李先娜，董輝，孫暉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

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代謝組學(xué)在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用

李先娜，董輝，孫暉*

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)技術(shù)共同組成系統(tǒng)生物學(xué)。近幾年，代謝組學(xué)作為繼后基因時(shí)代逐漸發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新興學(xué)科，憑借其科學(xué)的研究理念及先進(jìn)的研究技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)對(duì)生物體整體代謝網(wǎng)絡(luò)及機(jī)體內(nèi)復(fù)雜代謝物的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，探究中醫(yī)藥治療疾病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究過(guò)程。對(duì)代謝組學(xué)技術(shù)及其在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究過(guò)程中的廣泛應(yīng)用作一綜述。

代謝組學(xué)；中醫(yī)藥現(xiàn)代化；中醫(yī)辨證施治；中藥整體藥效評(píng)價(jià)；中藥活性成分

中醫(yī)藥理論是我國(guó)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)與升華，在中華民族幾千年疾病治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，闡明中藥及復(fù)方治療疾病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)作用機(jī)制是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的核心與關(guān)鍵。1999年英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)Jeremy Nicholson教授首次系統(tǒng)地闡釋代謝組學(xué)是在機(jī)體新陳代謝的動(dòng)態(tài)變化中，系統(tǒng)地研究代謝產(chǎn)物與機(jī)體病理及生理變化的相關(guān)性及變化規(guī)律的一門(mén)綜合學(xué)科，通過(guò)對(duì)機(jī)體特異性代謝標(biāo)志物的檢測(cè)，有助于研究人員借助特異性代謝標(biāo)志物揭示機(jī)體生命活動(dòng)的本質(zhì)[1]。近幾年，代謝組學(xué)憑借其先進(jìn)的分析技術(shù)平臺(tái)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)分析方法，廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中，包括辨證施治理論研究、中藥整體藥效評(píng)價(jià)研究、中藥安全性評(píng)價(jià)研究與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等眾多中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究過(guò)程，并取得了突出的研究成果。代謝組學(xué)為中藥現(xiàn)代化研究提供新的研究思路及科學(xué)的研究方法[2]。

1 代謝組學(xué)概述

代謝組學(xué)(Metabonomics/Metabolomics)是研究生物體整體變化規(guī)律的一門(mén)組學(xué)方法[3]。代謝組學(xué)的研究目標(biāo)為通過(guò)對(duì)機(jī)體內(nèi)源性代謝物的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行定性及定量分析，進(jìn)而確定代謝物的變化規(guī)律與機(jī)體所產(chǎn)生的病理及生理過(guò)程的的相關(guān)性。目前代謝組學(xué)在國(guó)際上主要分為Metabonomics和Metabolomics兩大代謝組學(xué)領(lǐng)域，前者主要側(cè)重于對(duì)生物體體液及組織的研究，探究生物體在外界刺激下，機(jī)體內(nèi)所有代謝物質(zhì)在不同時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律；后者主要側(cè)重于對(duì)細(xì)胞的研究，通過(guò)對(duì)代謝物的組成進(jìn)行定性及定量分析，來(lái)探究機(jī)體的代謝途徑。代謝組學(xué)的研究對(duì)象主要是存在于生物體液(尿液、血液、腦脊液)、組織(腎臟、肝臟、心臟)、細(xì)胞(細(xì)胞提取物及其培養(yǎng)液)中分子量低于1000的內(nèi)源性小分子化合物[4]。代謝組學(xué)的研究?jī)?nèi)容主要包括：代謝物靶標(biāo)分析(Metabolite target analysis)：對(duì)生物體內(nèi)某一個(gè)或某幾個(gè)代謝物進(jìn)行定性或定量分析；代謝輪廓分析(Metabolic profiling)：運(yùn)用某種特定分析技術(shù)，對(duì)生物體內(nèi)特定代謝物進(jìn)行定性或定量分析；代謝物指紋分析(Metabolite finger printing)：運(yùn)用現(xiàn)代儀器分析技術(shù)，同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外多個(gè)代謝物進(jìn)行定性或定量分析；代謝組分析(Metabolomics/Metabonomics)：研究機(jī)體在外界的刺激下，定性及定量分析生物體內(nèi)全部代謝物隨著時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化及其變化規(guī)律[5-6]。

