劉 冬，楊良芹，孔令提

(1.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400； 2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院，宜昌市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 宜昌 443000； 3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 233004)

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對(duì)腦梗死伴甲狀腺功能減退癥患者調(diào)節(jié)血脂藥治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉 冬1*，楊良芹2#，孔令提3

(1.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400； 2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院，宜昌市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 宜昌 443000； 3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 233004)

目的：探討臨床藥師參與腦梗死伴甲狀腺功能減退癥患者調(diào)節(jié)血脂藥治療的藥學(xué)實(shí)踐。方法：臨床藥師參與了1例腦梗死伴甲狀腺功能減退癥患者的診療過(guò)程，針對(duì)患者肌酸激酶升高的情況，分析其可能的原因，對(duì)調(diào)節(jié)血脂藥治療方案提出建議。結(jié)果：藥師認(rèn)為該患者肌酸激酶升高的原因與他汀類藥物的不良反應(yīng)和(或)患者甲狀腺功能減退有關(guān)，建議醫(yī)師停用阿托伐他汀鈣，換用其他調(diào)節(jié)血脂藥如膽酸螯合劑或煙酸，以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，待患者甲狀腺功能恢復(fù)且肌酸激酶降至正常值范圍后再繼續(xù)使用他汀類藥物。結(jié)論：通過(guò)對(duì)該患者肌酸激酶升高的原因進(jìn)行分析，臨床藥師及時(shí)建議醫(yī)師對(duì)調(diào)節(jié)血脂藥治療方案進(jìn)行了調(diào)整，避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

腦梗死； 甲狀腺功能減退癥； 調(diào)節(jié)血脂； 他汀類藥物； 肌酸激酶

甲狀腺功能減退癥通常伴隨血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油水平的升高，是繼發(fā)性血脂異常的常見(jiàn)病因之一；另外，甲狀腺功能減退癥患者的肌酸激酶水平顯著高于一般患者，其發(fā)生機(jī)制可能與患者甲狀腺激素水平下降有關(guān)[1]。血脂異常是缺血性腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作的重要危險(xiǎn)因素之一，薈萃分析認(rèn)為他汀類藥物可以預(yù)防全身動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展，從而降低腦卒中發(fā)作及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，且他汀類藥物強(qiáng)化治療可顯著降低腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的相對(duì)危險(xiǎn)[4]。但由于他汀類藥物存在增加橫紋肌溶解綜合征發(fā)生概率的風(fēng)險(xiǎn)，因此禁用于肌酸激酶>5倍正常值上限的患者[5-8]。臨床藥師對(duì)1例腦梗死伴甲狀腺功能減退癥患者使用調(diào)節(jié)血脂藥進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，報(bào)告如下。

