李靜

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室

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高尿酸血癥的流行病學(xué)研究

李靜

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；流行病學(xué)研究

Epidemiologic studies of hyperuricemia

LiJing

DepartmentofEvidence-BasedMedicineandClinicalEpidemiology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China

【Key words】Hyperuricemia；Epidemiologic studies

大約在1 500萬年前，人類的尿酸酶基因和啟動(dòng)子發(fā)生系列遺傳突變，導(dǎo)致肝臟不能將尿酸降解為尿囊素排出體外，結(jié)果使人類比其他哺乳動(dòng)物(大猩猩除外)的尿酸水平更高[1]。這種突變體現(xiàn)了適者生存的優(yōu)勢(shì)，增高的尿酸水平在人類食物中維生素C和鈉含量較低時(shí)具有神經(jīng)刺激劑、抗氧化劑和升高血壓的作用。但是，尿酸升高提供的生存優(yōu)勢(shì)在人類生活水平提高及飲食結(jié)構(gòu)改變后就失去了，而越來越多的研究表明，高尿酸血癥可能是很多血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。

高尿酸血癥的定義目前仍有爭(zhēng)議，主要從三方面考慮：用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)估的健康人群參考值范圍、從病理生理角度根據(jù)尿酸達(dá)到超飽和狀態(tài)的水平(420 μmol/L)和痛風(fēng)治療指南推薦的治療目標(biāo)值(360 μmol/L)。國(guó)際上將高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于350 μmol/L。確定有臨床意義的尿酸閾值應(yīng)基于研究證據(jù)，超過該閾值會(huì)明顯增加心血管和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

1高尿酸血癥的流行趨勢(shì)

1.1 高尿酸血癥的患病率

隨著生活水平的提高，高嘌呤、高蛋白飲食增加，人們的尿酸水平呈增高趨勢(shì)，而高尿酸血癥的患病率也逐年增高。美國(guó)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，近100多年來尿酸水平和高尿酸血癥患病率的變化與高血壓、肥胖、糖尿病和腎臟疾病有相似的流行趨勢(shì)。美國(guó)男性尿酸水平從1920年的210 μmol/L逐步增加到1970年的360～390 μmol/L，同期女性尿酸水平比男性低約30～60 μmol/L，高尿酸血癥患病率為2%～18%；美國(guó)2007—2008年國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患病率為21.4%，比1988—1994年調(diào)查(NHANES-Ⅲ)結(jié)果的18.2%高出3.2%。亞洲地區(qū)高尿酸血癥患病率也有顯著增高的趨勢(shì)。20世紀(jì)80年代初，方圻等調(diào)查了北京、上海、廣州等地人群，發(fā)現(xiàn)男性高尿酸血癥患病率為1.4%，女性為1.3%。Liu等采用薈萃分析方法匯總了我國(guó)2000—2014年發(fā)表的高尿酸血癥患病率相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患病率為13.3%(5.5%～23.6%)。我國(guó)臺(tái)灣金門地區(qū)1991—1992年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，30歲以上的成年人高尿酸血癥患病率男性為25.8%，女性為15.0%。1991—2002年日本男性青少年高尿酸血癥患病率從3.5%增至4.5%。2006年Lohsoonthorn等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，泰國(guó)高尿酸血癥患病率為10.6%，而2011年Uaratanawon等調(diào)查發(fā)現(xiàn)為24.4%。