代謝組學(xué)研究過(guò)程主要包括：樣品采集與預(yù)處理、數(shù)據(jù)采集與分析、代謝物及代謝通路的研究。研究平臺(tái)主要包括：分析技術(shù)平臺(tái)與數(shù)據(jù)處理平臺(tái)。由于生物內(nèi)代謝物種類(lèi)繁多、理化性質(zhì)復(fù)雜，單一的分析技術(shù)無(wú)法同時(shí)對(duì)生物體內(nèi)所有代謝物進(jìn)行分離和檢測(cè)，因此聯(lián)用技術(shù)在代謝組學(xué)研究過(guò)程中得到廣泛應(yīng)用。代謝組學(xué)分析技術(shù)平臺(tái)主要包括：液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS)、核磁共振技術(shù)(nuclear magnetic resonance，NMR)、毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜(Capillary Electrophoresis Mass Chromatography，CE-MS)、傅里葉變換-紅外光譜(Fourier Transform InfraRed， FT-IR)、電感耦合等離子質(zhì)譜技術(shù)(Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)等儀器分析技術(shù)，其中氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)為代謝組學(xué)研究過(guò)程的主要技術(shù)平臺(tái)[7-8]。研究者可根據(jù)被測(cè)代謝物的理化性質(zhì)結(jié)合不同分析技術(shù)所具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)選擇合適的分析技術(shù)平臺(tái)對(duì)所測(cè)代謝物進(jìn)行分離和檢測(cè)。

代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)分析主要采用化學(xué)計(jì)量學(xué)與多元統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法相結(jié)合，以充分對(duì)機(jī)體內(nèi)代謝物進(jìn)行全面分析，表征特異性生物標(biāo)志物，尋求特異性生物標(biāo)志物與生物體產(chǎn)生的生理或病理變化的相關(guān)性[9]?；瘜W(xué)計(jì)量學(xué)方法處理數(shù)據(jù)過(guò)程主要包括：數(shù)據(jù)提取、峰的提取和預(yù)處理、多維統(tǒng)計(jì)模式識(shí)別。多維統(tǒng)計(jì)模式識(shí)別技術(shù)是代謝組學(xué)的主要分析技術(shù)，主要特點(diǎn)為可以從多個(gè)角度較全面的分析代謝物數(shù)據(jù)信息，進(jìn)而充分探究代謝物與生物體病理及生理變化的相關(guān)性。多元統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法主要分為無(wú)監(jiān)督方法(unsupervised method)和有監(jiān)督方法(supervised method)。無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法包括：主成分分析法(principal component analysis,PCA)、聚類(lèi)分析(hierarchical cluster analysis,HCA)、典型相關(guān)分析(canonical correlation analysis，CCA)等。有監(jiān)督方法包括：最小偏二乘法(partial least squares,PLS)、偏最小二乘判別分析(partial least squares projection to latent structures-discriminant analysis,PLS-DA)、正交最小偏二乘判別分析(Orthogonal PLS-DA,OPLS-DA)、線(xiàn)性判別分析方法(Linear discriminant analysis，LDA)、隨機(jī)森林法(Random Forest，RF)等[10]。

