yīng)激，通過消耗NADPH而導(dǎo)致GSH生成減少。PKC途徑激活時(shí)能夠激活磷酸化轉(zhuǎn)錄因子的基因，從而改變基因表達(dá)的平衡而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[9]。晚期糖基化終末產(chǎn)物形成(AGE),主要通過與受體(RAGE)結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性作用，AGE和RAGE結(jié)合后可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，引起GSH、維生素E的減少；可以激活轉(zhuǎn)錄的多效性因子NF-KB，從而提高各種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[10]。此外，AGE和RAGE結(jié)合能夠活化NADPH氧化酶，增加了線粒體氧化應(yīng)激水平和功能障礙[11]。正常情況下只有少部分的糖酵解中間代謝物6-磷酸果糖進(jìn)入氨基己糖途徑。高血糖時(shí)ROS生產(chǎn)增多，氧化代謝產(chǎn)物堆積，提供了大量谷氨酸果糖-6磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶底物，從而激活氨基己糖途徑。氧化應(yīng)激能啟動(dòng)和擴(kuò)大神經(jīng)炎癥導(dǎo)致DPN的發(fā)生，其主要是通過激活NF-KB, AP-1、抑制Nrf2、過氧亞硝基調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙、改變NO的水平、巨細(xì)胞游走等途徑[12]。

2.2氧化應(yīng)激與酒精中毒性周圍神經(jīng)病變

酒精中毒性周圍神經(jīng)病變是長期攝入酒精導(dǎo)致的常見疾病之一，其臨床特點(diǎn)是發(fā)展緩慢，通常超過數(shù)月，包括感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、植物神經(jīng)障礙和步態(tài)異常。酒精性周圍神經(jīng)病變目前還沒有可靠成功的治療方法，主要是由于缺乏對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解。酒精中毒性周圍神經(jīng)病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有幾種假說已經(jīng)被提出，主要包括營養(yǎng)、維生素缺乏、乙醇及其代謝產(chǎn)物的毒性作用、分子機(jī)制等，而由乙醇引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致自由基損傷神經(jīng)被認(rèn)為是其重要的發(fā)病機(jī)制[13]。最新來自臨床和臨床前研究數(shù)據(jù)表明氧化應(yīng)激能夠增加促炎細(xì)胞因子釋放，其介導(dǎo)神經(jīng)組織損傷可能在酒精中毒性周圍神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[14]。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，慢性乙醇消耗可以導(dǎo)致大鼠周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激[15]。長期飲酒會(huì)導(dǎo)致乙醇攝入增多，過量的乙醇可直接導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，其轉(zhuǎn)化成乙醛也可導(dǎo)致自由基的生成和氧化物的產(chǎn)生[15]。過量的乙醇也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化物酶的減少，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽酶等，其還會(huì)導(dǎo)致線粒體的氧化應(yīng)激增多[13]。酒精中毒可導(dǎo)致氧化與抗氧化之間失衡，以至于氧化損傷生物分子如脂肪、蛋白質(zhì)、DNA，繼而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致酒精中毒性周圍神經(jīng)病變[15]。氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致細(xì)胞因子增多如TNF-α、IL-1β、L-6、TGF-β等，或通過NF-KB，Caspase3，PKC，MEK/ERK等途徑導(dǎo)致周圍神經(jīng)的損傷[13]。在酒精中毒性周圍神經(jīng)病變的動(dòng)物模型，一些抗氧化劑可有效地減少痛苦的癥狀和促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[16]。

2.3氧化應(yīng)激與腕管綜合征(CTS)

