金英華 信濤

肺癌目前依然是美國死亡率最高的腫瘤[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%，且大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已不能切除或轉(zhuǎn)移[2,3]。新治療方案的出現(xiàn)提高了患者生存期，但對(duì)于轉(zhuǎn)移的患者5年生存率依然很低[4]。

NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)30%-50%，轉(zhuǎn)移相關(guān)神經(jīng)癥狀嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生也意味著不良的預(yù)后，其中未接受治療的患者中位生存期僅1個(gè)月，接受激素治療的為2個(gè)月，接受其他治療為2個(gè)月-6個(gè)月[5-13]。

近年來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）為NSCLC患者帶來了新的治療希望。NSCLC患者中的EGFR突變?cè)趤喴崛巳喊l(fā)生率約30%-40%，白種人約10%[14-17]。EGFR-TKIs治療EGFR突變的NSCLC反應(yīng)率高達(dá)56%-74%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為10個(gè)月-14個(gè)月，遠(yuǎn)高于化療[18-22]。EGFR-TKIs藥物在全身治療獲得了良好療效，但其對(duì)CNS轉(zhuǎn)移療效有限。本文針對(duì)新一代EGFR-TKIs藥物對(duì)于NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSCLC CNS轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療

血腦屏障作為物理屏障的存在阻礙了化療藥物進(jìn)入CNS，有研究[23-27]顯示NSCLC全身化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，但其療效不理想。

目前，手術(shù)切除及放療是臨床上治療腦轉(zhuǎn)移最常用的方法。腦脊液相關(guān)的治療（例如腦脊液化療）被用于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，但這部分患者中位生存期亦僅2個(gè)月-3個(gè)月[28]。

2 NSCLC CNS轉(zhuǎn)移的EGFR-TKIs治療及血腦屏障的相關(guān)作用

多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究結(jié)果[18,22,29]證實(shí)存在基因突變的NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療反應(yīng)率高達(dá)70%-80%，中位PFS約12個(gè)月，而且與化療相比明顯提高了生活質(zhì)量。

目前EGFR-TKIs相關(guān)的研究很多，但針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的研究有限[30]。而CNS是接受EGFR-TKIs治療患者的常見復(fù)發(fā)部位，接受EGFR-TKIs治療后局部病灶控制良好的NSCLC首次復(fù)發(fā)部位為CNS的患者比例達(dá)30%[31-34]。

回顧性研究結(jié)果[35]顯示一線接受EGFR-TKIs治療與一線接受化療的患者相比，12個(gè)月內(nèi)發(fā)生CNS進(jìn)展的患者比例分別為6%與19%。EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者與野生型相比表現(xiàn)出更好的預(yù)后，這可能與EGFR突變患者對(duì)顱內(nèi)放療更敏感或與顱內(nèi)EGFR-TKIs的活性有關(guān)[36,37]。一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼的回顧性研究顯示EGFR突變與EGFR野生型或未檢測(cè)的患者相比，腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的時(shí)間分別為11.7個(gè)月與5.8個(gè)月，對(duì)照組85%的患者接受了放療，而EGFR突變的患者中僅有16%接受了放療[38]。吳一龍等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，該研究給予伴有無癥狀性腦轉(zhuǎn)移的亞洲NSCLC二線厄洛替尼治療，研究組16.7%的患者為EGFR突變，31.3%野生型，52%未知突變狀態(tài)，結(jié)果顯示全部患者顱內(nèi)病灶中位PFS為10.1個(gè)月，總的PFS為9.7個(gè)月，其中EGFR突變患者中位PFS為15.2個(gè)月，EGFR野生型4.4個(gè)月。

EGFR-TKIs對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶的治療有效可能與腦脊液中檢測(cè)到EGFR-TKIs濃度相關(guān)，腦脊液中藥物進(jìn)入顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶可能是其大幅改善存在基因改變的NSCLC患者預(yù)后的原因。但EGFR-TKIs對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的療效卻遠(yuǎn)不及外周病灶療效，這可能與血腦屏障限制了外周EGFR-TKIs進(jìn)入腦脊液相關(guān)[40]。

血腦屏障結(jié)構(gòu)中存在的內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接降低了腦循環(huán)系統(tǒng)的藥物滲透率，因此限制藥物有效進(jìn)入CNS及顱內(nèi)病灶[41,42]。血腦屏障中內(nèi)皮細(xì)胞還存在著多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白為中樞代謝物及神經(jīng)毒物的清除系統(tǒng)，因此可以被其識(shí)別的藥物很難進(jìn)入CNS，例如P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）及乳腺癌耐藥蛋白可以阻礙厄洛替尼通過血腦屏障進(jìn)而減弱厄洛替尼治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的療效[43-45]。

