貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

屈麗巖 耿睿 綜述 宋霞 審校

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的80%，其中30%-43%的患者在疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移超過50%[1]。腦轉(zhuǎn)移治療常用方法是放療、手術(shù)治療及支持治療，但即便經(jīng)過積極治療，預(yù)后依舊較差[2]，因此需要更為有效及系統(tǒng)性的方案來控制NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移[3,4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗在抗血管生成方面對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療有效。既往研究出于對(duì)腦出血的擔(dān)憂，貝伐珠單抗的前期臨床試驗(yàn)排除了腦轉(zhuǎn)移患者，但隨后多項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中顯示出較好的安全性和有效性，并不會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的發(fā)生率[5,6]。鑒此，2009年歐盟取消了貝伐珠單抗的說明書限制，將未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者納入貝伐珠單抗的適應(yīng)癥。因此肺癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南在討論部分提出：貝伐珠單抗可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶已在治療的患者。目前對(duì)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療的研究逐漸增多。本文就貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展做綜述。

1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移的血管生成機(jī)制

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生是一個(gè)高度選擇性、多步驟的過程，有賴于腫瘤與宿主細(xì)胞的相互作用。轉(zhuǎn)移性癌進(jìn)入腦循環(huán)后，停留在血流緩慢的毛細(xì)血管床，它們和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用并以粘附分子作為媒介穿過內(nèi)皮細(xì)胞。一旦攻克血腦屏障，癌細(xì)胞將面對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)、局部的腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞如星行細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，副分泌信號(hào)分子如細(xì)胞因子等。腫瘤的生存和生長(zhǎng)需要適應(yīng)這些因子并與之相互作用。同時(shí)腦組織通過血管內(nèi)皮因子、血管擴(kuò)張和血管生成模擬機(jī)制“幫助”轉(zhuǎn)移瘤生產(chǎn)繁殖[7]。在上述過程中，血管生成與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中的血管生成可以通過多條通路，而VEGF信號(hào)通路是最主要也是研究最多的信號(hào)通路。研究證實(shí)腦轉(zhuǎn)移依賴VEGF，VEGF在腦轉(zhuǎn)移灶中呈高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)[7]。VEGF不僅能夠誘導(dǎo)新生血管形成還能影響血管的通透性。新生血管不具備完整的血腦屏障，為腫瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散提供了有利的條件；另一方面，血管內(nèi)皮不完整，通透性增加，導(dǎo)致液體和血清蛋白滲出，形成瘤周水腫[8]。瘤周水腫的危害有三個(gè)方面：首先，增加腫瘤占位體積，導(dǎo)致或加重神經(jīng)功能障礙，引起或加重顱內(nèi)壓增高癥狀；其次，分離腫瘤和正常組織，為腫瘤提供生長(zhǎng)空間，導(dǎo)致局部灌注不良，阻滯藥物進(jìn)入、引起代謝產(chǎn)物堆積，最終導(dǎo)致局部出現(xiàn)缺氧和酸中毒，缺氧和PH值降低是誘導(dǎo)VEGF過表達(dá)的重要因素，從而形成惡性循環(huán)。最后，瘤周水腫會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和放療早期損傷?；A(chǔ)研究[9]發(fā)現(xiàn)抑制VEGF信號(hào)通路可有效降低動(dòng)物模型中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，同時(shí)回顧性的臨床研究[10]顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可有效降低晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2 貝伐珠單抗的作用機(jī)制

貝伐珠單抗是一種重組的人類單克隆IgG抗體，可以特異性的與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF和其受體的結(jié)合，從而減少新生血管生成，誘導(dǎo)現(xiàn)有血管的退化，抑制腫瘤生長(zhǎng)。這種拮抗VEGF的效應(yīng)可以抑制不成熟的血管生成，誘導(dǎo)血管正?；?，從而增加腫瘤內(nèi)部的灌注，增加藥物輸送率。Fischer等[11]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)貝伐珠單抗治療后的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者均出現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的微血管密度較治療前降低，血管的形態(tài)在貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)血管正?；?，腫瘤血管功能得到改善，藥物輸送率增加，上述觀點(diǎn)得到進(jìn)一步證實(shí)。另一方面，貝伐珠單抗還可以通過有效控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶周圍水腫，提高患者預(yù)后。借鑒貝伐珠單抗治療胸腔積液、高級(jí)別膠質(zhì)瘤經(jīng)驗(yàn)[12]，將貝伐珠單抗用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶周圍腦水腫，由于VEGF過表達(dá)是瘤周水腫形成的重要機(jī)制，所以抗VEGF治療能夠有效的控制瘤周水腫。多個(gè)病例報(bào)道和臨床研究均顯示，貝伐珠單抗能夠有效的緩解瘤周水腫引起的癥狀和神經(jīng)功能障礙，降低糖皮質(zhì)激素的使用量，降低影像學(xué)顯示的水腫程度。Zustovich等[13]報(bào)道，以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱+卡鉑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初期臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)治療后患者無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）達(dá)到9.1個(gè)月，總生存期（overall survival, OS）達(dá)到9.6個(gè)月，而且經(jīng)治療的13例患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、腦血管意外事件及嚴(yán)重高血壓等不良反應(yīng)，經(jīng)治療患者的腦水腫也消失了。

