李群，黃鏡

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021)

晚期食管鱗癌一線化療失敗后的治療現(xiàn)狀與問(wèn)題

李群，黃鏡Δ

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021)

晚期食管鱗癌預(yù)后差，一線化療失敗后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，需要尋找有效的新藥。本文主要介紹了晚期食管鱗癌一線化療失敗后的化療和靶向治療及存在的問(wèn)題，分別從單藥化療、聯(lián)合化療和靶向治療3方面進(jìn)行總結(jié)。針對(duì)食管鱗癌單藥化療的研究局限于回顧性分析，且療效有限；聯(lián)合化療方案多以多西他賽或伊立替康為基礎(chǔ)，多為小樣本的臨床研究，其報(bào)道有效率達(dá)11%～39%，值得進(jìn)一步探索。靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在食管鱗癌的二線治療中已經(jīng)有大型Ⅲ期臨床研究的結(jié)果發(fā)表，結(jié)果顯示吉非替尼在食管癌非選擇人群中并不能改善生存。但一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)埃克替尼在部分選擇人群的二線治療中有效率為16.7%，提示尋找藥物治療的有效人群可能是提高藥物治療療效的關(guān)鍵，或?yàn)槲磥?lái)食管癌二線治療的主要研究方向。抗程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)抗體在晚期食管癌PD-L1基因陽(yáng)性選擇人群的二線治療中具有突出的療效和較好的安全性，免疫治療的應(yīng)用很可能會(huì)開啟食管癌二線治療的新途徑。

食管鱗癌；二線治療；靶向治療

食管鱗癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，預(yù)后差，患者總體5年生存率不到30%。晚期食管癌一線化療常采用以鉑類或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，有效率為40%～60%[1-3]。但是一線化療失敗后的患者中位生存時(shí)間(median overall survival，mOS)僅為5～10個(gè)月，預(yù)后極差。本文總結(jié)了晚期食管鱗癌一線化療失敗后的治療現(xiàn)狀與可能存在的問(wèn)題。

1 單藥化療的研究

在食管癌二線單藥化療的研究中，研究對(duì)象病理類型僅為鱗癌的臨床研究均局限于回顧性分析。Akutsu等[4]回顧性研究納入了20例不可切除的或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者，結(jié)果顯示替吉奧單藥二線治療或三線治療晚期食管鱗癌的總體有效率(overall response rate，ORR)為25%，其中1例患者獲得完全緩解(complete response，CR)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progression-free survival，mPFS)和mOS分別為100 d和330 d。3度不良反應(yīng)主要為乏力(15%)、腹瀉(15%)和貧血(5%)，未發(fā)生4度不良反應(yīng)。

Shirakawa等[5]回顧性分析了多西他賽(DTX，n=132)或紫杉醇(PTX，n=31)二線治療晚期食管鱗癌患者的療效及安全性，所有患者既往均接受了氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類方案的化療。PTX組和DTX組的ORR分別為19.4%和5.9%(P=0.022)，mPFS分別為2.5個(gè)月和2.3個(gè)月(P=0.462)，mOS分別為6.1個(gè)月和5.3個(gè)月(P=0.242)。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少在DTX組的發(fā)生率為6.1%，在PTX組為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mizota等[6]的一項(xiàng)類似的回顧性研究分析了含鉑方案一線化療失敗的晚期食管鱗癌患者使用多西他賽(n=86)或紫杉醇(n=36)作為二線治療的療效及安全性。結(jié)果顯示PTX組的有效率明顯高于DTX組(25.7% vs.10.3%，P=0.03)；2組的mPFS分別為3.5個(gè)月和2.1個(gè)月，mOS分別為7.2個(gè)月和6.1個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DTX組的3/4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(48.8 vs.21.1%，P=0.003)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(20.9 vs.5.3%，P=0.029)均顯著高于PTX組。

這3項(xiàng)研究均不是隨機(jī)、前瞻性的，且樣本量小，存在較大的選擇偏倚，可能會(huì)影響研究結(jié)果，因此尚需要開展前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。