1.2高尿酸血癥的流行特征

高尿酸血癥患病率的高低受經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度、環(huán)境、飲食習(xí)慣、種族、遺傳等多種因素的影響，呈現(xiàn)一定特征：(1)年輕化趨勢(shì)：高尿酸血癥發(fā)病以中年人多見，且近年有明顯年輕化趨勢(shì)。1998年杜蕙等調(diào)查上海居民的發(fā)病年齡男性為59.2歲，女性為65.3歲，而陳曉云等2009年調(diào)查云南大理城鎮(zhèn)居民發(fā)現(xiàn)，男性20歲以后和女性50歲以后高尿酸血癥患病率開始明顯增加，男、女發(fā)病年齡明顯提前，尤以男性為甚。女性發(fā)病年齡較男性晚，通常要到絕經(jīng)期；(2)“重男輕女”：日本2004年高尿酸血癥患病率男性為34.5%，女性為11.6%。泰國(guó)2006年高尿酸血癥患病率男性為18.4%，女性為7.8%。2000年臺(tái)灣地區(qū)男女高尿酸血癥患病率之比為1.7∶1，2003年南京調(diào)查結(jié)果顯示男女高尿酸血癥患病率之比為1.9∶1，而2002年成都地區(qū)對(duì)心血管病高尿酸血癥的調(diào)查顯示男性患病率為19.8%，女性為5.1%，男女患病率之比達(dá)3.9∶1。女性在青春期，由于雌激素促進(jìn)腎臟對(duì)尿酸的清除作用，血尿酸值較低，發(fā)病年齡明顯晚于男性；而絕經(jīng)期后雌激素水平明顯降低，減少了腎臟對(duì)尿酸的清除率，血尿酸水平相應(yīng)升高；(3)遺傳傾向：家系研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥有明顯的家族聚集傾向，雙親有高尿酸血癥者比單親有高尿酸血癥者病情重，前者從兒童時(shí)期即可發(fā)病。部分患者伴有染色體異常。產(chǎn)生家族聚集性的原因推測(cè)有兩方面，一是環(huán)境因素，即同一家族成員的生活和飲食習(xí)慣相似；另一是遺傳因素，但高尿酸血癥的遺傳變異情況極大，可能是多基因遺傳，特別是與嘌呤合成代謝和腎臟排泄尿酸過程中某些酶基因變異致酶活性改變，使血尿酸水平升高，導(dǎo)致高尿酸血癥；(4)地區(qū)與種族：歐美發(fā)達(dá)地區(qū)高尿酸血癥患病率較高，Andrew 等2005年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，菲律賓人、薩摩亞人、毛利人和其他南太平洋人都易患高尿酸血癥，或許與他們攝入大量的海洋食物和基因缺陷有關(guān)，非裔美國(guó)人比歐裔美國(guó)人患高尿酸血癥更多。日本成年男性高尿酸血癥患病率一般為20%～25%。中國(guó)臺(tái)灣人群高尿酸血癥患病率升高較快，明顯高于內(nèi)地。1998年調(diào)查臺(tái)灣342名土著居民，高尿酸血癥患病率高達(dá)41.4%。我國(guó)多數(shù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，沿海地區(qū)高尿酸血癥患病率高于內(nèi)陸地區(qū)，可能與沿海地區(qū)經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)，生活水平及營(yíng)養(yǎng)條件較好，又喜食海鮮、肉湯等高嘌呤、高蛋白食品有關(guān)。

2高尿酸血癥與相關(guān)疾病的流行病學(xué)研究

高尿酸血癥是尿酸合成增加和(或)尿酸排泄減少引起的一種代謝性疾病，不僅是急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、腎結(jié)石和尿酸性腎病最重要的生化基礎(chǔ)，而且與多種傳統(tǒng)心血管疾病的危險(xiǎn)因素如高齡、男性、肥胖、脂代謝紊亂、酗酒等并存，并與多種心血管疾病如卒中、冠心病、高血壓、糖尿病、心功能衰竭、慢性腎臟疾病等密切相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類健康。大量前瞻性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是多種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其在疾病發(fā)生和預(yù)后中的作用應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的足夠重視。然而，基于單個(gè)流行病學(xué)研究的結(jié)果和結(jié)論難以全面了解高尿酸血癥與相關(guān)疾病的關(guān)系和全貌?，F(xiàn)將基于流行病學(xué)研究，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析方法全面評(píng)估高尿酸血癥與相關(guān)疾病關(guān)系的結(jié)果總結(jié)如下：

2.1尿酸與腦卒中

2009年和2014年[2]分別發(fā)表了一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，全面收集、評(píng)估和匯總了高尿酸血癥與腦卒中關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究。前者納入16項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共238 449名成年研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正已知的危險(xiǎn)因素如年齡、高血壓、糖尿病和膽固醇后，高尿酸血癥顯著增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)47%(4項(xiàng)研究，RR=1.47，95%CI：1.19～1.76)和死亡風(fēng)險(xiǎn)26%(6項(xiàng)研究，RR=1.26，95%CI：1.12～1.39)；后者納入15項(xiàng)前瞻性研究，共1 042 358名研究對(duì)象，結(jié)果顯示高尿酸血癥顯著增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)22%(RR=1.22，95%CI：1.02～1.46)和死亡風(fēng)險(xiǎn)33%(RR=1.33，95%CI：1.24～1.43)。兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的亞組分析結(jié)果均一致顯示，高尿酸血癥對(duì)女性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響比男性顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2尿酸與糖尿病

