王鳳蕓 徐敏★ 胡小偉 方琪

癲癇發(fā)作心率變化的研究進(jìn)展

王鳳蕓 徐敏★ 胡小偉 方琪

癲癇發(fā)作影響自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)心率變化。癲癇發(fā)作所致心率變化可能是癲癇發(fā)作的預(yù)警信號(hào)或標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的發(fā)生［1］。癲癇發(fā)作期和發(fā)作后期可以出現(xiàn)心率變化，甚至可以引起嚴(yán)重的心律失常，導(dǎo)致癲癇猝死［2］。起源部位不同的癲癇發(fā)作可能產(chǎn)生不同類(lèi)型的心率改變，可能有助于癲癇部位的定位定側(cè)，癲癇灶的切除亦可能引發(fā)心率的變化。另外，抗癲癇藥物的應(yīng)用與心率改變相關(guān)性較大。本文對(duì)癲癇發(fā)作心率變化的研究進(jìn)展作一綜述。

1　癲癇發(fā)作與心率變化、心率變異性

1.1心動(dòng)過(guò)速 癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速是指腦電圖上癲癇發(fā)作活動(dòng)開(kāi)始后心率＞120次/min［3］，全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作心率常增至120～150次/min，甚至高達(dá)200次/min［4］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約80%～100%癲癇發(fā)作時(shí)伴有心動(dòng)過(guò)速［4］；Opherk等研究發(fā)現(xiàn)，＞85%復(fù)雜部分性發(fā)作和強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇發(fā)作時(shí)伴發(fā)竇性心動(dòng)過(guò)速［5］。

心動(dòng)過(guò)速可出現(xiàn)在癲癇發(fā)作活動(dòng)放電前、放電中或放電后［6］。心動(dòng)過(guò)速可出現(xiàn)在臨床發(fā)作和腦電發(fā)作開(kāi)始之前，因此，其并非總是發(fā)生于癲癇發(fā)作的陣攣期。心動(dòng)過(guò)速和癲癇發(fā)作的時(shí)間間隔約0.7～49.3 s，導(dǎo)致此現(xiàn)象可能的病理生理學(xué)機(jī)制可能是癲癇放電擴(kuò)布至右側(cè)島葉皮層的時(shí)間不等［7］。

1.2心動(dòng)過(guò)緩及心搏停止 癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)緩是指腦電圖上癲癇發(fā)作活動(dòng)開(kāi)始后心率＜50次/min或R-R間期＞2.0 s，癲癇發(fā)作時(shí)心搏停止是指腦電圖上癲癇發(fā)作活動(dòng)開(kāi)始后R-R間期＞3.0s，發(fā)作期心搏停止的平均持續(xù)時(shí)間為20s。據(jù)統(tǒng)計(jì)，＜5.0%癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，癲癇發(fā)作時(shí)心搏停止發(fā)生率約0.3%～0.4%。

Leutmezer等研究發(fā)現(xiàn)，低于2%的癲癇患者癲癇發(fā)作時(shí)伴有心動(dòng)過(guò)緩，這些癲癇發(fā)作通常起源于顳葉或額葉，可能更常見(jiàn)于男性患者及左側(cè)致癇灶患者［8］。心動(dòng)過(guò)緩常出現(xiàn)于腦電圖發(fā)作開(kāi)始后10～30s，尤其是發(fā)放擴(kuò)布至雙側(cè)后，或與腦電圖發(fā)作同時(shí)出現(xiàn)。心率可逐漸減慢降至20～40次/min，亦可突然變慢。心動(dòng)過(guò)緩?fù)ǔ３掷m(xù)10～30s，最長(zhǎng)60s，大多數(shù)呈自限性，少數(shù)可進(jìn)展至心搏停止。全部癲癇患者中，大約0.27%患者出現(xiàn)發(fā)作時(shí)心搏停止，其中約80%發(fā)生于顳葉癲癇，20%發(fā)生于顳葉外癲癇，迄今未見(jiàn)于全面性發(fā)作的癲癇患者［9］。