2 代謝組學(xué)與中醫(yī)辨證施治

我國(guó)中醫(yī)理論經(jīng)過(guò)幾千年的發(fā)展與傳承，有其特有的科學(xué)理論體系，中醫(yī)理論的精髓在于運(yùn)用整體的、宏觀的、辨證的診治方法去診治人類(lèi)的健康與疾病。從古至今，中醫(yī)理論凝聚著醫(yī)學(xué)工作者的在診治過(guò)程中所積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，但卻由于缺乏現(xiàn)代科學(xué)對(duì)診治機(jī)理的闡釋?zhuān)萍s了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。代謝組學(xué)是研究機(jī)體在外界因素如環(huán)境、食物、藥物、性別、年齡、基因等影響下，機(jī)體內(nèi)小分子代謝物所發(fā)生的改變及其與生物體功能之間的關(guān)系。因此，代謝組學(xué)作為后基因組時(shí)代出現(xiàn)的一門(mén)新興組學(xué)技術(shù)，其研究理念與中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、整體性研究理念相吻合。代謝組學(xué)研究過(guò)程不局限于單一組織或單一通路，其對(duì)生物體內(nèi)代謝物由于受外界因素的改變而發(fā)生的一系列變化進(jìn)行整體地、宏觀地、動(dòng)態(tài)地分析。代謝組學(xué)的研究對(duì)象主要包括生物體液或細(xì)胞，是一種無(wú)創(chuàng)傷、自然地研究機(jī)體生理、病理過(guò)程的分析方法。簡(jiǎn)而言之，充分、有效地將代謝組學(xué)運(yùn)用到中醫(yī)藥的研究過(guò)程，基于生物體內(nèi)整體代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化來(lái)闡釋中醫(yī)藥治療疾病的機(jī)理，推動(dòng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究進(jìn)程[11]。Wang等應(yīng)用高分辨率UPLC-MS技術(shù)研究分析了黃疸癥、陰黃和陽(yáng)黃整病人體內(nèi)代謝輪廓的變化，運(yùn)用代謝組學(xué)方法結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析患者尿液發(fā)現(xiàn)了44個(gè)潛在標(biāo)志性生物代謝物，研究結(jié)果顯示該癥發(fā)病機(jī)制主要與機(jī)體內(nèi)丙氨酸、天門(mén)冬氨酸、谷氨酸、D-谷氨酸、酮體的合成和降解等途徑密切相關(guān)[12]。

3 代謝組學(xué)與中醫(yī)證候本質(zhì)研究

中醫(yī)證候研究是指將中醫(yī)整體觀和中醫(yī)辨證施治觀相結(jié)合，綜合性的評(píng)價(jià)中醫(yī)診治疾病的本質(zhì)與作用規(guī)律，是中醫(yī)基礎(chǔ)研究中的核心研究?jī)?nèi)容。中醫(yī)診治疾病有其獨(dú)有的特點(diǎn)，研究觀念具有整體性，通過(guò)人體在某個(gè)時(shí)期的整體狀態(tài)加以識(shí)別、分類(lèi)并且有目的性地調(diào)控，進(jìn)而整體的改變?nèi)梭w的生理與病理狀態(tài)，這點(diǎn)正是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所缺乏診治疾病的理念。中醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為“視其外應(yīng)，以知其內(nèi)臟，則知所病矣”。通過(guò)對(duì)患者外在癥狀表現(xiàn)，推測(cè)其機(jī)體內(nèi)可能產(chǎn)生的病理或生理性變化，進(jìn)而對(duì)患者進(jìn)行綜合診治。代謝組學(xué)研究理念與中醫(yī)證候研究思維方式有相似之處，代謝組學(xué)是指通過(guò)對(duì)機(jī)體受到外源性或內(nèi)源性刺激后，探究機(jī)體在一定時(shí)間內(nèi)代謝產(chǎn)物及代謝軌跡所發(fā)生的變化及變化規(guī)律。代謝組學(xué)可以探究機(jī)體內(nèi)代謝物表達(dá)的終端信息，進(jìn)而反映并解決中醫(yī)證候所關(guān)注的生物體內(nèi)在變化的問(wèn)題。與其他組學(xué)技術(shù)相比，代謝組學(xué)具有無(wú)侵入性及易獲得性等優(yōu)點(diǎn)，可以在一段時(shí)間內(nèi)檢測(cè)機(jī)體內(nèi)代謝物表達(dá)水平的變化。充分運(yùn)用代謝組學(xué)研究方法可以為中醫(yī)證候本質(zhì)研究提供更多的、有效的、標(biāo)準(zhǔn)的研究途徑，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供新的研究思路和方法。

