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糖尿病與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

姜新，呂然然，謝曉娜*，高影*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130021)

胰腺癌(cancer of the pancreas)是一種常見的診斷與治療都很困難的消化道惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)。因其發(fā)展較快、惡性程度高，所以發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，同時(shí)也是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。臨床資料分析表明，胰腺癌的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如 長(zhǎng)期的吸煙、飲用咖啡及肥胖等。近年來，隨著對(duì)胰腺癌病因和發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，胰腺癌與糖尿病的關(guān)系越來越受到關(guān)注，但關(guān)于兩者相關(guān)性尚無明確結(jié)論[1]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者存在2種主要觀點(diǎn)：一種認(rèn)為糖尿病患者的胰腺癌發(fā)生率明顯高于無糖尿病者，因此，糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素；另一種則認(rèn)為糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀。

1糖尿病可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一

孫麗巖等人在一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病和胰腺癌的基因表達(dá)分析研究中， 將2 型糖尿病患者和胰腺癌患者的基因表達(dá)分別與各自對(duì)照組比較，篩選出差異表達(dá)的基因，并將篩選到的差異表達(dá)的基因通過KEGG數(shù)據(jù)庫分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者上調(diào)表達(dá)的基因所富集到的通路中有3條與胰腺癌患者上調(diào)表達(dá)的基因所富集到的通路相同[2]。在對(duì)這3條相同的通路上的基因比較中發(fā)現(xiàn)，癌癥通路和軸突導(dǎo)向通路中，均存在糖尿病和胰腺癌患者所共有的差異表達(dá)基因。由此可推斷，2性糖尿病患者相關(guān)基因的過表達(dá)可導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生，本研究從生物學(xué)角度證明了糖尿病與胰腺癌的必然聯(lián)系。

彭麗娜等人關(guān)于胰腺癌危險(xiǎn)因素分析的結(jié)果進(jìn)一步支持了上述觀點(diǎn)，分析結(jié)果中，胰腺癌患者中患有糖尿病者比例(147：42)明顯高于正常人群患糖尿病者比例(164：23)。由此得出2型糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素[3]。

另外一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌與糖尿病關(guān)系的臨床研究也證實(shí)糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一[4]，但并發(fā)胰腺癌后,糖尿病病情無明顯加重。該研究對(duì)2998例2型糖尿病(T2DM)和492例胰腺癌患者進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM組胰腺癌并發(fā)率0.467%，胰腺癌組糖尿病并發(fā)率 2.85%，T2DM初診年齡平均50.03歲，胰腺癌發(fā)病年齡平均56.2歲，T2DM 初診2月-25年后診斷胰腺癌，平均6.2年?？赡苁怯捎陂L(zhǎng)期糖毒性損害胰腺組織， 引起胰腺組織反復(fù)破壞修復(fù)而導(dǎo)致癌變。

Ben Q等人的薈萃分析強(qiáng)烈支持糖尿病增加胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]，是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病的病程長(zhǎng)短呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的是在糖尿病病程1年之內(nèi)。

對(duì)于胰腺癌的預(yù)后，糖尿病也可能是其影響因素之一[6]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的回顧性分析顯示，對(duì)于可切除胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)，術(shù)前不同時(shí)患有糖尿病患者的生存時(shí)間可達(dá)18.8個(gè)月，明顯高于術(shù)前伴有糖尿病患者的生存時(shí)間(14.2個(gè)月)。分析其原因，綜合前人的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的高血糖水平促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移、增值和侵襲。推斷可能是體內(nèi)葡萄糖也為癌細(xì)胞提供了能量，同時(shí)促進(jìn)了其在體內(nèi)的增值速度[7]。

2糖尿病誘發(fā)胰腺癌形成的可能機(jī)制

Gapstur等研究顯示，餐后血糖水平高的病人死于胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低濃度血糖病人0.60-1.15倍，由此證明餐后血糖的異常升高是胰腺癌的發(fā)病因素之一[8]。STOLZENBERG-SOLOMON 等人研究表明，血清高胰島素水平及胰島素抵抗能使胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，高胰島素血癥發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是低濃度血清胰島素水平的2.01倍；胰島素抵抗程度越高，發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性越高，胰島素抵抗程度重的發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是抵抗程度輕的2.71倍[9]。因此，該研究顯示高胰島素血癥及嚴(yán)重的胰島素抵抗可能促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。