Kodama等[3]2009年發(fā)表了一篇血尿酸與2型糖尿病關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，納入11項(xiàng)隊(duì)列研究，共42 834名研究對(duì)象，隨訪2～13.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸每增加1 mg/dl，2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加17%(RR=1.17，95%CI：1.09～1.25)。根據(jù)研究設(shè)計(jì)、研究地點(diǎn)、年齡、性別、尿酸水平、研究質(zhì)量、代謝混雜因素、隨訪年限、糖尿病診斷方式進(jìn)行亞組分析，所有亞組均一致發(fā)現(xiàn)，尿酸增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3尿酸與冠心病

2010年Kim等[4]發(fā)表的高尿酸血癥與冠心病關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，共納入26項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，402 997名成年人，薈萃分析顯示，高尿酸血癥可略微增加冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素之外。校正潛在混雜因素后，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加9%(RR=1.09，95%CI：1.03～1.16)；冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加16%(RR=1.16，95%CI：1.01～1.30)；血尿酸每增加1 mg/dl，冠心病死亡率增加12%(RR=1.12，95%CI：1.05～1.19)；亞組分析顯示，男性高尿酸血癥和冠心病的發(fā)病率/死亡率沒有顯著的相關(guān)性，女性隨著血尿酸水平的升高，冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.67，95%CI：1.30～2.04)，但筆者認(rèn)為需要進(jìn)一步的深入研究證實(shí)。

2.4尿酸與高血壓

2011年Grayson等[5]和2014年Wang等[6]分別發(fā)表了一篇高尿酸血癥與新發(fā)高血壓關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。前者納入18項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共55 607名研究對(duì)象，薈萃分析顯示，高尿酸血癥增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)41%(校正的風(fēng)險(xiǎn)比RR=1.41，95%CI∶1.23～1.58)；校正潛在混雜因素后，尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加13%(RR=1.13，95%CI：1.06～1.20)。筆者認(rèn)為，高尿酸血癥增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且獨(dú)立于傳統(tǒng)的高血壓危險(xiǎn)因素之外，這種風(fēng)險(xiǎn)在年輕人(P=0.02)和女性(P=0.059)中更為明顯。后者納入25項(xiàng)隊(duì)列研究和巢式病例-對(duì)照研究，共97 824例研究對(duì)象。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)不僅發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(校正后RR=1.48，95%CI：1.33～1.65)，而且發(fā)現(xiàn)尿酸水平越高，高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大，兩者存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，進(jìn)一步表明尿酸水平增高是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.5尿酸與腎臟疾病

李雨璘等[7]2011年發(fā)表了一篇尿酸與腎臟疾病發(fā)生和預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，其中與腎臟疾病發(fā)生相關(guān)的隊(duì)列研究1l篇，共276 801例研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高會(huì)增加腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.49，95%CI：1.27～1.75)；與腎臟疾病預(yù)后相關(guān)研究10篇，共3 004例研究對(duì)象，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸可導(dǎo)致腎功能惡化(RR=1.35，95%CI：1.12～1.63)和腎臟疾病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.67，95%CI：1.29～2.16)。

2.6尿酸與移植腎

Huang等[8]2012年發(fā)表了一篇高尿酸血癥對(duì)腎移植患者腎功能影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，納入12項(xiàng)隊(duì)列研究，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腎移植后合并高尿酸血癥者的eGFR低于正常尿酸者(9項(xiàng)研究，MD=-11.24，95%CI：-16.34～-6.14)、SCr高于正常尿酸者(5項(xiàng)研究，MD=0.24，95%CI：0.17～0.31)、出現(xiàn)慢性移植腎腎病(HR=1.65，95%CI：1.02～2.65)、移植腎丟失(HR=2.01，95%CI：1.39～2.94)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.7尿酸與心力衰竭

