呂元皓，季鳴，陳曉光

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥物研究所，北京 100050)

胃癌免疫治療研究進展

呂元皓，季鳴，陳曉光Δ

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥物研究所，北京 100050)

2015年，我國有近50萬人死于胃癌，臨床治療藥物和治療方法的短缺是高死亡率的原因之一。腫瘤免疫治療是近十年來最熱的研究領域，其在血液腫瘤上取得的成功使得人們對“治愈”腫瘤有了信心。近年來，胃癌的免疫治療研究取得了一些成果，但臨床預后仍然亟待改善。本文列舉了幾種胃癌研究領域常見的免疫治療藥物及方法的臨床研究進展，從而探討胃癌免疫治療的發(fā)展前景。

胃癌；免疫治療；腫瘤疫苗；抗體；CTLA-4；PD-1；CIK

胃癌是我國第二大高發(fā)腫瘤，僅次于肺癌，由于發(fā)病隱匿，多數(shù)胃癌診斷時即為晚期，使治療難度大大增加，目前臨床上治療胃癌的有效藥物較少，導致胃癌在我國的死亡率居高不下[1]。近年來，胃癌領域的分子靶向藥物開發(fā)取得突破，靶向人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)的曲妥珠單抗和靶向血管內皮生長因子VEGFR-2的雷莫盧單抗分別被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)推薦用于進展期胃癌的一線和二線治療[2]。然而由于臨床胃癌異質性高[3-5]，總生存期(overall survival，OS)仍然未得到明顯改善，靶向藥物治療效果有限，胃癌輔助治療需要探索新的藥物及方法。

腫瘤免疫治療始于1890s William Coley 給腫瘤患者注射鏈球菌培養(yǎng)物并且觀察到了腫瘤的消退，這種當時不被看好的治療方法直到現(xiàn)在仍在使用：臨床上卡介苗被用于預防和治療非肌肉浸潤的膀胱癌術后灌注，且其效果得到廣泛驗證[6]。百年來，人們對免疫治療的研究始終沒有中斷過。2012年，CAR-T(嵌和抗原受體T細胞)在一些B淋巴細胞白血病患者身上顯示出奇跡般的效果，使得腫瘤免疫治療成為生命科學領域炙手可熱的研究方向，各大醫(yī)藥公司投入大量資本研發(fā)腫瘤免疫治療藥物。未來，免疫治療藥物或療法的前沿發(fā)現(xiàn)也將給我國胃癌這一高發(fā)腫瘤帶來新的治療理念和希望。

腫瘤免疫治療按作用機理可分為主動免疫治療和被動免疫治療；按特異性可分為特異性免疫治療和非特異性免疫治療；按治療方法可分為腫瘤疫苗、抗體、細胞因子/融合肽段、免疫調節(jié)劑(包括免疫哨卡抑制劑和非特異免疫增強劑等)、免疫過繼治療等。本文就其中幾種免疫治療方案近些年的進展做簡要綜述，主要集中于臨床試驗研究進展。

1 疫苗

腫瘤抗原最早在20世紀中期提出，至今人們已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤抗原，目前僅Oncophage和Sipuleucel-T分別在2008年被俄國批準用于治療腎癌和在2010年被FDA 批準用于治療轉移性激素耐受的前列腺癌。隨著免疫學科的不斷發(fā)展，腫瘤與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系也不斷被挖掘：機體內腫瘤細胞誘導抑制免疫的微環(huán)境，從而使免疫細胞處于無功能狀態(tài)，甚至幫助腫瘤的發(fā)展和侵襲轉移。因此腫瘤疫苗的研制也趨向于將多肽或DNA抗原進行多種改造，以增強其免疫原性以及免疫刺激效果。在胃癌疫苗研制方面， 由中山大學研制的MAGE-3 多肽納米疫苗在小鼠模型上顯示出37.81%的抑瘤率[7]。日本大阪大學的VEGFR1和 VEGFR2多肽疫苗與S-1和順鉑聯(lián)用顯示出較對照組良好的預后以及VEGFR特異的CTL應答[8]。針對淋巴細胞抗原6復合體基因座K(LY6K)的LY6K-177 多肽疫苗在Ⅰ期臨床實驗中可觸發(fā)所有受試者產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應，且LY6K表達也在85%的胃癌患者中證實[9]。但目前的腫瘤疫苗治療效果有限，因此腫瘤疫苗通常作為輔助治療手段，以改善臨床效果。在安德森癌癥中心領銜的G17DT(一種針對胃泌素17的治療性免疫原)的臨床實驗中，GD17DT與5-FU及順鉑聯(lián)用，免疫響應者較免疫無響應者中位生存期明顯延長(10.3 months vs.3.8 months),中位進展期也長于后者[10]。另外，將腫瘤抗原致敏的自體樹突細胞重新輸入，也是目前免疫治療的一大亮點，后文將在免疫過繼治療中討論。