瑞典進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究顯示，空腹血糖與餐后血糖濃度處于較高水平者，發(fā)生胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度是低水平者的2.49倍，也就是說長(zhǎng)期的高血糖水平與胰腺癌之間存在相互聯(lián)系，促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，且不受肥胖等其他因素的影響[10]。

3糖尿病可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)

2007年季尚瑋等人通過對(duì)胰腺癌患者與非腫瘤患者進(jìn)行分析,研究糖尿病與胰腺癌的相互影響，得出結(jié)論：糖尿病患者中胰腺癌的患病率顯著增加， 2型糖尿病可能是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn),對(duì)病程2年以內(nèi)的 “新發(fā)糖尿病患者”，尤其對(duì)于無家族史者，應(yīng)當(dāng)注意胰腺癌的篩查；對(duì)病程 >2 年的糖尿病患者,隨著糖尿病病程增加,胰腺癌患病的危險(xiǎn)性增加[11]。

Huxley等進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，檢索從1966年到2005年的數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在新發(fā)糖尿病(< 4年)中，胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)比糖尿病病史≥5年的患病風(fēng)險(xiǎn)高出50%[12]，這個(gè)結(jié)果支持糖尿病是胰腺癌結(jié)果的這一觀點(diǎn)。

Chari和Leibson等人的病例對(duì)照研究[13]結(jié)果顯示，在胰腺癌發(fā)生前1年、2年及3年發(fā)生糖尿病幾率比4年、5年發(fā)生幾率大得多，與對(duì)照組相比，胰腺癌組常常是新發(fā)糖尿病。從而得出結(jié)論：在胰腺癌患者中糖尿病患病率明顯升高，且常常為新發(fā)糖尿病，找到一個(gè)特定的胰腺癌相關(guān)性糖尿病生物標(biāo)志物可能有助于在新發(fā)糖尿病患者中進(jìn)行胰腺癌篩查。

廖日紅的一項(xiàng)回顧性研究納入了175例胰腺癌患者與同期體檢者192例，研究結(jié)果提示胰腺癌組糖尿病發(fā)生率48.57%，對(duì)照組為18.75%[14]。進(jìn)一步通過對(duì)比兩組血糖水平、胰島素及C-肽水平，發(fā)現(xiàn)兩組患者血糖水平差別不明顯，但胰腺癌組患者各個(gè)時(shí)間血清胰島素水平明顯高于對(duì)照組，C-肽水平明顯低于對(duì)照組，可能與胰腺癌患者β細(xì)胞功能障礙，存在胰島素抵抗有關(guān)系。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，非糖尿病胰腺癌患者病理類型以低分化腺癌為主，二合并糖尿病的則以乳頭狀癌或高分化腺癌為主。

鐘古平等人為探索糖尿病相關(guān)性胰腺癌的早期診斷進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析[15]，隨機(jī)選取117例胰腺癌患者、156例其他癌癥患者(對(duì)照1組)及126例2型糖尿病患者(對(duì)照2組)，對(duì)比各組糖尿病例數(shù)、病程及血清胰淀粉樣多肽(IAPP)含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌組患者糖尿病的患病率明顯高于其他腫瘤組，糖尿病病程≤2年者明顯高于單純糖尿病組，且胰腺癌組血清IAPP水平明顯高于其他兩組，提示監(jiān)測(cè)血糖可能對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌有一定幫助；在發(fā)現(xiàn)胰腺癌占位病灶之前可能已有糖代謝異常，尤其是病程≤2年、無糖尿病家族史、無肥胖的患者，聯(lián)合檢測(cè)血清IAPP含量，有助于胰腺癌的早期診斷。

4結(jié)語

隨著我國(guó)人口老齡化，老年人口增多，作為胰腺癌好發(fā)人群，2型糖尿病發(fā)病率也隨之升高。目前各國(guó)學(xué)者對(duì)糖尿病與胰腺癌發(fā)生、 發(fā)展高度相關(guān)已達(dá)成共識(shí)，但如何以2型糖尿病為線索，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等，指導(dǎo)早期胰腺癌篩查，仍是我們面臨的挑戰(zhàn)，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究探索。

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(收稿日期：2015-03-26)

作者簡(jiǎn)介：姜新(1989-)，女，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

文章編號(hào)：1007-4287(2016)02-0338-02

*通訊作者