2 聯(lián)合化療的研究

2.1 多西他賽聯(lián)合鉑類 日本Tanaka 等[7]的一項(xiàng)研究共納入20例術(shù)后轉(zhuǎn)移且含鉑方案化療失敗的食管鱗癌患者，采用DFC二線化療方案：多西他賽60 mg/m2(d1)+順鉑10 mg/d (d1～d5)+5-氟尿嘧啶500 mg/d(d1～d5)，每3周重復(fù)1次。中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月，ORR為35%，其中CR患者1例、PR患者6例，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月，mOS為8個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，3度及以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)65%。韓國(guó)Shim 等[8]的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究納入了38例既往順鉑/氟尿嘧啶化療失敗的晚期食管鱗癌患者，二線治療方案為多西他賽70 mg/m2+順鉑75 mg/m2，每3周重復(fù)1次。共有35例可評(píng)估患者，ORR為34.2%，其中有1例獲得CR，mPFS和mOS分別為4.5個(gè)月和7.4個(gè)月。

采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑作為晚期食管鱗癌二線化療方案的研究既有回顧性分析，也有前瞻性研究。日本Osaka 等[9]的回顧性研究納入了28例既往化療或同步放化療失敗的食管癌患者(鱗癌96.4%)，給予多西他賽30 mg/m2(d1)和奈達(dá)鉑40 mg/m2(d1)兩周方案治療，共6個(gè)周期，結(jié)果60.7%的患者完成了治療，ORR為39.3%，其中1例患者到達(dá)CR；mOS和1年生存率分別為8.5個(gè)月和15.9%。Kanai 等[10]的回顧性研究分析了27例接受多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑二線化療的晚期食管癌患者(鱗癌占96%)，具體方案與Osaka等相同，結(jié)果ORR為11%(無(wú)完全緩解)，mOS為11.4個(gè)月，1年生存率為46.5%。這2項(xiàng)回顧性分析樣本量均較小，此外，由于缺乏I期臨床研究數(shù)據(jù)，這些回顧性研究中化療藥物的劑量應(yīng)用可能并不科學(xué)。另有2項(xiàng)前瞻性臨床研究。國(guó)內(nèi)Jin 等[11]的前瞻性研究共納入48例順鉑耐藥的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期食管鱗癌患者，采用多西他賽30 mg/m2和奈達(dá)鉑50 mg/m2兩周方案化療。結(jié)果顯示ORR為27.1%，其中達(dá)PR者13例，無(wú)完全緩解，mPFS和mOS分別為3.1個(gè)月和5.9個(gè)月。該研究報(bào)道的3/4度不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(19.6%)、白細(xì)胞減少(17.4%)和貧血(8.7%)。Nakajima等[12]的前瞻性研究采用多西他賽60 mg/m2+奈達(dá)鉑80 mg/m2方案治療順鉑耐藥的晚期食管鱗癌患者，20例患者的ORR為25%，其中1例達(dá)完全緩解，mPFS和mOS分別為14 w和26 w，主要的3/4度血液學(xué)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(12/20)，未發(fā)生3/4度非血液學(xué)不良反應(yīng)。這2項(xiàng)研究雖為前瞻性，仍存在小樣本量的缺陷。

2.2 多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類 多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)作為二線方案治療晚期食管癌患者的前瞻性研究在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。國(guó)內(nèi)Li 等[13]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究采用希羅達(dá)825 mg/m2(d1～d14)+多西他賽60 mg/m2(d1)三周方案治療既往順鉑和氟尿嘧啶化療失敗的晚期食管鱗癌患者，共納入30例患者，ORR為23.3%，mPFS和mOS分別為3個(gè)月和8.3個(gè)月。3/4度血液學(xué)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(33.3%)、貧血(16.7%)和血小板減少(10%)，非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為手足綜合征(13.3%)和乏力(10%)。德國(guó)Lorenzen等[14]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究采用多西他賽75 mg/m2(d1)+希羅達(dá)1000 mg/m2(d1～14)三周方案治療8例(鱗癌5例，腺癌3例)鉑類耐藥的轉(zhuǎn)移性食管癌患者，ORR為25%(均為PR)，且2例PR患者的組織學(xué)類型均為鱗癌，mOS為6.2個(gè)月。