1 病例資料

某男性患者，72歲，身高175 cm，體質(zhì)量70 kg。因“頭昏、雙下肢乏力1年余，吐詞欠清1個(gè)月”于2014年7月8日入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因突發(fā)雙下肢乏力，伴頭昏，無(wú)其他特殊不適，未行特殊處理，近1個(gè)月來(lái)出現(xiàn)吐詞欠清，偶伴有吞咽反嗆，為求診治來(lái)宜昌市第一人民醫(yī)院，門診以“腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科。患者發(fā)病以來(lái)，精神、食欲尚可，睡眠欠佳，大、小便如常，體力下降，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往病史：5年前有發(fā)作性暈倒病史，自訴無(wú)意識(shí)喪失，未予特殊處理，近5年未再發(fā)作；甲狀腺功能減退癥病史5年，口服左甲狀腺素鈉片1次50 μg、1日1次治療，半年前自行停藥；腦梗死病史5年，無(wú)肢體偏癱等癥狀，5年來(lái)一直口服阿司匹林腸溶片1次0.1 g、1日1次+阿托伐他汀鈣片1次10 mg、每晚1次治療；高血壓病病史10余年，最高血壓(收縮壓/舒張壓)180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服苯磺酸左旋氨氯地平片1次5 mg、1日1次+比索洛爾1次2.5 mg、1日1次治療，血壓控制情況不詳；空腹血糖升高病史，未正規(guī)診治；否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史；否認(rèn)胃炎、肺病史；對(duì)鏈霉素過(guò)敏；否認(rèn)食物過(guò)敏史；否認(rèn)外傷及手術(shù)史。診斷：(1)腦梗死；(2)頸動(dòng)脈粥樣硬化并狹窄；(3)甲狀腺功能減退癥合并甲狀腺功能減退性肌??；(4)高脂血癥；(5)高血壓病(Ⅲ級(jí)，極高危組)，高血壓性心臟病，心功能Ⅱ級(jí)；(6)脂肪肝。入院體格檢查：血壓130/70 mmHg，右側(cè)下肢病理征可疑，顏面部及雙下肢輕度水腫。輔助檢查：頸部血管彩超結(jié)果符合頸動(dòng)脈硬化形成伴多發(fā)斑塊形成聲像，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄(直徑狹窄率79%，面積狹窄率82%)，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈峰值流速增高、阻力系數(shù)增高，右側(cè)頸總動(dòng)脈阻力系數(shù)增高，符合椎動(dòng)脈硬化聲像，右側(cè)椎動(dòng)脈官腔內(nèi)徑小、峰值流速低；甲狀腺彩超結(jié)果顯示，甲狀腺萎縮，符合甲狀腺功能減退癥的表現(xiàn)，甲狀腺左葉囊腫，右側(cè)頸部可見(jiàn)淋巴結(jié)，左側(cè)頸部多發(fā)增大淋巴結(jié)，雙側(cè)頜下可見(jiàn)淋巴結(jié)；頭顱磁共振平掃結(jié)果顯示，(1)兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、額頂葉多發(fā)腔隙性梗死，必要時(shí)行磁共振增強(qiáng)掃描，(2)腦萎縮，腦白質(zhì)變性。實(shí)驗(yàn)室檢查：7月9日心肌酶5項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，磷酸肌酸激酶1 379 U/L↑；甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示，三碘甲狀腺原氨酸<0.00 nmol/L↓、甲狀腺素7.50 nmol/L↓、促甲狀腺激素>150.00 mIU/L↑；血脂4項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，三酰甘油2.46 mmol/L↑、低密度脂蛋白膽固醇5.31 mmol/L↑、總膽固醇8.56 mmol/L↑。7月16日心肌酶5項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，磷酸肌酸激酶1758 U/L↑。7月22日心肌酶5項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，磷酸肌酸激酶863 U/L↑；血脂4項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，低密度脂蛋白膽固醇5.38 mmol/L↑、總膽固醇7.79 mmol/L↑；甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示，三碘甲狀腺原氨酸0.85 nmol/L↓、促甲狀腺激素90.00 mIU/L↑。

2 治療經(jīng)過(guò)

住院第1日，給予患者阿司匹林1次0.1 g、1日1次抗血小板，阿托伐他汀鈣片1次10 mg、每晚1次降血脂、穩(wěn)定斑塊，氨氯地平1次5 mg、1日1次+比索洛爾1次2.5 mg、1日1次控制血壓，左甲狀腺素鈉片1次50 μg、1日1次治療甲狀腺功能減退癥。第2日，患者磷酸肌酸激酶為1 379 U/L，停用阿托伐他汀鈣片。第3日，甲狀腺彩超結(jié)果提示甲狀腺功能減退，三碘甲狀腺原氨酸<0.00 nmol/L、甲狀腺素7.50 nmol/L、促甲狀腺激素>150.00 mIU/L，將左甲狀腺素鈉片用量調(diào)整為100 μg、1日1次。第15日，磷酸肌酸激酶863 U/L，促甲狀腺激素90.00 mIU/L，均較前明顯降低。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 腦梗死的抗凝治療和二級(jí)預(yù)防

