張波 周旭晨

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《2016年歐洲心臟病學(xué)會腫瘤治療與心血管毒性聲明》解讀

張波 周旭晨

腫瘤； 心血管疾??； 化學(xué)藥物治療； 放射治療

心血管疾病與腫瘤是全球負擔(dān)最大的兩個慢性疾病。近年研究表明，心血管疾病-腫瘤的研究焦點已從對單一疾病的預(yù)防和治療轉(zhuǎn)為對兩者之間潛在關(guān)系的探討[1]。腫瘤和心血管疾病常伴有共同的危險因素，腫瘤患者生存時限的延長造成了心血管疾病發(fā)病率和死亡率的升高；同時腫瘤的化學(xué)和放射治療相關(guān)的心血管毒性也是關(guān)注的重點。鑒于腫瘤患者的特殊性，產(chǎn)生了新興的交叉學(xué)科——腫瘤心臟病學(xué)。2016年8月28日歐洲心臟病學(xué)會(ESC)腫瘤治療和心血管毒性協(xié)作組編寫了腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域首部綱領(lǐng)性指南文件《2016年ESC腫瘤治療與心血管毒性聲明》[2]。該聲明從抗腫瘤藥物引起心血管毒性的病理生理到防治做出了總結(jié)，并對診治及慢性期的管理策略做出了規(guī)范和建議，對腫瘤患者心血管疾病的預(yù)防和診療有重要指導(dǎo)意義。

1 心功能評價是重中之重

抗腫瘤治療最常見和較嚴重的心臟毒性表現(xiàn)是心力衰竭，可增加腫瘤患者患病率和死亡率，尤其是既往有心血管疾病風(fēng)險的老年患者[3]。左心室功能不全的發(fā)生率與不同化療藥物的種類及劑量相關(guān)(如蒽環(huán)類、烷化劑等)[4]。若已知所使用的化療藥物具有心臟毒性，應(yīng)嚴格控制腫瘤患者的心血管疾病風(fēng)險因素，監(jiān)測心功能變化。若確認患者左心室射血分數(shù)小于50%和(或)降低幅度大于10%，在沒有禁忌證的前提下，應(yīng)積極推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)聯(lián)合 β阻滯藥預(yù)防心功能進一步惡化。

2 強化冠狀動脈疾病的防治

抗腫瘤的化學(xué)治療是冠狀動脈疾病的危險因素，可以導(dǎo)致心肌缺血甚至心肌梗死，其機制包括內(nèi)皮損傷造成的冠狀動脈痙攣和急性血管栓塞、慢性脂代謝異常繼發(fā)的早期動脈粥樣硬化[3,5-6]。因此，對心肌缺血的臨床評估和檢查是診斷隱匿性冠狀動脈疾病的關(guān)鍵，尤其是應(yīng)用嘧啶類似物治療的患者。不建議常規(guī)做冠狀動脈痙攣的藥物激發(fā)試驗，若考慮存在冠狀動脈痙攣，可以考慮使用硝酸酯類和(或)鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers，CCB)類藥物，同時強調(diào)門診隨訪識別遠期損傷。

腫瘤合并冠心病患者，可以借鑒《2016年美國心血管造影與介入學(xué)會(SCAI)腫瘤心導(dǎo)管專家共識》[7]。不建議合并穩(wěn)定型心絞痛患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)等積極血運重建治療。合并急性冠狀動脈綜合征患者，如惡性腫瘤進一步惡化和擴散，酌情選擇行PCI。如腫瘤可以治愈或控制，冠狀動脈旁路移植術(shù)也是適用的。合并急性ST段抬高心肌梗死，盡管死亡率高，直接PCI仍是最優(yōu)先的選擇。建議盡量選用經(jīng)橈動脈入徑，PCI時選用裸金屬支架或新一代藥物洗脫支架。強調(diào)血流儲備分數(shù)在PCI策略中的應(yīng)用，同時評價抗栓藥物包括雙聯(lián)抗血小板藥物的抗栓和出血平衡獲益/風(fēng)險比。

3 重視放射治療對心瓣膜病的影響

有研究顯示，放射性相關(guān)瓣膜病的發(fā)生率約為10%，主要機制是纖維化和鈣化[8]?；熕幬锊⒉恢苯佑绊懶呐K瓣膜。腫瘤患者發(fā)生瓣膜疾病的原因還包括既往存在瓣膜病變、感染性心內(nèi)膜炎和繼發(fā)性左心功能不全。該聲明推薦超聲心動圖作為診斷及隨訪此類患者的檢查手段，尤其是放射野累及心臟的患者。若需更換瓣膜治療，推薦經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)。

4 突出抗腫瘤治療對QT間期的影響

許多抗腫瘤的化學(xué)藥物可以導(dǎo)致緩慢及快速性心律失常，在接受治療的腫瘤患者中，有16%～36%可發(fā)生心律失常[9]。因此，該聲明推薦所有的患者皆應(yīng)監(jiān)測心電圖和QT間期，尤其既往有QT間期延長、心臟病、服用導(dǎo)致QT間期延長的藥物、心動過緩、甲狀腺功能不全或電解質(zhì)紊亂等病史的患者。同時應(yīng)避免出現(xiàn)低血鉀和極度心動過緩等誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的因素，盡量避免使用導(dǎo)致QT間期延長的藥物，若發(fā)現(xiàn)QTc間期>500 ms，ΔQT間期延長超過60 ms或者心律不齊，應(yīng)考慮停藥或者改變給藥方式。心房顫動(房顫)和心房撲動的治療仍需權(quán)衡出血和血栓情況。