研究顯示在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的過程中會(huì)對(duì)血腦屏障產(chǎn)生一定程度的損傷，但仍不足以增加包括單克隆抗體及EGFR-TKIs在內(nèi)的大分子藥物的通過。Weber等[46]研究了1例NSCLC伴隨多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者，該研究使用碳11標(biāo)記的厄洛替尼治療，然后進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography-computed tomography, PETCT），結(jié)果顯示厄洛替尼可進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移病灶。雖然EGFRTKIs可以通過血腦屏障進(jìn)入CNS，但其腦脊液中藥物濃度仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于外周循環(huán)濃度。Togashi等[47]研究顯示厄洛替尼及其活性代謝物OSI-420在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的濃度分別為血漿濃度的5.1%與5.8%，且腦脊液中的EGFRTKIs濃度與血漿中藥物濃度呈線性關(guān)系。Jackman等[48]報(bào)道了1例通過提高靶向治療藥物劑量使腦脊液藥物濃度升高并使腦轉(zhuǎn)移病灶減小的病例。Jackman等[49]進(jìn)一步研究了10例接受厄洛替尼脈沖式大劑量治療的病例，結(jié)果顯示CNS反應(yīng)率為10%，中位CNS的PFS為1.7個(gè)月，該研究結(jié)果顯示加大劑量可以增加療效，但如何平衡大劑量藥物產(chǎn)生的副作用及治療療效之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

3 二代EGFR-TKIs

二代EGFR-TKIs阿法替尼及達(dá)可替尼為EGFR的不可逆抑制劑，其中阿法替尼已經(jīng)獲批用于晚期肺癌一線治療[50]。Petra Hoffknecht等[51]研究顯示接受阿法替尼治療CNS轉(zhuǎn)移的31例NSCLC患者中42%（13例）評(píng)價(jià)為部分緩解（partial response, PR），39%（12例）評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定（stable disease, SD），僅有19%（6例）為疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。

達(dá)可替尼的二期臨床試驗(yàn)顯示一線接受治療的45例EGFR突變NSCLC患者總反應(yīng)率為76%，中位PFS為18.2個(gè)月，另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)比較達(dá)可替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變的NSCLC，但是該研究并未入組腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的患者[52]。正在進(jìn)行的NCT02047747為一項(xiàng)評(píng)估達(dá)可替尼治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的二期臨床試驗(yàn)，雖然此試驗(yàn)并非針對(duì)EGFR突變的NSCLC，但是可協(xié)助觀察該藥物的腦脊液藥代動(dòng)力學(xué)情況[53]。

4 三代EGFR-TKIs

三代藥物用于EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)獲得性耐藥突變（如T790突變）的患者。包括AZD9291，rociletinib（CO-1686），HM61713等，其中AZD9291及CO-1686治療存在T790突變的患者反應(yīng)率分別為61%和64%[54,55]。

Sequist等[55]研究顯示1例CNS轉(zhuǎn)移的患者接受CO-1686治療后有效。Kim等[56]進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)顯示AZD-9291在一部分腦轉(zhuǎn)移患者中有效，但關(guān)于具體的CNS治療效果的反應(yīng)率現(xiàn)在尚無臨床試驗(yàn)報(bào)道。HM61713對(duì)T790突變的患者具有一定的療效并且顯示了良好的安全性，但其目前的臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，尚無關(guān)于CNS活性的相關(guān)報(bào)道[57]。

5 AZD3759

AZD3759是一種針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)的口服EGFRTKIs，研究者通過調(diào)整藥物化學(xué)分子的相關(guān)性質(zhì)使藥物更利于穿過血腦屏障。在猴腦進(jìn)行的藥物追蹤試驗(yàn)顯示該藥物可以有效進(jìn)入猴的腦脊液，腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)AZD3759對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶療效明顯。此藥物目前正在進(jìn)行臨床一期試驗(yàn)[58]。

6 展望

現(xiàn)今分子靶向藥物治療發(fā)展迅速，從最初的EGFR，到后來發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK），其他包括ROS1及RET基因異常及HER2和BRAF基因等都已經(jīng)成為了臨床上重要的分子靶點(diǎn)[59]。Preusser等[60]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移基因突變譜的研究，在該研究檢測(cè)的48個(gè)腫瘤相關(guān)基因中，其中29個(gè)（60.4%）至少在一個(gè)腦轉(zhuǎn)移樣本中被檢出，檢測(cè)的76例腦轉(zhuǎn)移樣本中有64例（84.2%）至少存在一種基因突變，其中最常見的為TP53（46.1%），KRAS（38.2%），CDKN2A（22.4%），其他治療藥物相關(guān)的基因突變包括EGFR（3.9%），PIK3CA（2.6%），BRAF（1.3%），SMO（1.3%）。

目前仍在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括?？颂婺峒捌渌鸈GFR-TKIs聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移的治療，但尚無肺癌腦轉(zhuǎn)移突變基因相關(guān)的靶向藥物治療研究，針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移突變基因的個(gè)體化靶向藥物治療的研究更是空白，期待未來能有更多更深入的研究進(jìn)一步開展，使未來肺癌腦轉(zhuǎn)移真正實(shí)現(xiàn)基因個(gè)體化治療。