4 代謝組學(xué)與中藥整體藥效評(píng)價(jià)研究

方劑是在中醫(yī)辨證、辨病理論基礎(chǔ)上根據(jù)組方原則由多味中藥組成，是中醫(yī)臨床治療疾病的主要用藥形式。方劑對(duì)人體疾病的診療是復(fù)雜化學(xué)成分相互作用的結(jié)果，中藥多成分進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮療效是一個(gè)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的復(fù)雜作用過(guò)程。由于中藥成分較為復(fù)雜，現(xiàn)代研究方法無(wú)法科學(xué)的揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其在體內(nèi)的作用機(jī)制。代謝組學(xué)技術(shù)通過(guò)對(duì)口服中藥或方劑后生物體內(nèi)源性代謝物動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，確定中藥及方劑進(jìn)入生物體后的作用靶點(diǎn)及作用受體[13]。代謝組學(xué)技術(shù)有利于闡明中藥及方劑治療疾病的作用機(jī)理及處方配伍的內(nèi)在規(guī)律。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)中藥進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)研究，取得了滿(mǎn)意的結(jié)果[14]。Wang等運(yùn)用UPLC-MS技術(shù)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，研究溫心方治療心氣虛證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，表征17 個(gè)特異性生物標(biāo)志物及其代謝網(wǎng)絡(luò)，特異性代謝物包括：硬脂酸、尿酸、左旋肉堿、3-羥基犬尿氨酸等。結(jié)果顯示溫心方治療心氣虛證的作用途徑主要與生物體內(nèi)糖酵解、不飽和脂肪酸的合成代謝、糖異生代謝和嘌呤代謝密切相關(guān)，科學(xué)的闡釋了溫心方治療心氣虛證的作用機(jī)理[15]。

5 代謝組學(xué)與中藥安全性評(píng)價(jià)研究

近幾年，隨著中藥及其制劑在全世界得到廣泛的應(yīng)用，有關(guān)中藥安全性報(bào)道逐漸增多，引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者的廣泛關(guān)注[16]。許多國(guó)家先后限制了中藥及其制劑的進(jìn)口及使用，致使傳統(tǒng)中藥在國(guó)際上的認(rèn)知度逐年減低，制約了中藥在國(guó)際上的發(fā)展與地位[16]。運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)，對(duì)中藥及其制劑的安全性進(jìn)行科學(xué)研究，有助于推動(dòng)中藥及其制劑的整體研究水平并積極地推動(dòng)其在國(guó)際上的發(fā)展。近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用代謝組學(xué)手段，研究口服中藥及其制劑后，生物體內(nèi)源性代謝物及代謝譜隨時(shí)間的變化，識(shí)別機(jī)體內(nèi)與毒性作用相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物、探究藥物毒性作用的靶器官、闡釋毒性反應(yīng)的作用機(jī)理，為中藥毒性和安全性評(píng)價(jià)研究提供了新的思路和研究方法[17]。

6 代謝組學(xué)與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

中藥材質(zhì)量的優(yōu)劣取決于其所含成分的種類(lèi)和含量，影響中藥材質(zhì)量的主要因素包括：品種、氣候、產(chǎn)地、采集季節(jié)以及炮制方法等因素[18]。運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)，分析中藥所含化學(xué)成分的種類(lèi)及其質(zhì)量隨氣候、產(chǎn)地、采集時(shí)間的不同所產(chǎn)生的變化，可以對(duì)其進(jìn)行定性及定量的評(píng)價(jià)，進(jìn)而科學(xué)地對(duì)中藥質(zhì)量進(jìn)行控制[19]。

7 展望

中醫(yī)藥歷經(jīng)幾千年的發(fā)展歷史，其診療效果與理念受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)療工作者的廣泛關(guān)注，但由于中醫(yī)藥治療疾病的機(jī)理缺乏科學(xué)性的闡釋?zhuān)萍s了中醫(yī)藥在國(guó)際的發(fā)展。中醫(yī)藥主要運(yùn)用整體的、動(dòng)態(tài)的、多靶點(diǎn)的、辨證的觀點(diǎn)對(duì)人類(lèi)的健康與疾病進(jìn)行調(diào)控，代謝組學(xué)的研究理念與中醫(yī)藥辨證論證的診療思維相一致[20-21]，為中藥現(xiàn)代化研究提供了新的思路及方法。因此，借助現(xiàn)代儀器分析手段并運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)從本質(zhì)上闡釋中藥治療人體疾病的作用機(jī)理，有助于將中醫(yī)藥與現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，進(jìn)而推動(dòng)中藥現(xiàn)代化研究的進(jìn)程。

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哈爾濱市應(yīng)用技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(No.2014RFQXJ116);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金面上項(xiàng)目(No.201307)

李先娜(1988-)， 女，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)藥物分析學(xué)專(zhuān)業(yè)博士研究生,主要研究方向：中藥體內(nèi)成分分析及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

孫暉*(1963-)，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥體內(nèi)成分分析及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

2015-11-30

R285

A

1002-2406(2016)05-0114-03

修回日期：2015-12-10