5 腫瘤患者應(yīng)繼續(xù)積極控制高血壓病

高血壓病也是腫瘤患者的常見合并疾病，亦可引發(fā)腎腫瘤。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體是腫瘤血管形成過程中的重要調(diào)節(jié)因子。VEGF抑制藥導(dǎo)致新發(fā)高血壓病或難以控制高血壓病的發(fā)生率為11%～45%[10]。該聲明建議按照目前指南合理控制高血壓病，同時強調(diào)抗腫瘤期間監(jiān)測血壓，防止心臟并發(fā)癥的發(fā)生。ACEI/ARB、β阻滯藥和二氫吡啶類CCB是優(yōu)選的抗高血壓藥物。因藥物相互作用，不推薦應(yīng)用非二氫吡啶類CCB。若血壓控制不理想，在調(diào)整降壓藥物及劑量的同時，應(yīng)考慮VEGF抑制藥的不良反應(yīng)，酌情減量或暫時停用。

6 腫瘤患者血栓疾病的防治策略仍需進一步規(guī)范

腫瘤細胞可通過促凝、抗纖溶和促凝集活性，釋放促炎和促血管形成細胞因子、細胞黏附分子與血管和血細胞相互作用，從而誘發(fā)凝血。腫瘤患者動脈血栓事件的發(fā)生率為1%[11]，主要與房顫或應(yīng)用VEGF抑制藥有關(guān)。對發(fā)生動脈血栓栓塞的腫瘤患者，目前臨床處理的方式仍不理想，應(yīng)綜合多學(xué)科意見，尤其是腫瘤心臟病學(xué)方面的團隊建議，更好地使用抗栓、溶栓和(或)血管內(nèi)干預(yù)治療。住院患者靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism ，VTE)的發(fā)生率達到20%，但并未受到重視，尤其對無癥狀的VTE防治策略目前仍不明了[12]。對有癥狀的VTE，目前建議繼續(xù)遵循臨床常規(guī)的VTE治療方案。鑒于惡性腫瘤是VTE復(fù)發(fā)的高危因素，該聲明推薦對已知VTE患者行抗凝治療，直至腫瘤治愈；對已接受抗凝治療的VTE患者，則需根據(jù)預(yù)期壽命及出血風(fēng)險，定期評估抗凝風(fēng)險與獲益，以調(diào)整治療方案。

7 重視腫瘤患者的周圍血管病和卒中的防治

治療慢性粒細胞白血病的抗腫瘤藥物(如 Nilotinib等)可引發(fā)嚴重的下肢外周血管疾病(peripheral arterial disease ，PAD)，發(fā)病率高達30%[13]。尤其放射治療縱隔、子宮頸或者頭顱，可使卒中風(fēng)險增加1倍[14]。該聲明積極推薦評估 PAD 基線風(fēng)險且控制高危因素，規(guī)律隨訪。若已經(jīng)出現(xiàn) PAD 癥狀，則考慮應(yīng)用抗血小板藥物。對嚴重PAD患者，應(yīng)由血液病學(xué)、血管外科學(xué)及腫瘤心臟病學(xué)等多學(xué)科會診進行個體血運重建治療。對于行頭頸部腫瘤或淋巴瘤放射治療的患者，可以考慮超聲監(jiān)測顱內(nèi)血管情況。

8 肺動脈高壓

盡管抗腫瘤藥物形成肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)的發(fā)生率比較低，但服用某些抗腫瘤藥物和干細胞骨髓移植治療后仍會造成嚴重影響。對服用潛在致肺動脈壓力升高的抗腫瘤藥物患者，該聲明建議定期復(fù)查超聲心動圖，以早期發(fā)現(xiàn)右心負荷增加征象，必要時行右心導(dǎo)管檢查。鑒于早期PAH發(fā)病后停止相關(guān)抗腫瘤藥物或更換藥物可以逆轉(zhuǎn)PAH，該聲明建議血液病學(xué)、腫瘤學(xué)等多學(xué)科會診，評估停用或更換相關(guān)抗腫瘤藥物的獲益與風(fēng)險。

9 心包疾病

急性心包炎臨床少見，主要與蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺等藥物有關(guān)，常與心包及縱隔腫瘤伴隨出現(xiàn)。該聲明強調(diào)超聲心動圖對疑診化療藥物相關(guān)心包疾病的診斷作用。接受大劑量放射治療患者的縮窄性心包炎發(fā)生率為20%[15]。對少量心包積液患者，可對癥應(yīng)用非甾類抗炎藥物，大量心包積液或血流動力學(xué)不穩(wěn)時，則需考慮心包穿刺。

該聲明強調(diào)需重視抗腫瘤治療合并心血管疾病的特殊人群包括兒童、老年及孕婦。強調(diào)預(yù)防和緩解抗腫瘤治療帶來的心臟毒性尤其是特殊藥物導(dǎo)致的心臟毒性的重要性。腫瘤心臟病學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科。由于既往心血管領(lǐng)域的經(jīng)典研究均將惡性腫瘤排除在外，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)十分有限，因此，亟需多學(xué)科的合作努力，進一步規(guī)范和完善腫瘤心臟病的防治策略。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.008

116011 遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

·指南解讀·

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2016-09-27)