Huang等[9]2014年發(fā)表了一篇尿酸與心力衰竭關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，共納入33項(xiàng)研究。其中5項(xiàng)研究、共427 917名研究對(duì)象評(píng)估了尿酸與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，薈萃分析發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.65，95%CI：1.41～1.94)，血尿酸每增加1 mg/dl，心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加19%(HR=1.19，95%CI：1.17～1.21)，且尿酸水平越高，心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大；28項(xiàng)研究涉及心力衰竭合并高尿酸血癥患者的預(yù)后，其中慢性心力衰竭患者41 935名、急性心力衰竭患者9 617名，心力衰竭患者合并高尿酸血癥時(shí)發(fā)生總死亡(HR=2.15，95%CI：1.64～2.83)、心血管疾病死亡(HR=1.45，95%CI：1.18～1.78)和復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡和心血管事件，HR=1.39，95%CI：1.18～1.63)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.8尿酸與急性心肌梗死患者結(jié)局

2013年發(fā)表了一篇關(guān)于入院時(shí)尿酸水平預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者結(jié)局的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，納入9個(gè)研究，共7 655例ST段抬高型急性心肌梗死患者，評(píng)估急性心肌梗死患者主要結(jié)局(死亡和主要不良心臟事件)與入院時(shí)尿酸水平的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)尿酸水平越高，急性心肌梗死患者的短期(校正后OR=2.26，95%CI：1.85～2.77)和中長(zhǎng)期結(jié)局(校正后OR=1.19，95%CI：1.03～1.37)越差[10]。

目前基礎(chǔ)研究、流行病學(xué)研究均提示，尿酸是血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，小樣本、短期臨床試驗(yàn)及其系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，降尿酸能降低血壓、改善腎功能和左心室質(zhì)量等中間指標(biāo)，2016年MacIsaac等利用英國(guó)臨床研究實(shí)踐數(shù)據(jù)回顧性分析了別嘌醇治療高血壓患者對(duì)心血管結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)別嘌醇治療組卒中和心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于未治療組，高劑量時(shí)更明顯。但考慮到現(xiàn)有降尿酸藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)及缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)支持治療無癥狀高尿酸血癥，有必要開展大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)隨訪的臨床試驗(yàn)，以證實(shí)降尿酸水平在預(yù)防和治療相關(guān)心血管疾病中的臨床價(jià)值，為高尿酸血癥的合理治療提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：無

參考文獻(xiàn)

[1] Wu XW，Muzny DM，Lee CC，et al.Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution[J].J Mol Evol，1992，34(1)：78-84.

[2] Li M，Hou WS，Zhang XW，et al.Hyperuricemia and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J].Atherosclerosis，2014，232(2)：265-270.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.051.

[3] Kodama S，Saito K，Yachi Y，et al.Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes [J].Diabetes Care，2009，32(9)：1737-1742.

[4] Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease：a systematic review and meta-analysis [J].Arthritis Care Res (Hoboken)，2010，62(2)：170-180.DOI：10.1002/acr.20065.

[5] Grayson PC，Kim SY，Lavalley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis [J].Arthritis Care Res (Hoboken)，2011，63(1)：102-110.DOI：10.1002/acr.20344.

[6] Wang J，Qin TQ，Chen JR，et al.Hyperuricemia and risk of incident hypertension：a systematic review and meta-analysis of observational studies [J].PLoS One，2014，9(12)：e114259.DOI：10.1371/journal.pone .0114259.

[7] 李雨璘，王凌，李靜，等.尿酸與腎臟疾病發(fā)生和預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50(7)：555-561.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2011.07.007.

Li YL，Wang L，Li J，et al.The correlation between uric acid and the incidence and prognosis of kidney diseases：a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J].Chinese Journal of Internal Medicine，2011，50(7)：555-561.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2011.07.007.

[8] Huang Y，Li YL，Huang H，et al.Effects of hyperuricemia on renal function of renal transplant recipients：a systematic review and meta-analysis of cohort studies [J].PLoS One，2012，7(6)：e39457.DOI：10.1371/journal.pone.0039457.

[9] Huang H，Huang BT，Li YL，et al.Uric acid and risk of heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Heart Fail，2014，16(1)：15-24.DOI：10.1093/eurjhf/hft132.

[10] Trkulja V，Car S.On-admission serum uric acid predicts outcomes after acute myocardial infarction：systematic review and meta-analysis of prognostic studies[J].Croat Med J，2013，53(2)：162-172.

(本文編輯：譚瀟)

(收稿日期:2016- 04- 01)

Corresponding author：Li Jing，Email：Lijing68@hotmail.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.001

通訊作者：李靜，電子信箱：Lijing68@hotmail.com

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