(1)對(duì)于大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無(wú)選擇地早期進(jìn)行抗凝治療[11]。(2)腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵在于對(duì)患者具體病因的診斷及危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，不同的病因、病理生理機(jī)制、血管損傷部位、危險(xiǎn)因素及依從性，決定了患者腦卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)不同。但卒中后應(yīng)盡早啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防，二級(jí)預(yù)防越早，患者的依從性越好，預(yù)防效果越好。所有的動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者，均應(yīng)該接受“三大藥物”的卒中二級(jí)預(yù)防策略，即抗血小板藥、抗高血壓藥和他汀類藥物的治療[2]。

3.2 甲狀腺功能減退癥的治療用藥與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

甲狀腺功能減退癥的治療目標(biāo)是使甲狀腺功能減退癥狀、體征消失，促甲狀腺激素、血清總甲狀腺素、血清游離甲狀腺素水平維持在正常范圍內(nèi)。左甲狀腺素是甲狀腺功能減退癥的主要替代治療藥物[12]。目前一致認(rèn)為，對(duì)于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者，當(dāng)促甲狀腺激素>10 mIU/L時(shí)，應(yīng)給予藥物治療[13]。治療所用劑量取決于患者的病情、年齡、體質(zhì)量和個(gè)體差異。成年患者為左甲狀腺素替代劑量50～200 g/d，平均125 g/d；按體質(zhì)量計(jì)算的劑量為1.6～1.8 g/(kg·d)[12]。理想的服藥方法是餐前服用，與其他藥物的服用時(shí)間間隔4 h以上，因?yàn)橛行┧幬锖褪澄飼?huì)影響左甲狀腺素的吸收和代謝，如氫氧化鋁、碳酸鈣、消膽胺、硫糖鋁和硫酸亞鐵等會(huì)影響小腸對(duì)左甲狀腺素的吸收；苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、異煙肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等藥物可以加速左甲狀腺素的清除。因此，如果甲狀腺功能減退癥患者同時(shí)服用這些藥物，應(yīng)需要增加左甲狀腺素的用量。研究結(jié)果顯示，左甲狀腺素在早餐前30～60 min服用的吸收更好。因此，臨床藥師需指導(dǎo)患者，提高其堅(jiān)持早餐前30～60 min服藥的依從性[13]。非妊娠期患者的治療目標(biāo)是使促甲狀腺素水平達(dá)到正常范圍內(nèi)，建議采用“美國(guó)第三次全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查”所獲得的參考范圍，即0.45～4.12 mIU/L[13]。

3.3 他汀類藥物所致肌病的臨床處理措施

目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均建議在他汀類藥物治療前檢測(cè)肌酸激酶基線水平，且治療期間定期監(jiān)測(cè)[14]。在服用他汀類藥物期間如出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀以及排褐色尿，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)肌酸激酶。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止使用他汀類藥物治療。其他情況的處理如下：(1)如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)肌酸激酶，并與治療前水平進(jìn)行對(duì)比。由于甲狀腺功能減退癥患者易發(fā)生肌病，對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。(2)若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴肌酸激酶升高，應(yīng)排除常見(jiàn)的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。對(duì)于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。(3)當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，肌酸激酶不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，應(yīng)進(jìn)行隨訪，每周檢測(cè)肌酸激酶水平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化(應(yīng)及時(shí)停藥)。如果連續(xù)檢測(cè)肌酸激酶呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物的劑量或暫時(shí)停藥。(4)一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解綜合征，應(yīng)停止使用他汀類藥物治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)評(píng)估他汀類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況[15]。