2.3 伊立替康聯(lián)合多西他賽 以伊立替康聯(lián)合多西他賽作為二線化療方案治療晚期食管鱗癌的研究目前尚未見報(bào)道，但有2項(xiàng)相關(guān)報(bào)道。Hawkes等[15]回顧性分析納入了41例一線含鉑方案化療失敗的晚期胃食管癌患者(鱗癌4例，腺癌37例；食管癌7例，胃食管結(jié)合部及胃癌34例)。給予伊立替康60 mg/m2+多西他賽35 mg/m2(d1、d8)三周方案化療。結(jié)果顯示總體ORR為33%，該研究顯示了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，15例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重不得不將藥物減量，2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。Lordick等[16]的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究采用伊立替康55 mg/m2+多西他賽25 mg/m2(d1，d8，d15)四周方案治療既往含鉑方案治療失敗的食管癌患者，共納入鱗癌11例、腺癌13例。結(jié)果顯示3例患者達(dá)PR，ORR為12.5%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為33.3%，mPFS和mOS分別為9 w和26 w。主要的3/4度不良反應(yīng)為乏力(20.8%)、腹瀉(12.5%)、中性粒細(xì)胞減少(8.3%)和惡心嘔吐(8.3%)。

目前僅有2項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物二線治療晚期食管癌的療效報(bào)道[17-18]，且研究對(duì)象病理類型均以腺癌為主(腺癌占比>92%)。該聯(lián)合方案在以鱗癌為主要病理類型的晚期食管癌人群中的二線治療的應(yīng)用尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

3 靶向治療

EGFR-TKI藥物在食管癌二線治療中的應(yīng)用已有大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)布。Dutton等[19]的一項(xiàng)Ⅲ期、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)共納入450例一線化療失敗的晚期食管癌患者(鱗癌占24%，腺癌占76%)，按照1:1隨機(jī)分為吉非替尼治療組(500 mg/d)和安慰劑組。結(jié)果顯示2組的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.73個(gè)月vs.3.67個(gè)月，P=0.29)，吉非替尼組和安慰劑組的PFS分別為1.57個(gè)月和1.17個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。主要的3/4度不良反應(yīng)為乏力(11% vs.6%)和腹瀉(6% vs.1%)。這一Ⅲ期臨床研究在非選擇人群中沒(méi)有達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總體生存差異，但是吉非替尼治療組顯示出了較安慰劑組更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，同時(shí)在吉非替尼治療的個(gè)別患者中觀察到了迅速且持續(xù)較長(zhǎng)的疾病緩解，提示可以通過(guò)篩選出對(duì)吉非替尼有效的亞組人群指導(dǎo)臨床決策。分子標(biāo)記物分層、篩選靶向藥物敏感的亞組人群將是未來(lái)研究的首要任務(wù)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院Huang 等[20]報(bào)道了一項(xiàng)埃克替尼治療化療后失敗的、EGFR過(guò)表達(dá)或EGFR基因擴(kuò)增的54例晚期食管鱗癌的前瞻性Ⅱ期研究，結(jié)果顯示有效率為16.7%，1例達(dá)CR，DCR為46.3%，主要不良反應(yīng)為1/2度。該研究在已篩選人群中顯示出令人鼓舞的療效，進(jìn)一步提示了目標(biāo)人群篩選在靶向治療中的重要性。

