李小鷹　辛偉

100853北京，解放軍總醫(yī)院老年心血管一科

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高尿酸血癥與外周血管疾病

李小鷹辛偉

100853北京，解放軍總醫(yī)院老年心血管一科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；外周血管疾病

Hyperuricemia and peripheral vascular diseases

LiXiaoying，XinWei

DepartmentofCardiology，ChinesePLAHospital，Beijing100853，China

【Key words】Hyperuricemia；Peripheral vascular diseases

周圍動脈硬化性疾病(peripheral arteriosclerotic disease，PAD)是指周圍動脈粥樣硬化導致血管進行性狹窄甚至發(fā)生閉塞，使遠端組織出現(xiàn)缺血性痙攣甚至壞死的疾病。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物，主要由次黃嘌呤氧化酶催化生成。越來越多的研究證據(jù)表明，血清尿酸水平的升高是多種心血管疾病的獨立危險因素和預后因子。近年來的研究證據(jù)提示，高尿酸血癥可能與PAD的發(fā)生及發(fā)展有一定的關(guān)系，本文就此做一簡單介紹。

1高尿酸血癥與PAD相關(guān)性的流行病學研究進展

PAD的主要病因是動脈粥樣硬化，致動脈粥樣硬化的危險因素，如吸煙、糖尿病、血脂紊亂、高血壓等均增加PAD發(fā)生的危險。既往研究結(jié)果提示，血清尿酸 (serum uric acid，sUA) 水平升高與高血壓、血糖異常、血脂紊亂等危險因素顯著相關(guān)，有學者認為，高尿酸血癥可能通過增加上述危險因素的嚴重程度促進PAD的發(fā)生和進展，而并不是PAD發(fā)病的獨立危險因素。近年來的流行病學研究，在校正年齡、性別及以上危險因素后提示sUA可能是PAD獨立顯著的危險因素(表1)。需要注意的是，sUA水平受腎小球濾過功能的影響，同時與服用某些藥物(如利尿藥等)有關(guān)，因此在這類研究中校正腎功能相關(guān)指標(如腎小球濾過率)以及利尿劑的使用情況等是非常必要的。同時需要指出的是，上述研究多為橫斷面觀察性研究，因此，盡管這些研究提示sUA水平與PAD獨立相關(guān)，但尚不能確定sUA水平的升高與PAD的發(fā)病具有因果關(guān)系。近期的一項研究結(jié)果表明，在慢性腎病患者中，應用別嘌醇是外周動脈硬化指標改善的獨立保護性因素，這也從另一個側(cè)面反映出，高尿酸血癥可能與PAD的發(fā)病及病情進展有關(guān)，而應用降尿酸藥物，可能改善PAD的進程。然而，這一結(jié)論同樣來自觀察性研究，也有待日后的進一步臨床研究證實。

2高尿酸血癥與PAD發(fā)病的實驗研究進展

PAD血管病變的本質(zhì)是動脈粥樣硬化斑塊的形成，其機制涉及氧化應激，內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮功能異常，炎性改變，血小板激活及血栓形成，平滑肌增殖及表型轉(zhuǎn)化，細胞外基質(zhì)分泌等多個病理生理過程。越來越多的實驗研究證據(jù)表明，sUA可能通過影響上述多個環(huán)節(jié)，參與PAD的發(fā)病和進展。

2.1尿酸與氧化應激

sUA是體內(nèi)嘌呤分解代謝的產(chǎn)物，主要在次黃嘌呤氧化酶催化下，由次黃嘌呤和黃嘌呤降解產(chǎn)生，這一過程伴隨活性氧的生成。早期的研究表明sUA可清除過氧化氫等活性氧類物質(zhì)，同時可以抑制細胞外抗氧化酶——過氧化物歧化酶的降解，從而起到抗氧化的作用。然而，最近的研究證據(jù)表明，在缺血缺氧以及體內(nèi)水溶性抗氧化物(如維生素C等)相對缺乏的條件下，sUA可促進某些含氨基和羰基自由基的氧化物質(zhì)生成，并促進血管內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，從而促進內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊的形成。

表1　sUA水平與PAD相關(guān)性的主要流行病學研究

注：PAD：周圍動脈硬化性疾??；ABI：踝肱動脈壓比值；BMI：體質(zhì)指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；sUA：血尿酸；T2DM：2型糖尿病；FPG：空腹血糖；OR：比值比；CAD：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

2.2尿酸與內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮功能異常被認為是多種心血管疾病的起始環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細胞一氧化氮生成的下降以及血流介導的血管舒張反應的減弱。在高血壓、糖尿病以及心力衰竭患者中的研究結(jié)果表明，sUA水平的升高與內(nèi)皮功能的下降密切相關(guān)，同時，使用別嘌醇降低sUA，伴隨患者內(nèi)皮功能的顯著改善，提示sUA可能通過損害內(nèi)皮功能參與心血管疾病的發(fā)生。

2.3尿酸與炎癥反應

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種與動脈粥樣硬化病變密切相關(guān)的血清炎性標志蛋白，降低血清CRP水平，可顯著減少患者心血管事件的發(fā)生風險。有研究提示代謝綜合征等PAD高?；颊哐錍RP與sUA顯著相關(guān)，同時體外研究也表明，sUA可上調(diào)內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞CRP的表達水平，提示誘導和加強血管炎性反應可能是sUA促進PAD發(fā)生的重要機制。

2.4尿酸促動脈粥樣硬化的其他可能機制

有研究表明，sUA還可通過影響多種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑促進血管平滑肌細胞的增殖并促進某些趨化因子的釋放；另外，sUA可能與血小板的激活等有關(guān)，這也是sUA參與PAD發(fā)生和進展的可能機制。

3存在的問題和今后的研究方向

綜上所述，盡管現(xiàn)有的流行病學證據(jù)和實驗研究結(jié)果表明高尿酸血癥與PAD的發(fā)生和進展可能密切相關(guān)，但sUA是否是PAD獨立的危險因素尚不能肯定。橫斷面觀察性研究僅僅提供了表面現(xiàn)象上的聯(lián)系，尚需大量設計嚴謹?shù)那罢靶匝芯孔C實高尿酸血癥和PAD發(fā)生的時間順序和因果關(guān)系。如果高尿酸血癥確實是PAD的獨立危險因素，應用別嘌醇等藥物降低sUA水平，則可能成為PAD及其他心血管疾病防治的有效手段，這也正是闡明sUA與PAD因果關(guān)系的臨床意義所在。因此，今后應當積極開展針對PAD患者降sUA治療的隨機對照研究，評估別嘌醇等藥物對PAD患者的作用?；A研究方面，應當繼續(xù)探索sUA致動脈粥樣硬化和PAD的相關(guān)分子機制，為針對這一潛在危險因素進行心血管疾病的防治提供更有效的靶點。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-02-15)

Corresponding author：Li Xiaoying，Email：lixy@mx.cei.gov.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.003

通訊作者：李小鷹，電子信箱：lixy@mx.cei.gov.cn

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