1.3心率變異性 心率變異性（HRV）是指逐次心跳瞬時(shí)心率不斷波動(dòng)的現(xiàn)象，主要反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)［10］。心率的生理波動(dòng)是靠三種不同頻率的固有振蕩器定義的，分別為0.25Hz的高頻、0.1Hz的中頻和低頻與0.05Hz的極低頻。心率變異性的三種頻率組分差異反映交感-迷走神經(jīng)功能的平衡［11］。

心率變異性降低預(yù)測(cè)心臟疾病病死率增加，與致命性心律失常和心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［12］。Mukherjee等［13］研究認(rèn)為，與控制良好的癲癇患者比較，難治性癲癇患者的心率變異性明顯更低。由此可見(jiàn)，通過(guò)心率變異性下降所反映的自主神經(jīng)功能異常調(diào)節(jié)可能是癲癇猝死的一個(gè)誘發(fā)因素。慢性難治性癲癇患者心率變異性會(huì)更低，可能是由于副交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)張力降低所致，導(dǎo)致患者更易發(fā)生心動(dòng)過(guò)速，尤其是纖維性顫動(dòng)，最終誘發(fā)癲癇猝死。癲癇患者心率變異性評(píng)估的意義在于可以根據(jù)其變化進(jìn)行治療干預(yù)，避免某些抗癲癇藥物對(duì)心臟興奮性的有害影響，從而避免潛在的心律失常，尤其是癲癇猝死。

2　心率變化與癲癇猝死

2.1自主神經(jīng)與心率變化 自主神經(jīng)系統(tǒng)是外周傳出神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，調(diào)節(jié)內(nèi)臟和血管平滑肌、心肌和腺體活動(dòng)。由于內(nèi)臟反射通常不能隨意控制，故名自主神經(jīng)系統(tǒng)，又稱(chēng)植物性神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)活動(dòng)在大多數(shù)癲癇發(fā)作中占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、血壓升高、瞳孔擴(kuò)大、出汗以及面部泛紅。從嬰兒期到成年期，強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和顳葉或顳葉外起源的復(fù)雜部分發(fā)作常導(dǎo)致交感神經(jīng)激活。然而，癲癇發(fā)作期副交感神經(jīng)激活或交感神經(jīng)抑制有時(shí)亦可占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致心率減慢，唾液及胃酸分泌增加，蠕動(dòng)加快，瞳孔縮小，呼吸次數(shù)減少和血壓下降。

2.2心率變化與癲癇猝死 癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)科疾病之一，全球患病率約3%。癲癇猝死占癲癇患者死亡的8%～17%［14］。癲癇猝死是指癲癇患者突然發(fā)生的不可預(yù)期的非創(chuàng)傷性、非溺水性死亡，伴或不伴發(fā)作的證據(jù)，排除記錄的癲癇持續(xù)狀態(tài)，且這些患者尸檢未發(fā)現(xiàn)死亡的一個(gè)結(jié)構(gòu)學(xué)或毒物學(xué)原因［15］。心動(dòng)過(guò)速性心律失常，心動(dòng)過(guò)緩性心律失常，心搏停止，心房顫動(dòng)，室上性心動(dòng)過(guò)速，房室傳導(dǎo)阻滯常見(jiàn)于癲癇患者發(fā)作期，發(fā)作間期和發(fā)作后期。但這些心臟節(jié)律紊亂導(dǎo)致癲癇猝死機(jī)制不明確［16］。

研究表明，導(dǎo)致癲癇猝死的發(fā)作期心律失常包括心動(dòng)過(guò)速性心律失常、心動(dòng)過(guò)緩性心律失常和心搏停止。心動(dòng)過(guò)速性心律失?？梢匝葑兂墒倚孕膭?dòng)過(guò)速，最終發(fā)生室顫。心動(dòng)過(guò)緩性心律失常和心搏停止見(jiàn)于局灶性癲癇患者。無(wú)論是迷走神經(jīng)張力的突然增高，還是神經(jīng)節(jié)后癲癇放電對(duì)心臟的影響，均可視為癲癇發(fā)作時(shí)心律失常的機(jī)制。因而，癲癇發(fā)作所致的心率變化及嚴(yán)重的心律失常與癲癇猝死密切相關(guān)。