2016年ASCO GI會(huì)議Toshihiko[21]口頭報(bào)告介紹了日本KYNOTE-028研究(MK-3475)的最新進(jìn)展。該Ib期研究對(duì)90例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的晚期食管癌患者進(jìn)行了PD-L1基因的篩選，在83例可評(píng)估患者中PD-L1基因陽(yáng)性者有37人(44.6%)。給予Pembrolizumab單藥治療，治療劑量為10 mg/kg，每2周重復(fù)1次。截至2015年11月4日，共23例PD-L1陽(yáng)性患者接受了治療，其中鱗癌17例(74%)、腺癌5例、粘液腺癌1例，中位隨訪7.1個(gè)月，ORR為30%(其中PR 7例，無(wú)CR)，SD 2例，PD 13例。在7例PR患者中，5例為鱗癌(5/17=29%)，2例為腺癌(2/5=40%)，52%的患者顯示了一定程度的腫瘤縮小。共4例患者(17%)發(fā)生3度不良反應(yīng)，包括食欲下降、淋巴細(xì)胞減少、肝損傷與癢疹，無(wú)治療相關(guān)的死亡和治療中止。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，基于多個(gè)回顧性研究的結(jié)果可以看出食管鱗癌單藥化療的療效有限，而食管鱗癌二線化療的研究多采用以多西他賽或伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，雖然這些研究多為小樣本的臨床研究，其報(bào)道的有效率達(dá)11%～39%，仍值得進(jìn)一步探索。大型Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明EGFR-TKI藥物吉非替尼在食管癌非選擇人群中不能改善生存，但值得關(guān)注的是在個(gè)別患者中觀察到了迅速且持續(xù)較長(zhǎng)的疾病緩解；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院則篩選出EGFR過(guò)表達(dá)或EGFR基因擴(kuò)增的食管癌患者，并發(fā)現(xiàn)了?？颂婺嵩谶@部分選擇人群的二線治療中有令人鼓舞的療效。因此，尋找藥物治療的有效人群、篩選療效預(yù)測(cè)基因可能是提高藥物治療療效的關(guān)鍵，或?qū)⒊蔀槲磥?lái)食管癌二線治療的主要研究方向。此外，以抗PD1抗體為代表的免疫治療在晚期食管癌二線治療中嶄露頭角，迫切需要更多前瞻性研究為PD1通路抑制劑治療食管癌提供循證依據(jù)，免疫治療的應(yīng)用很可能開啟食管癌二線治療的新途徑。

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(編校：吳茜)

Current progress of the study on esophageal squamous carcinoma patients whose disease progresses after first-line chemotherapy

LI Qun, HUANG JingΔ

(Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

Advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has poor prognosis.No standard therapies have been established, and there are few treatment options available for these esophageal squamous carcinoma patients whose disease progresses after chemotherapy; thus, new agents are urgently needed.In this review, we summarized current second-line chemotherapy and targeted therapy and existing problems in the drug therapies for esophageal squamous carcinoma patients who failed in first-line chemotherapy from three aspects.Second-line single-agent chemotherapy for ESCC has shown limited efficacy according to relevant retrospective studies.Although combined chemotherapy based on docetaxel or irinotecan has been explored restrictively in relative small sample sizes, the reported ORR 11%～39% was encouraging, suggesting the necessity of further exploration.A phase III study had illustrated that EGFR-TKI gefitinib as a second-line treatment for esophageal cancer in unselected patients does not improve overall survival.A phase II study showed favorable activity of icotinib as second-line therapy for ESCC patients with EGFR overexpression or amplification, of which ORR was 16.7%.In conclusion, future research should focus on validation of predictive biomarkers to identify the responsive subgroup of patients.Furthermore, PD-1 antibody had been demonstrated by recent study of promising efficacy and favorable safety in the second-line treatment of PD-L1 gene-positive advanced esophageal cancer patients.Immunotherapy is believed to result in modifications in the treatment paradigm for esophageal cancer in the near future.

esophageal squamous carcinoma; second-line chemotherapy; targeted therapy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.01

李群，女，碩士在讀，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：1198459396@qq.com；黃鏡，通信作者，女，博士，教授，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：huangjingwg@163.com。

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