2 抗體

分子靶向治療在多種腫瘤治療領域取得了矚目成就，然而在晚期胃癌的治療方面，這些靶向藥物卻頻頻受挫，靶向c-Met配體HGF的單克隆抗體rilotumumab聯(lián)合ECX化療方案在Ⅲ期臨床試驗中的中位OS低于安慰劑組，從而提前終止[11]；在另一人源化抗c-Met單克隆抗體onartuzumab聯(lián)合FOLFOX6 一線治療c-Met 陽性、HER-2 陰性的胃癌及GEJ 腺癌的MET Gastric Ⅲ 期臨床研究中，onartuzumab 組ORR、中位無進展生存期(median PFS)及中位OS 也均無獲益[12]；VEGF-A單克隆抗體bevacizumab 在一項Ⅲ期雙盲臨床研究中，卡培他濱加順鉑聯(lián)合bevacizumab 組明顯提高了客觀緩解率(objective response rate，ORR)以及PFS，但對OS無影響[13]。令人欣喜的是，另外2個單抗藥物臨床試驗治療效果顯著：靶向Her-2的曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類化療方案在HER-2+，HER-3+，F(xiàn)ISH+的患者身上取得了16個月的中位OS，高于對照組的11個月[14]；靶向血管生成VEGFR-2受體的特異性單抗ramucirumab通過2項 Ⅲ 期臨床研究證實了其臨床應用價值，在第一項REGARD Ⅲ 期臨床研究中，ramucirumab組患者中位OS為5.2 個月，明顯長于安慰劑組的3.8 個月，ramucirumab組中位PFS為2.1個月，長于安慰劑組的1.3個月。另一項ramucirumab聯(lián)合紫杉醇二線治療轉移性胃癌及GEJ腺癌的RAINBOW Ⅲ期臨床研究中，紫杉醇聯(lián)合ramucirumab組患者中位OS明顯優(yōu)于紫杉醇組(9.6 months vs.7.4 months)，中位PFS也明顯好于安慰劑組(4.4months vs.2.9 months)[15-16]。

3 免疫調節(jié)劑

免疫調節(jié)劑可分為非特異的免疫增強藥物和針對免疫哨卡的抑制劑。非特異的免疫增強藥物在臨床上僅作為其他治療的輔助用藥，其臨床治療價值不是很明確。目前應用于胃癌輔助治療的非特異免疫增強藥物有香菇多糖、靈芝多糖、黃芪多糖、OK-432等。免疫哨卡是在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮擴大或削弱免疫信號的一類分子，在腫瘤組織中，抑制性免疫哨卡分子通常高表達，從而幫助其逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。過去十年免疫哨卡分子不斷被發(fā)現(xiàn)，成為腫瘤、自身免疫等相關疾病的研究熱點，各大醫(yī)藥公司也爭相研發(fā)相關藥物，例如CTLA-4的全人源化單抗tremelimumab和ipilimumab，PD-1抑制劑pembrolizumab和nivolumab ，PDL-1抑制劑BMS-936559、MPDL3280A和MEDI4736。這些免疫哨卡抑制劑的臨床研究對象多數(shù)為實體瘤，但針對胃癌的臨床試驗較少。在一項小規(guī)模的Ⅱ期臨床研究中，118名胃癌患者給予tremelimuma二線治療，然而ORR僅為5%，中位OS為4.8個月[17]。目前在進行的臨床實驗中，有一項針對復發(fā)或轉移性胃癌及胃食管連接腺癌的Ⅱ期臨床研究，受試者分別給予pembrolizumab單藥治療或pembrolizumab聯(lián)合順鉑及5-FU治療；另一項同樣針對復發(fā)或轉移胃癌及胃食管連接腺癌的Ⅱ期臨床研究試圖比較MEDI4736(anti-PD-L1)和tremelimumab(anti-CTLA-4)分別單用或聯(lián)合使用的效果[18]。