3　心率變化與定位定側(cè)

3.1心率變化與定側(cè) 癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速在人類(lèi)大腦半球的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)存在爭(zhēng)議［17］。直至2014年9月日本學(xué)者Kato在《Neurology》發(fā)表的研究結(jié)果證明，右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)比左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇發(fā)作更早出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速［18］，其可能的機(jī)制是，右側(cè)大腦半球可能在調(diào)控交感神經(jīng)活動(dòng)上占優(yōu)勢(shì)，而左側(cè)大腦半球可能在調(diào)控副交感神經(jīng)活動(dòng)上占優(yōu)勢(shì)［19］。

顳葉特定的解剖結(jié)構(gòu)島葉發(fā)揮重要的自主心血管調(diào)節(jié)作用，對(duì)島葉皮層電刺激時(shí)可以出現(xiàn)心率變化。Oppenheimer等學(xué)者腦深部電極研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)右側(cè)大腦半球占據(jù)交感神經(jīng)主導(dǎo)地位，即刺激左側(cè)島葉皮層，出現(xiàn)減壓反射。減壓反射是指頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器興奮發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)，分別沿竇神經(jīng)（加入舌咽神經(jīng)）和主動(dòng)脈神經(jīng)（加入迷走神經(jīng)）傳至延髓心血管中樞，使心迷走神經(jīng)緊張加強(qiáng)，而交感神經(jīng)緊張和縮血管緊張減弱，其效應(yīng)是心率減慢，血管舒張，外周阻力減少，從而使血壓降低，故稱(chēng)減壓反射（depressor response）；與之相反，刺激右側(cè)島葉皮層，出現(xiàn)加壓反射，其效應(yīng)是心率加快，血壓升高，故稱(chēng)加壓反射（pressor response）。

日本學(xué)者Kato研究表明，同右側(cè)顳葉發(fā)作比較，左側(cè)顳葉發(fā)作心率開(kāi)始變化的平均時(shí)間要推遲20.7s，甚至左側(cè)大腦半球起始區(qū)癲癇發(fā)作無(wú)心率變化。這可以有兩種解釋?zhuān)海?）左側(cè)大腦半球異常放電未通過(guò)胼胝體傳導(dǎo)至右側(cè)大腦半球引起交感神經(jīng)激活。（2）左側(cè)大腦半球異常放電引起同側(cè)副交感神經(jīng)激活，抑制心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生。因此，心率不變者心動(dòng)過(guò)緩可能是左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇發(fā)作有用的定側(cè)體征。

3.2心率變化與定位 心率變化不僅與癲癇發(fā)作定側(cè)有關(guān)，且與癲癇發(fā)作定位緊密相關(guān)。同顳葉以外癲癇患者比較，顳葉癲癇患者癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速更為明顯，且心動(dòng)過(guò)速持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)［20］。這一研究證明，顳葉特殊結(jié)構(gòu)島葉皮層在中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方面發(fā)揮右側(cè)交感效應(yīng)的主導(dǎo)作用，參與很多內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括對(duì)心臟的控制［21］。同顳葉以外癲癇發(fā)作比較，由于距離近，顳葉癲癇放電傳播至島葉皮層速度更快，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。因此，心率變化可用于癲癇發(fā)作的定位。