3.4 該患者肌酸激酶水平升高原因分析

(1)阿托伐他汀可能影響骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能進(jìn)展為威脅生命的橫紋肌溶解綜合征，表現(xiàn)為肌酸激酶明顯升高。該患者有腦梗死病史，長(zhǎng)期服用阿托伐他汀降血脂、穩(wěn)定斑塊治療，考慮阿托伐他汀可能是導(dǎo)致肌酸激酶水平升高的原因之一。(2)甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致肌酸激酶水平顯著升高，主要?dú)w結(jié)于甲狀腺激素含量降低，使蛋白質(zhì)和細(xì)胞核酸的合成減少，酶活性降低，全身沉積了較多的酸性黏蛋白和黏多糖，心肌間質(zhì)出現(xiàn)黏液性水腫，心肌張力減退，心肌肥大，心肌纖維斷裂壞死，細(xì)胞內(nèi)大量溢出肌酶，使肌酸激酶大量存在于血清中[7]。該患者有甲狀腺功能減退癥病史5年，考慮可能是肌酸激酶水平升高的另一原因。

3.5 該患者調(diào)節(jié)血脂藥使用分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

(1)該患者有腦梗死病史，長(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣片降血脂、穩(wěn)定斑塊治療?？紤]到患者有甲狀腺功能減退癥病史，甲狀腺功能減退癥患者如需應(yīng)用他汀類藥物治療，應(yīng)在甲狀腺功能恢復(fù)正常后開始給藥，未經(jīng)替代治療的甲狀腺功能減退癥患者應(yīng)用他汀類藥物治療后肌酸激酶將進(jìn)一步升高，甲狀腺功能減退是發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病的危險(xiǎn)因素之一。因此，該患者入院后不應(yīng)立即繼續(xù)使用他汀類藥物，應(yīng)在肌酸激酶監(jiān)測(cè)結(jié)果送回后再考慮是否使用他汀類藥物，以免發(fā)生相關(guān)嚴(yán)重肌病。住院第2日，患者磷酸肌酸激酶為1 379 U/L，盡管患者無(wú)明顯肌肉痛或發(fā)熱等癥狀，臨床藥師仍建議停用阿托伐他汀鈣片，醫(yī)師采納。(2)第3日輔助檢查結(jié)果顯示，促甲狀腺激素水平高，甲狀腺彩超提示甲狀腺功能減退，考慮患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平升高可能是甲狀腺功能減退所致，故建議將左甲狀腺素鈉片的劑量加倍，并繼續(xù)關(guān)注血脂變化，醫(yī)師采納。(3)第15日輔助檢查結(jié)果顯示，促甲狀腺激素水平明顯降低，但總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平?jīng)]有明顯變化，應(yīng)考慮患者有高脂血癥。甲狀腺激素作用于肝臟、脂肪等組織器官，通過(guò)多個(gè)通路參與膽固醇及三酰甘油的合成、分解和轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，甲狀腺功能異常往往伴隨血脂代謝異常。甲狀腺功能減退對(duì)各類血脂成分的影響程度不同，其對(duì)總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的影響最大，對(duì)三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇及極低密度脂蛋白膽固醇的影響較小。與甲狀腺功能正常者比較，甲狀腺功能減退癥患者的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平約升高30%，而三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇及極低密度脂蛋白膽固醇無(wú)顯著變化。對(duì)甲狀腺功能減退癥患者進(jìn)行甲狀腺激素替代治療并維持甲狀腺功能正常，能糾正血脂異常，包括降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，起效通常需要4～6周。如經(jīng)甲狀腺激素充分替代治療后血脂水平仍高于正常值，則應(yīng)考慮存在原發(fā)性高脂血癥，需適時(shí)增加調(diào)節(jié)血脂藥。甲狀腺激素替代治療后，膽固醇的下降幅度與促甲狀腺激素的下降幅度相關(guān)，還與低密度脂蛋白膽固醇受體基因型相關(guān)[1]。

該患者頸動(dòng)脈彩超結(jié)果符合頸動(dòng)脈粥樣硬化形成伴多發(fā)斑塊形成聲像，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄(直徑狹窄率79%，面積狹窄率82%)。高脂血癥是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要促進(jìn)因素，頸動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作應(yīng)常規(guī)進(jìn)行強(qiáng)化降血脂治療，以降低腦梗死與其他心血管疾病的發(fā)生率[4]。該患者肌酸激酶水平較入院時(shí)有所降低，但依然偏高，根據(jù)相關(guān)指南，可考慮使用其他調(diào)節(jié)血脂藥如膽酸螯合劑或煙酸降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，待甲狀腺功能恢復(fù)且肌酸激酶水平降至正常值范圍內(nèi)時(shí)，方可繼續(xù)使用他汀類藥物降血脂、穩(wěn)定斑塊治療[9-10]。