4 細胞過繼治療

免疫細胞過繼治療是將患者體內的正常免疫細胞(樹突狀細胞、T淋巴細胞、NK細胞等)提取，經(jīng)體外擴大培養(yǎng)或進一步改造，再輸回患者體內的治療方法。CAR-T療法也是過繼治療的一種。作為獲得性免疫起始階段最重要的角色，樹突狀細胞不僅可以將危險信號呈遞給T細胞，而且也是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能激活初始T淋巴細胞的抗原提呈細胞，根據(jù)這一機制，近些年研究人員將腫瘤相關抗原致敏的樹突狀細胞重新輸入患者體內，以誘導或刺激體內抗原特異的效應T細胞增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。在一項招募了12名晚期消化道腫瘤患者的小規(guī)模臨床試驗中，受試者在3 w內接受4次MAGE-3致敏樹突細胞回輸，結果50%的受試者有MAGE-3特異性T細胞應答，且有3名受試者腫瘤有輕微消退[19]。另一項時間相近的臨床試驗將HER-2/neu來源的肽段致敏樹突細胞輸入9名HER-2/neu過表達的胃癌患者體內，其中6個受試者在治療后對HER-2/neu產(chǎn)生特異識別反應，且從2名受試者體內提取的特異性CTL可裂解HER-2/neu轉染的細胞，3個受試者產(chǎn)生了肽段特異的遲發(fā)型超敏反應[20]。 但是，抗原-樹突細胞療法也有局限性：一是成熟的樹突細胞壽命有限，體內發(fā)揮作用時間短；二是體內被活化的CD8+T細胞會溶解樹突細胞[21-22]。在這一方面，另一方法不具有這些限制——細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer，CIKs)是將個體的外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear lymphocytes，PBMCs)用IFN-γ、CD3抗體、IL-1、IL-2等細胞因子刺激，得到的同時有T細胞和NK細胞表型的一組效應細胞。CIKs的優(yōu)勢在于它們可在沒有MHC和抗體幫助的情況下，識別感染的或惡性增殖的細胞，發(fā)揮免疫殺傷效應，特別地，終末分化的CD3+CD56+CIK細胞同時具有MHC限制性和非限制性抗腫瘤細胞毒作用[23]。在蘇州大學第三醫(yī)院進行的臨床試驗中，57名晚期胃癌受試者分別接受CIK聯(lián)合化療或單獨化療，CIK組患者腫瘤標志物明顯降低，免疫功能及生存質量均有提高，2年生存期也較單化療組延長。在其之后的一項156受試者的臨床試驗中，CIK組再次顯示出較長的生存期和較高的2年和5年生存率，此研究進一步證實了CIK治療頻次與死亡風險降低顯著相關[24]。其他幾項在不同機構和地區(qū)進行的臨床試驗均顯示CIK過繼治療對胃癌的確有效[25-26]。

5 總結

腫瘤免疫治療目前尚處于起步階段，目前免疫檢查點抑制劑研發(fā)正在火熱進行，細胞免疫療法亦需進一步成熟，腫瘤免疫治療的理論基礎和技術基礎仍然受限，現(xiàn)階段依然離不開和其他方法及藥物聯(lián)合治療。但從目前的免疫治療藥物和方法的臨床試驗結果來看，腫瘤免疫治療有著巨大潛力，有望成為臨床重要的治療手段。在胃癌治療藥物種類短缺，治療效果不佳的臨床背景下，免疫治療有可能最先在這一領域體現(xiàn)其巨大價值。

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(編校：吳茜)

Advances in immunotherapy of gastric cancer

LV Yuan-hao, JI Ming, CHEN Xiao-guangΔ

(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing, 100050)

500 thousands people died from gastric cancer in China over 2015，shortage of clinical medicines and therapeutic methods is one of the reasons for the high mortality.Tumor immunotherapy is the hottest area of research over the past decade，whose success in hematological malignancies makes people raised their confidence to “cure” cancer.In recent years，gastric cancer immunotherapy research has made some achievements，while clinical outcomes still need improvement.In this paper, the progress of clinical research of common immunotherapeutic drugs and methods in several fields of gastric cancer research are reviewed to discuss the development prospects of immunotherapy for gastric cancer.

gastric cancer; immunotherapy; tumor vaccines; antibody; CTLA-4; PD-1; CIK

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.059

呂元皓，男，碩士在讀，研究方向：腫瘤藥理學，E-mail：lvyuanhao@imm.ac.cn；陳曉光，通信作者，女，博士，研究員，研究方向：腫瘤藥理學，E-mail：chxg@imm.ac.cn。

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