3.3心率變化與定位定側(cè)的性別差異 心率變化與定位定側(cè)密切相關(guān)，與性別差異的關(guān)系尚不清楚。A Kirchner提出，性別差異和半球單側(cè)不對(duì)稱(chēng)對(duì)顳葉癲癇發(fā)作時(shí)心率調(diào)節(jié)具有不同的影響；研究結(jié)果表明，男性患者有自主神經(jīng)心血管調(diào)節(jié)的半球偏側(cè)優(yōu)勢(shì)。具體來(lái)講，即右側(cè)顳葉癲癇發(fā)作的男性患者在發(fā)作的早期有明顯的心率增加，而左側(cè)顳葉癲癇發(fā)作的男性患者以及所有女性患者未出現(xiàn)明顯的心率增加［22］。然而，Epstei等通過(guò)硬膜下雙側(cè)顳葉深部電極獲取不同的結(jié)果，即癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速與半球側(cè)別之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其推斷，癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速僅取決于異常放電的腦部結(jié)構(gòu)的體積，而與發(fā)作起源或發(fā)作部位無(wú)關(guān)［23］。因此，癲癇發(fā)作時(shí)心率變化與定位定側(cè)的性別差異之間的關(guān)系尚不明確，還需深入研究。

4　抗癲癇藥物與心率變化

4.1抗癲癇藥物單藥治療對(duì)心率變化的影響 眾所周知，抗癲癇治療有可能阻止癲癇發(fā)作引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控心臟的不利影響。Hallioglu等研究發(fā)現(xiàn)，同對(duì)照組（不用抗癲癇藥物）比較，經(jīng)丙戊酸、奧卡西平或苯巴比妥抗癲癇治療組患者的心率變異性更高，這也意味著癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。表明抗癲癇藥物治療抑制了交感神經(jīng)的激活［24］。Hennessy研究表明，癲癇患者突然停用卡馬西平能夠?qū)е滤咧薪桓猩窠?jīng)活動(dòng)增加，心率變異性明顯降低，癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)增加［25］。Bengt等研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪能夠抑制延遲整流鉀通道，后者與癲癇猝死高風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)［26］。但抗癲癇藥物治療也能對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控心臟產(chǎn)生不利影響。Lino Nobili等報(bào)道闡明苯妥英鈉致心律失常性，尤其是在快速靜脈注射后，出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯和QT間期延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致癲癇猝死［27］。

4.2抗癲癇藥物單藥治療、多藥治療與癲癇猝死的關(guān)系 已有研究表明，抗癲癇藥物治療可能是癲癇猝死的直接或間接危險(xiǎn)因素［28］。Nilsson等研究發(fā)現(xiàn)，與接受單藥治療的患者比較，口服3種抗癲癇藥的患者癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)要高出8倍［28］。但另一項(xiàng)經(jīng)154例尸檢證實(shí)的癲癇猝死大樣本病例對(duì)照研究顯示，缺乏治療是癲癇猝死的一個(gè)強(qiáng)有力危險(xiǎn)因素［29］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，與規(guī)范抗癲癇治療組比較，不依從抗癲癇治療方案的患者，其癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)增加3倍［30］。4.3癲癇灶切除與心率變化 在顳葉切除術(shù)后，癲癇患者交感神經(jīng)心血管調(diào)節(jié)和壓力感受器敏感性下降，這可能是由于發(fā)作間期癲癇放電對(duì)調(diào)節(jié)心血管功能的皮質(zhì)區(qū)的影響下降所致。成功的顳葉癲癇手術(shù)可能會(huì)通過(guò)減少交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的快速性心律失常以及反向調(diào)節(jié)嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩來(lái)穩(wěn)定癲癇患者的心血管功能。

綜上，自主神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控癲癇發(fā)作的心率變化，導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，甚至癲癇猝死。癲癇發(fā)作時(shí)心率變化可以提供定側(cè)定位價(jià)值，故早期識(shí)別心率變化，不僅可以預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的定位定側(cè)，且可以指導(dǎo)癲癇患者個(gè)體化藥物治療。規(guī)律足量且恰當(dāng)?shù)目拱d癇藥物或癲癇灶切除能夠控制癲癇患者的癲癇發(fā)作，提高心率變異性，避免心律失常的發(fā)生，從而預(yù)防癲癇猝死。

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