腕管綜合征是最常見的卡壓性周圍神經(jīng)病變，其主要機(jī)制是由于腕管內(nèi)的內(nèi)容物增加、或是由于腕管容積減小，引起腕管內(nèi)壓力增高從而導(dǎo)致正中神經(jīng)受卡壓。CTS患者最具有特征的病理改變是滑膜結(jié)締組織纖維化。缺血-再灌注引起的氧化應(yīng)激是其主要原因[17]。氧化與抗氧化之間的不平衡定義為氧化應(yīng)激，其在腕管綜合征的發(fā)病機(jī)制中起主要作用[18]。缺血和機(jī)械因素之間的相互關(guān)系是正中神經(jīng)受壓的主要原因。重復(fù)運(yùn)動(dòng)及改變手腕的位置會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)的壓力間歇性升高和中斷慢性壓迫的正中神經(jīng)，間歇灌注的組織，一旦缺血緩解，之前的損傷會(huì)產(chǎn)生氧自由基[18]。持續(xù)的氧化應(yīng)激可引起人體的抗氧化系統(tǒng)超負(fù)荷，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，CTS的患者總氧化應(yīng)激水平(TOS)、氧化應(yīng)激損傷指數(shù)(OSI)較健康對(duì)照組高，而總抗氧化能力(TAS)降低[18]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示腕管綜合征患者的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的eNOS、NF-KB、TGF-RI數(shù)量較正常人多[17]。NF-KB是由氧化應(yīng)激激活的。TGF-RI與活性氧化物的產(chǎn)生是惡性循環(huán)的[17]。TGF-RI能增加平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，通過抑制抗氧化物酶的表達(dá)，而活性氧也可激活潛伏TGF-RI和誘導(dǎo)其基因的表達(dá)[19]。氧化應(yīng)激在血管的粥樣硬化發(fā)揮重要的作用，活性氧是直接負(fù)責(zé)損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)[20]。Shiri指出CTS可能是粥樣硬化的表現(xiàn)，或它們相同的條件是可能有共同的危險(xiǎn)因素[21]。這些共同的危險(xiǎn)因素可能是影響氧化與抗氧化系統(tǒng)之間的平衡。

2.4氧化應(yīng)激與化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變(CIPN)

藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變是指藥物使用不當(dāng)或長期使用某種藥物而導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷。誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變最常見的藥物是化療藥物。在腫瘤科CIPN仍然是一個(gè)主要存在的問題，由于癌癥患者數(shù)量的增加、缺乏有效的治療措施和疾病的復(fù)發(fā)[22]。大約30%~40%的化療患者會(huì)患有化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變。根據(jù)國家癌癥研究所(NCI)的數(shù)據(jù)，CIPN是停止化療的主要原因，因此其也是減少化療療效和具有較高復(fù)發(fā)的原因[23]。自從CIPN被認(rèn)識(shí)以來，其具體的發(fā)病機(jī)制仍未被解釋，目前主要認(rèn)為氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥在其中有重要的作用[24]。眾所周知，化療藥物可產(chǎn)生活性氧而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而化療期間生成的活性氧(ROS)也干涉正常的細(xì)胞和組織，其可能與各種有毒事件(如心臟毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性)有關(guān)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的結(jié)構(gòu)和功能屬性使它更容易積累化療藥物?；熕幬锸峭ㄟ^線粒體損傷產(chǎn)生的氧化應(yīng)激介導(dǎo)周圍神經(jīng)損傷。氧化應(yīng)激對(duì)周圍神經(jīng)的損傷主要是通過能量障礙、抗氧化系統(tǒng)損傷、生物分子損傷、微管破壞、離子通道的激活、炎癥、脫髓鞘、線粒體自噬障礙和神經(jīng)元死亡等途徑[25]。

2.5氧化應(yīng)激與其他周圍神經(jīng)病變

除上述所提到的周圍神經(jīng)病變，其他周圍神經(jīng)病變包括炎癥性、缺血性、脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變等。炎癥、缺血可引起氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激同樣可導(dǎo)致炎癥、缺血，那么氧化應(yīng)激可能也參與這些周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。有文獻(xiàn)報(bào)道氧化應(yīng)激參與多發(fā)性硬化(中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變)的炎癥脫髓鞘反應(yīng)[26]。眾所周知格林巴利綜合癥主要是以炎性脫髓鞘為特點(diǎn)的周圍神經(jīng)病變，而氧化應(yīng)激參與炎癥脫髓鞘反應(yīng)，由此可猜測(cè)氧化應(yīng)激可能是格林巴利綜合癥的發(fā)病機(jī)制之一。

3結(jié)束語

本研究主要對(duì)氧化應(yīng)激在幾種常見周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的作用進(jìn)行了綜述，而其他的周圍神經(jīng)病變?nèi)缪装Y性、缺血性、脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。由于周圍神經(jīng)病變的患者數(shù)量越來越多，而目前周圍神經(jīng)病變的治療主要集中在營養(yǎng)神經(jīng)方面，但部分患者通過其治療癥狀未完全緩解。通過上述的介紹我們知道氧化應(yīng)激參與多種周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展，針對(duì)氧化應(yīng)激的抗氧化治療可能會(huì)為周圍神經(jīng)病變的治療提供新的方向。

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(2015-06-18收稿)

【中圖分類號(hào)】R745

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)01-0073-03