4 討論

他汀類藥物有明顯的降血脂作用，并能穩(wěn)定和減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，對(duì)緩解患者病情和防止腦梗死有明顯的作用；甲狀腺功能異常往往伴隨血脂代謝異常，尤其甲狀腺功能減退對(duì)血脂代謝產(chǎn)生的不良影響會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；甲狀腺功能減退癥患者應(yīng)用他汀類藥物治療后肌酸激酶將進(jìn)一步升高，進(jìn)而升高了他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生危險(xiǎn)。

該案例中，臨床藥師明確了他汀類藥物的不良反應(yīng)及禁忌證后，參考患者既往病史、用藥史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，及時(shí)建議醫(yī)師停用阿托伐他汀鈣片，同時(shí)避免了再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物；并分析該患者肌酸激酶水平升高的可能原因是他汀類藥物的不良反應(yīng)和(或)甲狀腺功能減退所致，建議醫(yī)師換用其他調(diào)節(jié)血脂藥如膽酸螯合劑或煙酸降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，待患者甲狀腺功能恢復(fù)且肌酸激酶水平降至正常值范圍內(nèi)后，再繼續(xù)使用他汀類藥物。做到了及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并解決問(wèn)題，從而避免了患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行健康教育，建議：(1)合理膳食，低脂、低鹽、低膽固醇、豐富維生素飲食。少食動(dòng)物脂肪、甜食、含膽固醇高的食物。多食清淡食物，如新鮮蔬菜、水果、豆制品、魚蝦類。(2)注意早晨起床后先喝一杯白開水后再活動(dòng)，以降低血液黏稠度，有利于血液循環(huán)。(3)飲食應(yīng)有規(guī)律，勿暴飲暴食或過(guò)分饑餓，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。(4)適量運(yùn)動(dòng)，每日至少保持30 min有氧運(yùn)動(dòng)。

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Pharmaceutical Care for Patients with Cerebral Infarction Complicated with Hypothyroidism in Lipid-lowering Drug Treatment

LIU Dong1, YANG Liangqin2, KONG Lingti3

(1.Dept.of Pharmacy, Chongqing Nanchuan District People’s Hospital, Chongqing 408400, China; 2.Dept.of Pharmacy, People’s Hospital of China Three Gorges University/Yichang Municipal the First People’s Hospital, Hubei Yichang 443000, China; 3.Dept.of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Anhui Bengbu 233000, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with cerebral infarction complicated with hypothyroidism in lipid-lowering drug treatment by clinical pharmacists. METHODS: Through participating in the treatment process, the clinical pharmacists analyzed the possible causes of the elevated creatine kinase, and put forward recommendations for lipid-lowering drug treatment programs. RESULTS: The clinical pharmacists believed that the elevated creatine kinase was concerned with statins and/or hypothyroidism, and suggested the clinicians to stop using atorvastatin calcium and changed by other lipid-lowering drugs such as bile acid sequestrants or nicotinic acid, so as to reduce the total cholesterol and low density lipoprotein cholesterin; in addition, statin-related drugs can be used till the thyroid function and creatine kinase values back to normal. CONCLUSIONS: Through analyzing the causes of the patient’s elevated creatine kinase, the clinical pharmacists recommend the clinicians to adjust lipid-lowering therapy to avoid the occurrence of adverse drug reactions.

Cerebral infarction; Hypothyroidism; Lipid-lowering; Statins; Creatine kinase

R97

A

1672-2124(2016)10-1434-04

2016-05-27)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：liudonggua2008@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。E-mail：yc_yangliangqin@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.048