3 貝伐珠單抗的安全性和療效

3.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 近年來多項(xiàng)臨床研究表明，以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合化療治療晚期不可切除的NSCLC腦轉(zhuǎn)移不僅安全可耐受，而且療效明顯。Socinski等[14]在PASSPORT研究中發(fā)現(xiàn)患者一線使用貝伐珠單抗（每3周使用1次）聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案或厄洛替尼，二線治療中采用貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療或厄洛替尼治療至疾病進(jìn)展或死亡，采用貝伐珠單抗治療的106例腦轉(zhuǎn)移的患者均未出現(xiàn)2級(jí)以上顱內(nèi)出血、腦血管意外等嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)果表明應(yīng)用貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移安全且耐受。2013年Zustovich等[15]報(bào)道，包括NSCLC在內(nèi)的腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過貝伐珠單抗聯(lián)合化療后，PFS達(dá)14個(gè)月，OS達(dá)15個(gè)月，治療所致輕度不良反應(yīng)可控，未見顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。多項(xiàng)回顧性研究也得到與上述相似結(jié)果[16-18]。

Tang等[19]回顧性分析了776例晚期伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者經(jīng)過單純化療、化療聯(lián)合貝伐珠單抗、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）和支持治療四種不同療法的療效。結(jié)果顯示：經(jīng)化療+貝伐珠單抗治療的患者中位PFS高于另外三組（8.5個(gè)月：5.0個(gè)月：8.0個(gè)月：1.5個(gè)月，P＜0.05）；中位OS高于單純化療和支持治療（10.5個(gè)月：7.3個(gè)月：3.0個(gè)月，P＜0.01）。另外，該研究依據(jù)EGFR突變情況進(jìn)行了亞組分析，其中 EGFR野生型組（360例患者）中經(jīng)化療+貝伐珠單抗的患者中位PFS（P＜0.01）和中位OS（P＜0.01）都高于化療和支持治療。該試驗(yàn)表明化療+貝伐珠單抗治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效。

BRAIN研究（NCT00800202）是一項(xiàng)多中心的非隨機(jī)非對(duì)照II期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療無癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC的療效和安全性。該試驗(yàn)一組患者（n=67）接受一線貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療，另外一非對(duì)照組患者（n=24）一線鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后接受二線貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，試驗(yàn)主要終點(diǎn)為6個(gè)月PFS率，次要終點(diǎn)為緩解率、OS、安全性，經(jīng)治療達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)腫瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移與顱外轉(zhuǎn)移部位患者緩解率相似，與歷史數(shù)據(jù)相比，顱內(nèi)出血率低，本研究的總體安全性與以往研究結(jié)果一致，研究表明含貝伐珠單抗方案治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的安全性可接受[20,21]。

3.2 貝伐珠單抗聯(lián)合放療 貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究也取得初步進(jìn)展，有望成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的新的治療方案。腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)離不開新生血管生成，其血管呈非正常方式生長(zhǎng)，導(dǎo)致瘤體內(nèi)部乏氧酸中毒，VEGF抑制劑貝伐珠單抗通過使腫瘤血管正?；瘡亩鴾p少乏氧增加放療敏感性。近年來法國(guó)學(xué)者們進(jìn)行了一項(xiàng)I期研究（即REBECA試驗(yàn)）[22]，該多中心單組試驗(yàn)采用3+3劑量設(shè)計(jì)，入選者均患有從實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移且不能切除的腦轉(zhuǎn)移瘤，患者接受遞增劑量的貝伐珠單抗的3周期的治療（分別在劑量組0、1、2分別以每2周5 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的劑量治療），并從15天起進(jìn)行全腦放療（30 Gy/15分次/3周）治療。劑量組3的治療流程是：貝伐珠單抗每2周15 mg/kg，從15天起進(jìn)行全腦放療（30 Gy/10分次/2周）治療。結(jié)果顯示，接受治療的19例患者，未見劑量限制性毒性，未見嚴(yán)重毒性發(fā)生，治療后3個(gè)月療效評(píng)估顯示，緩解病例共10例，其中完全緩解1例。結(jié)果證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合全腦放療用于腦轉(zhuǎn)移治療可耐受，根據(jù)良好的安全性/療效平衡，可進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效[23]。

4 小結(jié)與展望

NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，與血管生成密切相關(guān)，其非正常的血管生成影響了患者生存及治療預(yù)后。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物可以使血管正常化，明顯改善腫瘤內(nèi)部微環(huán)境，增加血管通透性，抑制腦水腫，增加其他化療藥物或放療的療效。隨著近年來貝伐珠單抗為基礎(chǔ)治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床研究不斷進(jìn)展，其安全性和療效不斷得到認(rèn)可，但仍需進(jìn)一步及大量臨床研究考證。